細(xì)胞增殖的病理生理學(xué)PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)12第1頁/共96頁3受精卵受精卵成人成人200200多種細(xì)胞多種細(xì)胞 約約10101414個細(xì)胞個細(xì)胞1 1個細(xì)胞個細(xì)胞“細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化細(xì)胞分化”“細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡”第2頁/共96頁4l細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞增殖異常與疾病l細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞周期及其調(diào)控l細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病l調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治第3頁/共96頁5細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖(cell proliferation)細(xì)胞分化細(xì)胞分化(cell differentiation) 細(xì)胞通過生長和分裂使細(xì)胞通過生長和分裂使細(xì)胞細(xì)胞數(shù)目增加數(shù)目增

2、加,使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞相同遺傳特性相同遺傳特性的過程。的過程。 細(xì)胞通過分裂增殖產(chǎn)生細(xì)胞通過分裂增殖產(chǎn)生結(jié)結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異構(gòu)和功能上有特定差異的子代的子代細(xì)胞的過程。細(xì)胞的過程。兩者關(guān)系兩者關(guān)系: :相互關(guān)聯(lián)相互關(guān)聯(lián) 但有所不但有所不同同基因型相基因型相同同基因型相同基因型相同 細(xì)胞表型不細(xì)胞表型不同同 概述概述第4頁/共96頁6生命延續(xù)的保證生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎(chǔ)生長發(fā)育的基礎(chǔ)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義 概述概述 參與創(chuàng)傷修復(fù)參與創(chuàng)傷修復(fù)第5頁/共96頁7細(xì)胞周期細(xì)胞周期(cell cycle)指細(xì)胞從一次分

3、裂結(jié)束，到下一次指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。分裂終了的過程或間隔時間。 細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞增殖是通過細(xì)胞周期細(xì)胞周期來實(shí)現(xiàn)來實(shí)現(xiàn)G1期期:DNA合成前期合成前期 S期期:DNA合成期合成期 G2期期:DNA合成后期合成后期 M期期: 有絲分裂期有絲分裂期第6頁/共96頁8圖圖1 1 細(xì)胞周期過程細(xì)胞周期過程 特點(diǎn)特點(diǎn): : 單向性單向性階段性階段性檢查點(diǎn)檢查點(diǎn)微環(huán)境影響微環(huán)境影響機(jī)體活細(xì)胞分類機(jī)體活細(xì)胞分類: :周期性細(xì)胞周期性細(xì)胞 ( (連續(xù)分裂細(xì)胞連續(xù)分裂細(xì)胞) )G G0 0期細(xì)胞期細(xì)胞 ( (休眠細(xì)胞休眠細(xì)胞) )終端分化細(xì)胞終端分化細(xì)胞( (不分裂細(xì)胞不分

4、裂細(xì)胞) )第7頁/共96頁92001年年10月月8日美國人日美國人Leland Hartwell、英國人、英國人Paul Nurse、Timothy Hunt因?qū)σ驅(qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎 利蘭利蘭.哈特韋爾哈特韋爾 保羅保羅.諾斯諾斯 蒂莫西蒂莫西.亨特亨特Controlling Genes CDKs cyclins 第8頁/共96頁10細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控v細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控第9頁/共96頁11細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期

5、自身調(diào)控CDK cyclinCDI檢查機(jī)制檢查機(jī)制驅(qū)動機(jī)制驅(qū)動機(jī)制周期素依賴性蛋白激酶周期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎引擎”“油門油門”“剎車剎車”“檢查站檢查站關(guān)卡關(guān)卡”細(xì)胞周期檢查細(xì)胞周期檢查點(diǎn)點(diǎn)第10頁/共96頁12v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素周期素(cyclin) “油門油門” o特點(diǎn)特點(diǎn):呈周期性波動呈周期性波動o功能功能:激活相應(yīng)激活相應(yīng)CDK，驅(qū)動該期前進(jìn)，驅(qū)動該期前進(jìn)oCyclin至少有至少有8種，分三大類種，分三大類G1期期cyclinS期期cyclinG2/M期期cyclin:cyclin D,E等等:cyclin A

6、等等:cyclin B等等第11頁/共96頁13v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控周期素周期素(cyclin) “油門油門” o屬絲氨酸屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶蘇氨酸蛋白酶 CDK家族有家族有9種成員（種成員（ CDK19）oCDK的激活是細(xì)胞周期運(yùn)行的直接動力的激活是細(xì)胞周期運(yùn)行的直接動力 -不同階段有相應(yīng)的不同階段有相應(yīng)的cyclin/CDK -CDK與相應(yīng)的與相應(yīng)的cyclin結(jié)合才能被激活結(jié)合才能被激活周期素依賴性激酶周期素依賴性激酶(CDK) “引擎引擎”第12頁/共96頁14圖圖2 不同階段的不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物復(fù)合物 CDK1/CycB第13頁/共96頁15圖圖3

7、CDK3 CDK活性的影響因素活性的影響因素cyclin (正調(diào)節(jié)正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸的磷酸化化（活性位點(diǎn)）（活性位點(diǎn)）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化( (抑制位點(diǎn)）抑制位點(diǎn)）某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)CDI(負(fù)調(diào)節(jié)負(fù)調(diào)節(jié))泛素降解滅活泛素降解滅活CDKCAK+第14頁/共96頁16周期素周期素(cyclin) “油門油門” 周期素依賴性激酶周期素依賴性激酶(CDK) “引擎引擎”細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控可特異性抑制可特異性抑制CDK的活性的活性周期素依賴性激酶抑制因子周期素依賴性激酶抑制因子(CDI) “剎車剎車”第

8、15頁/共96頁17周期素依賴性激酶抑制因子周期素依賴性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDI)Ink4 Kip結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組成成員組成成員作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)含一個重復(fù)結(jié)構(gòu)域錨蛋白含一個重復(fù)結(jié)構(gòu)域錨蛋白P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特異性地與特異性地與CDK4/6結(jié)合結(jié)合,抑制激酶活性抑制激酶活性N端含一個保守的端含一個保守的80個氨基酸序列個氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2與與cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合而抑制復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK第16頁/共96頁18周期素周期素

9、(cyclin) “油門油門” 周期素依賴性激酶周期素依賴性激酶(CDK) “引擎引擎”周期素依賴性激酶抑制因子周期素依賴性激酶抑制因子(CDI) “剎車剎車”細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控oDNA損傷檢查點(diǎn)損傷檢查點(diǎn)： G1/S、 G2/M交界處交界處oDNA復(fù)制檢查點(diǎn)：復(fù)制檢查點(diǎn)： S/G2交界處交界處o紡錘體組裝檢查點(diǎn)：紡錘體組裝檢查點(diǎn)：M/G0交界處交界處 在生物進(jìn)化過程中，細(xì)胞發(fā)展在生物進(jìn)化過程中，細(xì)胞發(fā)展出一套保證細(xì)胞周期中出一套保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和復(fù)制和染色體分配質(zhì)量染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。的檢查機(jī)制。細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(chec

10、kpoint) “關(guān)卡關(guān)卡”第17頁/共96頁19G1/S檢查點(diǎn)檢查點(diǎn) S/ G2期檢查點(diǎn)期檢查點(diǎn) 圖圖4 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡失敗失敗細(xì)胞周期細(xì)胞周期正正常常修復(fù)機(jī)制修復(fù)機(jī)制有問有問題題成功成功探測器探測器傳感器傳感器效應(yīng)器效應(yīng)器(CDK)質(zhì)量情況質(zhì)量情況G2/M檢查點(diǎn)檢查點(diǎn) M/G0檢查點(diǎn)檢查點(diǎn)DNA損傷損傷第18頁/共96頁20P53P53圖圖5 P53促進(jìn)促進(jìn)CDI中的中的P21cip1表達(dá)表達(dá)第19頁/共96頁21周期素周期素(cyclin) “油門油門” 周期素依賴性激酶周期素依賴性激酶(CDK) “引擎引擎”周期素依賴性激酶抑制因子周期素依賴性激酶抑制因子

11、(CDI) “剎車剎車”細(xì)胞周期檢查點(diǎn)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(checkpoint) “關(guān)卡關(guān)卡”其它因素其它因素細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控o泛素泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系依賴的蛋白溶解系統(tǒng)統(tǒng)o抑癌基因產(chǎn)物抑癌基因產(chǎn)物P53和和Rb蛋白蛋白第20頁/共96頁22v細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控增殖信號：增殖信號：促促cyclinDcyclinD的合成及下調(diào)的合成及下調(diào)CDICDI的合成的合成細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控抑制信號：抑制信號：增殖信號：肽類生長因子等增殖信號：肽類生長因子等第21頁/

12、共96頁23圖圖2 不同階段的不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物復(fù)合物 CDK1/CycB Cyclin D肽類生長因子肽類生長因子Ras/Raf/ERK(+(+) )第22頁/共96頁24下調(diào)下調(diào)cyclin和和CDK等表達(dá)，誘導(dǎo)等表達(dá)，誘導(dǎo)CDI產(chǎn)生產(chǎn)生v細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞外信號對細(xì)胞周期的調(diào)控抑制信號：抑制信號：TGF-等等增殖信號：肽類生長因子等增殖信號：肽類生長因子等細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控v細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控第23頁/共96頁25絲絲/ /蘇氨酸蛋白激酶型受蘇氨酸蛋白激酶型受體體Smad2Smad4-PP- -TGF-TGFR細(xì)胞膜細(xì)胞膜胞漿胞漿胞核

13、胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途徑對途徑對細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用的負(fù)調(diào)控作用抑制增殖抑制增殖抑制抑制CDKCDK4 4的表達(dá)的表達(dá)誘導(dǎo)誘導(dǎo)CDICDI的產(chǎn)生的產(chǎn)生第24頁/共96頁26-Checkpoint驅(qū)動機(jī)驅(qū)動機(jī)制制檢查機(jī)制檢查機(jī)制CDICyclin-CDK抑制信號抑制信號-增殖信號增殖信號 -細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控第25頁/共96頁27細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控異常調(diào)控異常細(xì)胞增殖過度細(xì)胞增殖過度 細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖缺陷疾疾病病驅(qū)動機(jī)制異常驅(qū)動機(jī)制異常檢查機(jī)制障礙檢查機(jī)制障礙惡性腫瘤惡性腫瘤、家族性、家族性紅細(xì)胞增多癥、前紅細(xì)胞增多癥、前列腺肥

14、大等列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生退行性疾病、再生障礙性貧血等障礙性貧血等細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病第26頁/共96頁28細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病第27頁/共96頁29驅(qū)動機(jī)驅(qū)動機(jī)制制檢查機(jī)制檢查機(jī)制CDI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+細(xì)胞惡性增殖細(xì)胞惡性增殖驅(qū)動力增強(qiáng)驅(qū)動力增強(qiáng)檢查機(jī)制失靈檢查機(jī)制失靈v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)

15、胞惡性增殖的機(jī)制第28頁/共96頁30v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤cyclinD機(jī)制機(jī)制第29頁/共96頁31v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)CDK的增多的增多細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤主要見于主要見于CDK4 和和 CDK6過度表達(dá)過度表達(dá)第30頁/共96頁32絲絲/ /蘇氨酸蛋白激酶型受蘇氨酸蛋白激酶型受體體Smad2Smad4-PP- -TGF-TGFR細(xì)胞膜細(xì)胞膜胞漿胞漿胞核胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制增殖抑制

16、抑制CDKCDK4 4的表達(dá)的表達(dá)誘導(dǎo)誘導(dǎo)CDICDI的產(chǎn)生的產(chǎn)生TGF-途徑對途徑對細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用的負(fù)調(diào)控作用第31頁/共96頁33v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)CDK的增多的增多CDI表達(dá)不足和突變表達(dá)不足和突變細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤第32頁/共96頁34（-）（-）（-）第33頁/共96頁35v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)CDK的增多的增多CDI表達(dá)不足和突變表達(dá)不足和突變細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤Ink4失活失活:P16 Ink4a失活等失活等Kip含量減少含量

17、減少:P21kip1表達(dá)減弱使抑制細(xì)胞增殖的作用減弱表達(dá)減弱使抑制細(xì)胞增殖的作用減弱P27kip1表達(dá)降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預(yù)后有關(guān)表達(dá)降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預(yù)后有關(guān)第34頁/共96頁36v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)CDK的增多的增多CDI表達(dá)不足和突變表達(dá)不足和突變細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤檢查點(diǎn)功能障礙檢查點(diǎn)功能障礙第35頁/共96頁37G1/S檢查點(diǎn)檢查點(diǎn) G2/M檢查點(diǎn)檢查點(diǎn) DNA損傷損傷細(xì)胞阻滯細(xì)胞阻滯于于G1期期細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗修復(fù)失敗缺陷的缺陷的DNAwtP53Kip表達(dá)表達(dá)BaxBcl-2修復(fù)成功修復(fù)

18、成功細(xì)胞周期細(xì)胞周期Li-Fraumeni癌癥綜合征癌癥綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。預(yù)期的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。預(yù)期90%以上的受累家族成員以上的受累家族成員70歲前會發(fā)生腫瘤。歲前會發(fā)生腫瘤。第36頁/共96頁38v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)CDK的增多的增多CDI表達(dá)不足和突變表達(dá)不足和突變檢查點(diǎn)功能障礙檢查點(diǎn)

19、功能障礙細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤G G1 1/S/S檢查點(diǎn)功能障礙檢查點(diǎn)功能障礙 P P5353突變突變G G2 2/M/M檢查點(diǎn)功能障礙檢查點(diǎn)功能障礙第37頁/共96頁39v腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制Cyclin的過表達(dá)的過表達(dá)CDK的增多的增多CDI表達(dá)不足和突變表達(dá)不足和突變檢查點(diǎn)功能障礙檢查點(diǎn)功能障礙惡惡性性增增殖殖細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤第38頁/共96頁40細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤v糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制lP27P27過表達(dá)過表達(dá)細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾

20、病CDK4,6 /cyclinD高糖高糖TGF-P21 p27（-）細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖（-）糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等病、再生障礙性貧血等第39頁/共96頁41細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤v糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制lP27P27過表達(dá)過表達(dá)lpRbpRb低磷酸化低磷酸化細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4高糖高糖TGF-（-）細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖（-）pRb低磷酸化低磷酸化第40頁/共96頁42細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖缺陷細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞增殖過度與腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病細(xì)胞

21、周期調(diào)控異常與疾病v衰老細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制衰老細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制v糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制糖尿病腎病細(xì)胞增殖缺陷的機(jī)制lCDKCDK和和cyclincyclin均有異常均有異常lCDK-cyclinCDK-cyclin復(fù)合物活性降低復(fù)合物活性降低lCDICDI過表達(dá)過表達(dá)第41頁/共96頁43調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關(guān)信號合理利用增殖相關(guān)信號抑制抑制cyclincyclin或或/ /和和CDKCDK的表達(dá)和活性的表達(dá)和活性提高提高CDICDI的表達(dá)和活性的表達(dá)和活性修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)上皮生長因子（上皮生長因子（

22、EGFEGF）Flavopiridol以腫瘤為例以腫瘤為例第42頁/共96頁44細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞凋亡異常與疾病l概述概述l細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控l細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病l細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡與疾病的防治l細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制第43頁/共96頁45概述概述q細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死預(yù)存的死亡程序亡程序而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程。而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程。特點(diǎn)：特點(diǎn)：主動過程主動過程細(xì)胞死亡的一種方式細(xì)胞死亡的一種方式第44頁/共96頁46表表1 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的細(xì)胞凋

23、亡與細(xì)胞壞死的比校比校 凋亡凋亡 壞死壞死性質(zhì)性質(zhì) 生理性或病理性生理性或病理性, ,特異性特異性 病理性病理性, ,非特異性非特異性誘因誘因 較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生 強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生 基因調(diào)控基因調(diào)控 有有 無無形態(tài)變化形態(tài)變化第45頁/共96頁47核固縮或碎裂核固縮或碎裂凋亡小體形成凋亡小體形成 (apoptotsis body)細(xì)胞皺縮細(xì)胞皺縮出芽出芽染色質(zhì)邊集染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)Apoptotsis bodynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapopt

24、osis細(xì)胞腫脹細(xì)胞腫脹細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別第46頁/共96頁48細(xì)胞凋亡的生化改變細(xì)胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍或其整倍數(shù)的片段。數(shù)的片段。凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活第47頁/共96頁49核小體核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長度片段長度約為約為200bp酶切點(diǎn)酶切點(diǎn)第48頁/共96頁50細(xì)胞凋亡的生化改變細(xì)胞凋

25、亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍或其整倍數(shù)的片段。數(shù)的片段。電泳呈特征性的電泳呈特征性的“梯梯”狀條帶狀條帶(ladder pattern)第49頁/共96頁51“梯梯”狀條帶狀條帶(ladder pattern)壞死條帶壞死條帶第50頁/共96頁52細(xì)胞凋亡的生化改變細(xì)胞凋亡的生化改變: :內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspase的激活的激活o滅活凋亡抑制蛋白滅活凋亡抑制蛋白o(hù)分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相

26、關(guān)的蛋白分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白o(hù)直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之解體直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)使之解體o瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease)第51頁/共96頁53表表1 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的比校比校 凋亡凋亡 壞死壞死性質(zhì)性質(zhì) 生理性或病理性生理性或病理性, ,特異性特異性 病理性病理性, ,非特異性非特異性誘因誘因 較弱刺激較弱刺激 強(qiáng)烈刺激強(qiáng)烈刺激凋亡小體凋亡小體 有有 無無基因調(diào)控基因調(diào)控 有有 無無形態(tài)變化形態(tài)變化細(xì)胞

27、皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對完整，核固縮細(xì)胞皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對完整，核固縮細(xì)胞腫脹細(xì)胞腫脹 細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動過程主動過程, ,有新蛋白合成有新蛋白合成 被動過程被動過程, ,無新蛋白合成無新蛋白合成DNA電泳電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化片段化電泳呈電泳呈“梯梯”狀條帶狀條帶 無無 有有 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)生化特點(diǎn)生化特點(diǎn)第52頁/共96頁54細(xì)胞凋亡異常與疾病細(xì)胞凋亡異常與疾病l概述概述l細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控l細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病l細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡與疾病的防治l細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)細(xì)胞

28、凋亡異常的發(fā)生機(jī)制制第53頁/共96頁55 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除?第54頁/共96頁56凋亡信號凋亡信號u生理性凋亡信號生理性凋亡信號v激素或生長因子的直接作用激素或生長因子的直接作用u病理性凋亡信號病理性凋亡信號v激素或生長因子的間接作用激素或生長因子的間接作用第55頁/共96頁57l誘導(dǎo)性因素誘導(dǎo)性因素v理化因素理化因素 射線、化療藥射線、化療藥v微生物學(xué)因素微生物學(xué)因素 細(xì)菌、病毒細(xì)菌、病毒v免疫性因素免疫性因素 l抑制性因素抑制性

29、因素u病理性凋亡信號病理性凋亡信號v化學(xué)促癌物質(zhì)化學(xué)促癌物質(zhì)v病毒病毒 EB病毒病毒第56頁/共96頁58 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除?第57頁/共96頁59細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路v內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第58頁/共96頁60死亡受體死亡受體 配體：配體

30、：TNF-TNF-、FasLFasL、TRAILTRAIL等等v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第59頁/共96頁61v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第60頁/共96頁62v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路第61頁/共96頁63Fas細(xì)胞細(xì)胞膜膜FasL腫瘤壞死因子受體家族腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解降解H1組蛋白組蛋白DNA暴露酶切暴露酶切位點(diǎn)位點(diǎn)胞外胞外抗抗Fas抗體、免疫細(xì)胞表面的抗體、免疫細(xì)胞表面的FasL及可溶性及可溶性FasL等等神經(jīng)鞘磷神經(jīng)鞘磷脂酶活性脂酶活性神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶激活蛋白激酶caspases級聯(lián)級聯(lián)反應(yīng)反

31、應(yīng)Ca2+信信號系統(tǒng)號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡第62頁/共96頁64細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動第63頁/共96頁65線粒體線粒體內(nèi)外內(nèi)外膜膜間間通透通透性轉(zhuǎn)換孔性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放開放 線粒體膜通透性增大線粒體膜通透性增大 凋亡啟動因子釋放凋亡啟動因子釋放 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡線粒體跨膜電位線粒體跨膜電位( m )凋亡誘導(dǎo)因素凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等、缺血、缺氧及活性氧

32、等？v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路第64頁/共96頁66v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第65頁/共96頁67v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第66頁/共96頁68v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等第67頁/共96頁69細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)v死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡

33、通路v內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路v線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路第68頁/共96頁70 Ca Ca2+ 2+ 、 NONO、缺血、缺血、缺氧及活性氧等缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結(jié)小結(jié)第69頁/共96頁71 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除?第70頁/共96頁72 凋亡相關(guān)基因的激活凋亡相關(guān)基因的激活-凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶內(nèi)源

34、性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶CaspasesCaspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑參與酶的活化和膜的再塑第71頁/共96頁73 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除第72頁/共96頁74凋亡誘凋亡誘導(dǎo)因素導(dǎo)因素信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動凋啟動凋亡程序亡程序凋亡凋亡

35、雙向調(diào)控基因雙向調(diào)控基因C-mycC-myc抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2Bcl-XLBcl-XL- -促進(jìn)凋亡基因促進(jìn)凋亡基因wtp53wtp53BaxBax+ + 凋亡的調(diào)控基因凋亡的調(diào)控基因第73頁/共96頁75促凋亡基因促凋亡基因wtP53細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗修復(fù)失敗細(xì)胞阻滯細(xì)胞阻滯于于G1期期缺陷的缺陷的DNAwtP53CIP表達(dá)表達(dá)修復(fù)成功修復(fù)成功細(xì)胞周期細(xì)胞周期“分子警察分子警察”?第74頁/共96頁76P53P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解蛋白溶解細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡Cty C AT

36、PApaf-1線粒體線粒體BidFas DRSCaspase-8,10銜接子銜接子第75頁/共96頁77抑制凋亡基因抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡機(jī)制抗凋亡機(jī)制:o抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等等)o抑制抑制caspases的激活的激活o抗氧化作用抗氧化作用o抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白o(hù)維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)即即B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/白血病白血病-2基因基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)第76頁/共96頁78C-myc( (癌基因癌基因) ) 對細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用對細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C

37、-mycC-myc增增殖殖 有有GFGF凋凋亡亡無無GFGF雙向調(diào)控基因雙向調(diào)控基因第77頁/共96頁79 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除?第78頁/共96頁80凋亡細(xì)胞的清除凋亡細(xì)胞的清除吞噬細(xì)胞受體對凋亡細(xì)胞識別吞噬細(xì)胞受體對凋亡細(xì)胞識別 （凋亡細(xì)胞有死亡標(biāo)記）（凋亡細(xì)胞有死亡標(biāo)記）凝集素：凝集素：識別細(xì)胞表面糖類識別細(xì)胞表面糖類Victronectin受體：受體：由血小板反應(yīng)蛋白介由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸受體：磷脂

38、酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸第79頁/共96頁81 凋亡信號凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)細(xì)胞凋亡的執(zhí)行行凋亡細(xì)胞的清凋亡細(xì)胞的清除除小結(jié)：小結(jié)：生理性凋亡信號病理性凋亡信號生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 線粒體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶caspases等等吞噬細(xì)胞凝集素的作用吞噬細(xì)胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用

39、磷脂酰絲氨酸受體的作用第80頁/共96頁82細(xì)胞凋亡與疾病細(xì)胞凋亡與疾病l概述概述l細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控l細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病細(xì)胞凋亡失調(diào)與疾病l細(xì)胞凋亡與疾病的防治細(xì)胞凋亡與疾病的防治l細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制細(xì)胞凋亡異常的發(fā)生機(jī)制第81頁/共96頁83細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制q氧化損傷氧化損傷q鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡q線粒體損傷線粒體損傷q死亡受體的激活死亡受體的激活第82頁/共96頁84超氧陰離子（超氧陰離子（O2-） 羥自由基（羥自由基（OH.） 過氧化氫（過氧化氫（H2O2）等）等q氧化損氧化損傷傷氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激(oxidative stress)電離

40、輻射等電離輻射等氧自由基氧自由基生物大分子氧化損傷生物大分子氧化損傷細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制細(xì)胞凋亡異常發(fā)生機(jī)制第83頁/共96頁85氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機(jī)制氧化應(yīng)激致細(xì)胞凋亡的機(jī)制: :引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)促進(jìn)凋亡基因的表達(dá)激活激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶依賴的核酸內(nèi)切酶損傷損傷DNA，激活，激活P53基因基因脂質(zhì)過氧化作用損傷細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化作用損傷細(xì)胞膜第84頁/共96頁86q鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+濃度升高濃度升高TNF-,抗抗CD3抗體等抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使使DNA易被切割易被切割促凋亡基因表達(dá)促凋亡基因表達(dá)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡第85頁/