第二章第五節(jié)口服藥物的吸收

1、第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)32一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)概述（一）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutical classification system, BCS)是藥物研發(fā)過程的一個(gè)工具，它依據(jù)藥物的滲透性（Permeability）和溶解度（solubility），將藥物分成四 大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的概念自從1995年被提出后，人們對(duì)其有效性和適用性進(jìn)行了廣泛而深入的研究，經(jīng)過十多年的發(fā)展，現(xiàn)已成為世界藥品管理中一個(gè)越來越重要的工具。美國(guó)FDA在2000年8月頒布了依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對(duì)口服速釋型固體給藥

2、制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)原則。歐洲藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)在2001年也將BCS寫進(jìn)簡(jiǎn)明新藥申請(qǐng)中的生物利用度/生物等效性（F/BE）研究指導(dǎo)原則1601分類依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物的溶解度和膜通透性將藥物分成溶解大滲透性好、溶解度小滲透性好、溶解度大滲透性差和溶解度小滲透性差四類。通過 BCS試驗(yàn)對(duì)制劑中藥物的釋放和吸收過程的影響研究，可指導(dǎo)劑型的設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)上市后產(chǎn)品,使制劑達(dá)到最大生物利用度及良好的質(zhì)量保證， 從而降低研發(fā)和生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（表2- 10）。表 2-10藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)類型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)I高高藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外

3、相關(guān)性，反之則無n低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性出高低透膜是吸收的限速過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性w低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性根據(jù)BCS對(duì)世界衛(wèi)生組織（WHO）基本藥物目錄中的130種口服藥物進(jìn)行分類,其中分類已明確的61種藥物中，有21種屬于I型（即高溶解性，高通透性），10種屬 于n型（低溶解性，高通透性），24種屬于m型（高溶解性，低通透性），6種屬于W型（低溶解性，低通透性）。對(duì)于非確定性分類的藥物，WHO和世界藥學(xué)聯(lián)合會(huì)的生物利 用度/生物等效性研究組織等正全面展開 BCS歸屬的研究。2. 與分類標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的定義應(yīng)用BCS對(duì)藥物進(jìn)行分類時(shí)

4、，藥物的劑量值、溶解度和滲透性必須已知。為了規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，WHO對(duì)劑量、溶解度和滲透性進(jìn)行了定義和評(píng)價(jià)。（1）劑量值：劑量除以溶解度的即可得到劑量值。劑量是指 WHO推薦的單次最大給藥劑量（以mg計(jì)）。這個(gè)劑量可能和一些國(guó)家處方資料中推薦的劑量不一致。（2）溶解性：將劑量（mg）除以溶解度（mg -ml"1）得到的比值與FDA的標(biāo)準(zhǔn)250 ml （人體胃液初始溶積）相比，即可判斷藥物溶解度的高低。在PH17.5范圍，如果藥物單次最大給藥劑量可溶于不多于 250 ml的介質(zhì)中，則認(rèn)為該藥物是高溶解性的。即高溶解性的藥物是指在37C, pH在17.5的范圍內(nèi)，劑量溶解度比值（D: S rat

5、io）小于250 ml的藥物。（3）滲透性17:高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下,有90%以上的藥物被吸收。FDA推薦使用的有人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試 驗(yàn)、原位動(dòng)物模型數(shù)據(jù)或有效的單層細(xì)胞培養(yǎng)（通常是Caco-2細(xì)胞）常用獲得滲透性數(shù)據(jù) 的方法為人體生物利用度實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)提供了與藥物滲透性有關(guān)的許多信息，包括 首過效應(yīng)、胃腸道中藥物的降解和溶解度限制性吸收等。獲得藥物滲透性的最佳和最可靠的方法是測(cè)定其絕對(duì)生物利用度，如絕對(duì)生物利用度大于90%即可歸類為高滲透性。在絕對(duì)生物利用度小于90%的情況下，首過效應(yīng)、胃腸道中藥物的降解和溶解度限制性 吸收作用等是影響

6、因素。（二）分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)根據(jù)相應(yīng)的定義和標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合三個(gè)參數(shù)來描述藥物吸收特征，計(jì)算出藥物的吸收 分?jǐn)?shù)F值，進(jìn)行該藥物的BCS的分類。這三個(gè)參數(shù)分別為：吸收數(shù) （absorption number,An)、劑量數(shù)(dose number Do)和溶出數(shù)(dissolution number， Dn)。1. 吸收數(shù)An吸收參數(shù)是預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量，與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時(shí)間有關(guān)，用下式表示：(2- 29)PeffA產(chǎn)Tsi式中Peff為有效滲透率，R為腸道半徑，Tsi為藥物在腸道中的滯留時(shí)間。An也可視為Tsi與Tabs的比值。通常高通透性藥物有較大的An值

7、。I型藥物由于通透性高且易于進(jìn)入溶液中（溶出數(shù)Dn >1），F(xiàn)與An之間呈現(xiàn)以下指數(shù)關(guān)系：（2-30）由公式可見，F(xiàn)隨An增加而增加，當(dāng)An= 1.15時(shí)，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)約為90%；當(dāng)An > 1.15,藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F > 90%,提示該藥物的通透性高，藥物接近完全 吸收。胃腸道生理狀況如年齡、疾病、動(dòng)物種類的差異，通過影響藥物膜通透性、腸道 半徑和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間來改變 An值，進(jìn)而影響口服藥物F值。是藥物溶解性能M /Vo2.劑量數(shù)Do 劑量數(shù)是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù), 的函數(shù)，可用下式計(jì)算：(2-31)式中M為藥物劑量，Cs為藥物的溶解度，V0為溶

8、解藥物所需的體液體積，通常設(shè) 為胃的初始容量（250 ml）。由式2-31可知，劑量數(shù)等于一定劑量的藥物在 250 ml體液中形成的濃度與該藥物溶解度的比值。當(dāng) M/V0 >>Cs時(shí)，劑量數(shù)高（Do>>1）,說明指定 劑量藥物在胃的初始容量中溶解性低；當(dāng) M/V0 Cs時(shí)，劑量數(shù)低（Do 1）,說明指 定劑量藥物在胃的初始容量中溶解性好。藥物的 Cs越大，Do越小，藥物溶解性越好。如果吸收過程不受溶出的限制（如混懸劑），F(xiàn)值可用下式計(jì)算：(2-32)F = 2An/Do上式中，若Do較小或An較大，小腸不會(huì)有粒子存在，吸收較好。如果 Do較大, 部分粒子可能依然存在于小

9、腸末端中而未被吸收。所以在通常情況下，服用相同劑量藥Do減小，F(xiàn)值增大，但藥物物，以同時(shí)飲用較多水時(shí)的吸收為佳。從上式可知，隨著 并不一定能達(dá)到100%吸收，因?yàn)镕還受An的限制。3. 溶出數(shù)Dn溶出數(shù)是反映藥物從制劑中釋放速度的函數(shù)， 是評(píng)價(jià)受溶出擴(kuò)散限制 的劑型及難溶性藥物吸收的重要參數(shù)，其受劑型因素所影響，并與吸收分?jǐn)?shù)F密切相關(guān)。用下式表示:Dn=(3D/r2)(Cs/ ) Tsi(2-33)式中D為擴(kuò)散系數(shù)，r為初始藥物粒子半徑，Cs為藥物的溶解度，P為藥物的密度,Tsi為藥物在胃腸道中的滯留時(shí)間。Dn值越小，表示藥物溶出越慢，溶解性低的藥物， 溶出數(shù)通常較?。―nVl ）。大多數(shù)難溶

10、于水的藥物由于其非極性特征而具有較低的An值,但由于受Dn和Do影響，吸收分?jǐn)?shù)F會(huì)有很大變化。（三）分類系統(tǒng)與Do、Dn、An的關(guān)系BCS用三個(gè)參數(shù)描述藥物通透性、溶解性和藥物溶出或釋放速度，因此測(cè)定某一藥物的D。、Dn、An值可對(duì)藥物進(jìn)行生物藥劑學(xué)分類。I型藥物具有溶解度大、溶出速度快、 通透性好等特點(diǎn)，表現(xiàn)為低Do值、高Dn值、高An值；II型藥物溶出速度慢、通透性好, 但由于劑量大小不一，表現(xiàn)為低 Dn值、高An值，Do值大小不一；III型藥物具有溶解 度大、溶出速度快、通透性差等特點(diǎn)，表現(xiàn)為低 Do值、高Dn、低An值；IV型藥物具溶出速度慢、通透性差等特點(diǎn)，但由于受劑量、溶解度差異影

11、響，表現(xiàn)為低Dn值、低An值，Do值大小不一。另外，藥物滲透性分類以測(cè)定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據(jù)，由表觀滲透系數(shù)Papp表達(dá)，藥物的PappV6時(shí)，藥物透膜性差。而藥物在人體吸收程度只是間接依據(jù)。 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)類別對(duì)應(yīng)藥物的 Do、Dn、An值見表2-11。表2-11分類系統(tǒng)各類別與 D。、Dn、An值對(duì)應(yīng)關(guān)系類別DoDnAnI低*、.*咼高II低或咼低高III低*. *咼低IV低*或高低低高溶解度藥物*，藥物溶出快制劑*嚴(yán)fl紙暗7案例2-8九叫.*水飛薊素（silymarin）是天然的黃酮木酯素類化合物。該藥毒性小，在保肝、降血脂、保護(hù)心肌、防治動(dòng)脈粥樣硬化等方面顯示出良好的治

12、療效果。但是，由于水飛薊 素難溶于水，口服吸收差，生物利用度低，影響了其臨床療效。而增加水飛薊素溶解速度或改變其溶出，將可以改善其吸收特性，提高生物利用度。有研究將水飛薊素作如下處理：取水飛薊素482 g,加4000 ml甲醇熱回流溶解,另取葡甲胺195 g,加2000 ml甲醇熱回流溶解后，在攪拌下趁熱加入前液中，繼續(xù)熱 回流攪拌30 min，減壓除盡甲醇，殘留物于 40C50C真空干燥5 h,產(chǎn)品為黃色結(jié)晶性粉末。該粉末易溶于水。問題:1. 上述案例是采取何種方法提高將水飛薊素的溶解度2. 提高將水飛薊素的溶解度或溶出速度的方法還有哪些?二、BCS分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)（一）促進(jìn)藥物吸收的方式

13、藥物的吸收是指藥物從給藥部位向血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，主要通過胃腸道以及肺泡、皮膚、鼻黏膜和角膜等部位的上皮細(xì)胞進(jìn)行。藥物的溶解性、穩(wěn)定性、膜通透性和首過效應(yīng)等生物藥劑學(xué)性質(zhì)是影響藥物口服后經(jīng)胃腸道吸收的主要因素，其中溶解性 主要影響藥物從制劑中的釋放速度， 藥物胃腸道穩(wěn)定性則決定藥物在胃腸道吸收過程中 的降解程度，膜通透性決定藥物透過消化道上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)速度、藥物在消化道的吸收 特異部位（吸收窗）以及藥物吸收的濃度依賴性，它們對(duì)藥物吸收的影響可以通過合理制 劑技術(shù)進(jìn)行改善。提高藥物口服生物利用度的途徑主要有兩個(gè)，一是改變藥物物理化學(xué)性質(zhì)，提高其 透膜能力或改善其溶解特性，如微粉化技術(shù)、固體分

14、散體技術(shù)、包合技術(shù)、前體藥物制 備技術(shù)等；另一途徑是改善膜的特性，加入透皮吸收促進(jìn)劑以提高藥物的膜透過性；或 外排泵的抑制，以阻止機(jī)體對(duì)吸收藥物的外排。1.提高藥物溶出速度溶出與吸收密切相關(guān)，通常藥物的溶出快吸收就好，改善藥物的溶出是設(shè)計(jì)速效藥 物制劑，增加藥物的生物利用度的主要方法。增加藥物溶出的方法有:(1)增加藥物的溶解度：溶解度是藥物的固有理化性質(zhì)，水溶性較大的藥物通常 在胃腸液中有較好的溶出速率，增加溶解度可加速藥物在胃腸液中的溶解和釋放，藥物 的吸收增加，療效增強(qiáng)。增加藥物的溶解度的方法包括制成可溶性鹽、使用助溶劑、潛 溶劑和增溶劑；藥物分子結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)；制成包合物或固體分散

15、物。將水飛薊素和有機(jī)胺葡甲胺反應(yīng)制成有機(jī)胺鹽， 難溶性藥物水飛薊素就轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄灾苿?。臨床試驗(yàn)表明該藥具有作用快，療效強(qiáng)等特點(diǎn)。治療慢性遷延性肝炎256例,總有效率為74.6%，其中，顯效率為 52.0%，療效高于水飛薊總黃酮制劑-益肝靈片。(2)增加藥物的比表面積：較小的藥物顆粒有較大的比表面積，減小藥物的粒徑 可提高藥物的溶出速度，同時(shí)藥物與胃腸液的接觸面大幅度提高，藥物溶出好。2.加入口服吸收促進(jìn)劑影響口服藥物透膜的主要生理因素有黏膜黏液層、不流動(dòng)水層、細(xì)胞間的緊密連接處和生物膜。黏膜黏液層可延緩藥物的擴(kuò)散，不流動(dòng)水層限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散, 生物膜的類脂結(jié)構(gòu)限制低脂溶性藥物的透過，緊密

16、連接處則阻礙水溶性藥物的通過。在 制劑中加入吸收促進(jìn)劑可改善上述特征，使藥物的吸收速度和吸收量增加?？诜幬镂沾龠M(jìn)劑(permeation enhancer or absorption enhance是能可逆地、特異或非特異地顯著增強(qiáng)藥物經(jīng)胃腸道吸收，進(jìn)而起到提高血藥濃度和生物利用度作用的一 些制劑材料。常用的有膽酸及膽酸鹽類、表面活性劑、水楊酸及其鹽類、絡(luò)合物以及某 些新的藥用輔料。3.制備磷脂復(fù)合物在提高透膜吸收方面比較引人注目的技術(shù)是將藥物與磷脂結(jié)合生成磷脂復(fù)合物(P hos pholi pid com pl ex)。難溶性藥物的磷脂復(fù)合物一般使藥物的脂溶性顯著增強(qiáng)，盡管 其在水中溶解

17、度或溶出度并沒有提高，甚至可能降低，但是由于磷脂與生物膜的高度親 合性，使藥物可通過細(xì)胞膜，從而提高藥物的生物利用度。(二) BCS理論對(duì)藥物的劑型設(shè)計(jì)的指導(dǎo)意義BCS理論對(duì)藥物的劑型設(shè)計(jì)有重要的指導(dǎo)意義。在對(duì)不同類型藥物進(jìn)行制劑研究時(shí)，可根據(jù)BCS理論，合理設(shè)計(jì)劑型或制劑，有針對(duì)性的解決影響藥物吸收的關(guān)鍵問 題，有效地提高其生物利用度。1.1型藥物I型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。這種情況下，只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無 生物利用度問題，易于制成口服制劑。延長(zhǎng)藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間（胃腸道粘附劑）, 減少藥物在胃腸道

18、中的代謝或降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑），可進(jìn)一 步提高藥物的生物利用度。2.n型藥物型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶 出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很 大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收 的目的。為提高n型藥物的生物利用度，通常采取以下方法：制成可溶性鹽類；制成無定型藥物；加入適量表面活性劑；增加藥物的比表面積（微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)）:制成包合物；增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間等。3. m型藥物川型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

19、是藥物吸收的 限速過程，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。III型藥物有較低的滲透性，生物膜是吸 收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，也可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過 程。影響口服藥物透膜的主要因素有分子量、脂溶性、 P糖蛋白（P-gP）藥泵和細(xì)胞色 素P4503A亞族（CYP3A）藥酶等。促進(jìn)藥物透膜吸收的方法有：制成微粒給藥系統(tǒng)（脂 質(zhì)體、納米粒、微乳、自微乳化系統(tǒng)等）；增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間（制成生物粘 附制劑、胃內(nèi)漂浮片等）；制成前體藥或磷脂復(fù)合物，改善藥物的脂溶性，增大透膜 性能；抑制藥物腸壁代謝及外排轉(zhuǎn)運(yùn)；加入透膜吸收促進(jìn)劑等。4. W型藥物W型藥物的溶解度和滲透性均較低

20、，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。對(duì)于IV型藥物通?？?慮采用靜脈途徑給藥。但改善藥物溶解度或透膜性，也能一定程度地提高藥物吸收?？傊?，在藥品開發(fā)過程中新藥與仿制藥物依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)采用的策略有所 不同，1型藥物按照藥物性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)，n型藥物著重改善劑型，m型藥物可考慮制成 前體藥物，W型藥物可尋找新化學(xué)實(shí)體或其他化合物。三、緩、控釋藥物劑型設(shè)計(jì)藥物的溶解性直接影響藥物從制劑中的溶出速率，對(duì)于難溶性或溶出速度很慢的藥 物來說，其從制劑中的溶解釋放就成為藥物吸收的限速過程，即藥物的溶解性成為影響藥物吸收的主要因素，從而直

21、接影響藥物的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間；而溶解性因此在臨較好、釋放較快的藥物則有可能造成血藥濃度過高或持續(xù)時(shí)間較短等現(xiàn)象。床應(yīng)用的制劑中，許多藥物是采用制劑手段，特別是通過胃腸道釋藥及吸收速度的調(diào)整 來改變藥物的釋放特征而產(chǎn)生速釋、緩釋或特定部位釋放的效果。緩釋制劑（extended release dosage forms, sustained release dosage foTrnS指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，給藥頻率比普通制劑有所減少的制劑?？?釋制劑（con trolled release dosage form）系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速

22、釋放藥物，給藥頻率減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)的制劑。緩、控釋制 劑與普通制劑比較，給藥次數(shù)減少，治療作用持久，血藥濃度波動(dòng)減小，可以避免超過 治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍內(nèi)以維持療效。同時(shí)口服緩、 控釋制劑開發(fā)周期短，技術(shù)含量高，經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小且回報(bào)豐厚，為制藥工業(yè)界所看重，是 制劑開發(fā)中比較活躍的領(lǐng)域。（一）速釋制劑速釋制劑是由于輔料（如崩解劑）以及制劑新技術(shù)的作用加快了藥物的溶解釋放, 使藥物吸收速度提高，起效速度快，可用于某些急癥疾病的治療。例如采用固體分散技 術(shù)制成的速釋型制劑具有快速釋放藥物的特征。（二）緩、控釋制劑緩、控釋制劑種類與類型繁多，治療目的不同，設(shè)

23、計(jì)的劑型亦不同。口服緩控釋制以延緩藥物的吸收速率或使藥劑的設(shè)計(jì)目的主要是通過延緩藥物從劑型中的釋放速率, 物從制劑中以受控的形式恒速地釋放到作用器官或特定靶器官，從而達(dá)到特定治療目 的。設(shè)計(jì)緩、控釋系統(tǒng)時(shí)除了考慮藥物的油水分配系數(shù)、藥物胃腸道的穩(wěn)定性和藥物在 胃腸道的滯留時(shí)間外，還應(yīng)該特別注重藥物在體內(nèi)吸收部位，根據(jù)藥物的吸收特性來決 定某藥是否適合制成緩、控釋制劑。如果藥物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收或者轉(zhuǎn)運(yùn)局限于某一特定部位，則制成普通的緩、控釋制劑不利于藥物的吸收。如維生素B2和硫酸亞鐵主要在十二指腸吸收，如果其緩、控釋系統(tǒng)在通過這一區(qū)域前釋藥不完全，則不利于吸收?？蓪⑵渲瞥晌竷?nèi)漂浮制劑或胃內(nèi)生物粘

24、附制劑，延長(zhǎng)其在胃內(nèi)的停留時(shí)間，吸收得到改 善。緩控釋制劑吸收的限速步驟主要在藥物從制劑中的釋放過程。維生素B6胃內(nèi)滯留漂浮型控釋片在人工胃液中2 h釋放40%50%, 10 h釋放達(dá)90%以上，12 h釋放完全, 片劑仍漂浮于液面。以普通片為對(duì)照，漂浮片顯著延長(zhǎng)了藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，可 使主藥緩慢釋放，增加吸收，提高生物利用度。圖2-22單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋小丸模型硝酸酯用于治療心絞痛已有100多年歷史，此類藥物的臨床應(yīng)用主要存在兩大問題：其一是藥物作用時(shí)間短，其二是藥物作用起效慢。針對(duì)這兩個(gè)問題，1985年單硝酸異山 梨酯30%速釋70%緩釋劑型（IR-SR）問世。此劑型

25、優(yōu)于傳統(tǒng)的單硝酸或硝酸異山梨酯,具有更簡(jiǎn)單、可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，因此由于藥物過量引起的高鐵血紅蛋白的風(fēng)險(xiǎn) 更容易控制。IR-SR膠囊內(nèi)的小丸是多層結(jié)構(gòu)，共含有 50 mg的單硝酸異山梨酯，和一 般的持續(xù)釋放制劑相比，夕卜層的30%藥物成分在進(jìn)入胃中幾分鐘內(nèi)釋放， 其余70%在整個(gè)消化道得到緩慢持續(xù)的釋放。這種設(shè)計(jì)兼有快速反應(yīng)和長(zhǎng)持續(xù)作用兩方面的特點(diǎn)，包 括外層即刻釋放和內(nèi)層持續(xù)釋放，體現(xiàn)了完整的藥物釋放系統(tǒng)（圖2-22）。單硝酸異山梨酯IR-SR 一日一次服藥與一天中多次服藥的方案相比，可更有效防止硝酸酯耐藥性的 產(chǎn)生，同時(shí)由于使用方便，患者順應(yīng)性更好。制劑中的速釋成分和緩釋成分更是符合心

26、 絞痛發(fā)生的晝夜節(jié)律，預(yù)防心絞痛及其他心血管急性事件更為有效，患者的生活質(zhì)量參 數(shù)大大改善。緩控制劑是否可以掰開使用主要看其釋藥技術(shù)和原理。如膜包衣技術(shù)、滲透泵技術(shù)、 多層片技術(shù)制成的緩控制劑，多不能掰開使用。如果是骨架技術(shù)、膠囊小丸或小丸壓片 技術(shù)制成的緩控制劑，則可能掰開使用。緩控制劑若臨床要求分劑量使用，可以按藥物 上的劃痕給藥。（三）遲釋（定位釋藥）制劑為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下滅活或避免緩、控釋制劑 因受胃腸道運(yùn)動(dòng)影響而導(dǎo)致吸收不完全；或?yàn)榱酥委熚改c道局部疾病，提高療效，降低 毒副作用，需要將藥物口服后直接輸送到某一特定部位，以速釋或緩、控釋給藥的制劑稱為口服

27、遲釋制劑（oral delayed-release preparations）亦稱為口服定位給藥系統(tǒng)。根據(jù)藥物吸收部位與胃腸道不同病灶部位，口服定位給藥系統(tǒng)分為口服胃滯留制劑、口服小腸 遲釋制劑和口服結(jié)腸遲釋制劑三種。易在胃中吸收的藥物（如弱酸性藥物）或在酸性環(huán)境中溶解的藥物和治療胃部疾患的藥物制成胃滯留制劑后可使藥物在胃內(nèi)排空速率降低，滯留時(shí)間延長(zhǎng)，與胃黏膜接觸面 積增大，接觸時(shí)間延長(zhǎng)。常見有以下三種類型：胃內(nèi)漂浮型：服藥后在胃內(nèi)環(huán)境作用 下體積膨脹，導(dǎo)致其相對(duì)密度小于胃內(nèi)容物而在胃液中呈漂浮狀態(tài)，延長(zhǎng)其在胃內(nèi)停留 時(shí)間；胃內(nèi)膨脹型：可在胃內(nèi)迅速膨脹至無法通過幽門進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在

28、胃內(nèi)釋藥；胃壁粘附型：利用生物膜粘附性聚合物與胃黏膜之間靜電或氫鍵作用，延 長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間。小腸遲釋制劑的設(shè)計(jì)主要基于小腸的生理特征 （小腸的pH梯度和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間）。小腸 從十二指腸、空腸到盲腸的pH大于4,并且逐漸增大，而胃pH為14。故利用胃和 小腸之間的pH差異，選用不同類型的pH腸溶材料包衣即可達(dá)到定位釋藥（pH敏感型） 的目的。其次，研究發(fā)現(xiàn)釋藥系統(tǒng)在小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，一般為 3 h - 5 h,且不受食物或釋藥系統(tǒng)物理性質(zhì)的影響，因此通過改變釋藥系統(tǒng)時(shí)滯的長(zhǎng)短控制藥物釋放時(shí) 間即可控制藥物在小腸釋放的位置（時(shí)控型）?？诜Y(jié)腸遲釋制劑又稱口月艮結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（oral colo

29、n-specific drug delivery system, OCDDS）。結(jié)腸部位由于代謝酶少、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長(zhǎng)，因而可提高藥物生物利 用度，尤其適用于在胃腸道上段易降解的蛋白質(zhì)和多肽類藥物的口服給藥。另外，結(jié)腸 定位給藥可改善結(jié)腸局部病變（潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和結(jié)腸性寄生蟲等）的治療。在 制劑設(shè)計(jì)時(shí)，利用結(jié)腸中含有豐富的菌群和腸腔壓力較大分別制成酶解型和壓力控制型 結(jié)腸定位釋藥制劑。（四）體外釋放度評(píng)價(jià)及釋放曲線的擬合釋放度是指緩、控釋制劑、遲釋制劑等在規(guī)定介質(zhì)中釋放藥物的速度與程度。釋放度是緩、控釋制劑處方工藝篩選的重要指標(biāo)，也是體外質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要參數(shù)。試驗(yàn)是在 模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的 pH值、攪拌速率等），對(duì)制劑進(jìn)行藥物釋放 速率試驗(yàn)，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，