艾滋病藥物研究的新進(jìn)展-

1、 艾滋病藥物研究的新進(jìn)展艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV感染引起的全身性免疫功能喪失綜合征,又稱為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS。AIDS是當(dāng)今社會公認(rèn)的十大致死性疾病之一,嚴(yán)重威脅著人類的生命及健康。因此,抗艾滋病藥物是當(dāng)下刻不容緩又極其重要的研究主題。由于HIV具有高變異性和高效復(fù)制的特性,它能夠最大程度地防御機(jī)體的免疫作用,使得艾滋病的根治具有極大困難,市面上的艾滋病藥物大多是通過對HIV進(jìn)入機(jī)體、病毒復(fù)制和與受體結(jié)合等途徑進(jìn)行抑制阻礙,控制病毒的數(shù)量從而

2、維持免疫系統(tǒng)的正常作用。1.常規(guī)治療藥物迄今為止,已有20種抗HIV藥物以及5種由這些藥物組成的復(fù)方制劑被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。根據(jù)作用機(jī)制,這20種藥物可分為三類。分別作用于逆轉(zhuǎn)錄酶,蛋白酶,以及細(xì)胞融合。1.1 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑這種藥物作用于HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū),通過阻止前病毒DNA形成抑制病毒的復(fù)制。分為核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs和非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs兩大類。NRTIs類藥物是人工合成的核

3、苷或核苷酸的同類衍生物。當(dāng)此類藥物進(jìn)入機(jī)體后,通過競爭性抑制天然核苷與HIV反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合,阻礙HIV cDNA的生成而抑制HIV在體內(nèi)的增殖。在應(yīng)用此藥物后,患者血漿中HIV數(shù)量下降并且CD4細(xì)胞數(shù)量增多,但抗病毒效果較弱,單獨(dú)使用容易產(chǎn)生抗藥性。齊多夫定是第一個用于臨床的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物,同時NRTIs也是應(yīng)用最早品種最多的艾滋病類藥物。NNRTIs藥物通過非競爭性與HIV反轉(zhuǎn)錄酶變構(gòu)疏水部位結(jié)合,阻止酶的構(gòu)象變化;或者與酶活性中心鄰近的基團(tuán)結(jié)合,使關(guān)鍵殘基發(fā)生構(gòu)象變化影響酶的催化作用。但單獨(dú)使用仍然容易產(chǎn)生抗藥性。1.2 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑(PIs大多為擬肽,作用機(jī)制是通過與

4、HIV蛋白酶的天然底物產(chǎn)生競爭性結(jié)合,從而阻斷HIV蛋白酶與底物的結(jié)合,使新病毒裝配時所需的功能性酶和結(jié)構(gòu)蛋白的合成出現(xiàn)障礙,達(dá)到阻止病毒增殖的目的。與NRTI聯(lián)合使用可以產(chǎn)生明顯效果,但是成本較高,不良反應(yīng)大,單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性。1.3HIV進(jìn)入抑制劑HIV包被膜和細(xì)胞膜的融合是HIV感染的第一步,融合過程主要由HIV包被蛋白表面亞基gp120和跨膜亞基gp41介導(dǎo),抑制融合過程中的任何一個環(huán)節(jié),就能抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞,從而預(yù)防和治療HIV的感染?？扇苄訡D4及其衍生物對于HIV-1病毒株具有明顯的活性抑制作用;由Bristol-My-ers Squibb 公司開發(fā)的一種小分子抑制劑可以

5、結(jié)合在gp120的CD4結(jié)合位點上從而阻止gp120與受體的結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)3HP-LG能與CD4結(jié)合,從而防止HIV進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi),但這種方式可能造成機(jī)體的免疫抑制或?qū)D4+細(xì)胞的清除,同樣造成免疫功能障礙。gp120與CD4結(jié)合后,轉(zhuǎn)成活化態(tài)隨即與輔助受體(CXCR4或CCR5結(jié)合,啟動進(jìn)一步的構(gòu)象改變。此類抑制劑通過與HIV競爭結(jié)合輔助受體,抑制HIV進(jìn)入靶細(xì)胞。C-多肽與HIV的另一個包被蛋白gp41上的CHR區(qū)結(jié)合并具有很強(qiáng)的抑制HIV與靶細(xì)胞融合和HIV復(fù)制的活性,證明CHR區(qū)也是艾滋病治療藥物的重要靶位。利用這種機(jī)制開發(fā)的T-20于2003年批準(zhǔn)上市,成為第一個作用于HIV與靶細(xì)胞

6、融合過程的藥物。2.研究新方向隨著人們對HIV認(rèn)識的不斷深入,出現(xiàn)了許多治療艾滋病藥物的新的研究方向,為艾滋病的治療也帶來了新的希望2.1 整合酶抑制劑HIV整合酶在催化病毒DNA與宿主DNA發(fā)生整合的過程中具有重要的作用,HIVl整合酶抑制劑類藥物的作用方式主要是針對病毒整合過程中的3端加工和鏈轉(zhuǎn)移兩個關(guān)鍵位置產(chǎn)生抑制。這種藥物的抗HIV活性強(qiáng),與其他抗HIV藥物合用可降低病毒載量,增加CD4+細(xì)胞數(shù)量,并有助于抗其他微生物的共感染,但是不良反應(yīng)大。2.2 聯(lián)合療法也稱為雞尾酒療法或者效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy,HAART,

7、HAART通常包括兩類以上的聯(lián)合用藥,使用較多的為兩種NRTIs和一種NNRTIs(或PIs。其療效大大優(yōu)于單獨(dú)用藥,并且不易產(chǎn)生耐藥性,但是價格昂貴,不良反應(yīng)形式多且程度大。2.3 HIV疫苗09年聯(lián)合疫苗出現(xiàn)可喜的進(jìn)展,這種疫苗由基礎(chǔ)免疫和增強(qiáng)免疫兩部分組成,通過誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的T細(xì)胞和抗體發(fā)揮作用,結(jié)果表明聯(lián)合疫苗能夠減少一般人群中異性性傳播感染人群HIVl感染的風(fēng)險,但疫苗不能改善AIDS患者外周血中的病毒載量和CD4+細(xì)胞數(shù)目。2014年3月,何大一教授(雞尾酒療法提出者團(tuán)隊研發(fā)的GSK744疫苗通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄后的整合,讓獼猴在3個月內(nèi)不被直腸內(nèi)接種的HIV感染。2.4 中

8、藥治療我國許多研究者對許多中草藥進(jìn)行了抗艾滋病藥效的藥理研究分析,已經(jīng)證實了如紫花地丁、夏枯草、靈芝、雷公藤、三七、當(dāng)歸、冬蟲夏草、穿心連、金銀花、紫草、甘草、桑白皮、黃連、黃芪、虎杖、柴胡、丹參、馬兜鈴、白術(shù)、杜仲、大青葉、女貞子等一大批藥物在體外具有抗人免疫缺陷病毒活性的作用。按照中醫(yī)傳統(tǒng)理論分析,認(rèn)為中草藥能夠拮抗艾滋病病毒的原因,主要是這些藥物的功效均有清熱解毒、補(bǔ)脾益氣等作用,都能調(diào)節(jié)和提升人體免疫功能,抑制艾滋病病毒感染的作用。尤其是中醫(yī)復(fù)方對艾滋病病毒的拮抗作用明顯。隨著艾滋病治療的廣泛應(yīng)用,抗藥性的問題也為更深入的研究帶來了新的挑戰(zhàn),對于更有效和低成本的藥物開發(fā)仍將是未來對HIV研究的關(guān)鍵。相信隨著人們對艾滋病治療認(rèn)識的普及,對耐藥株和治療方法的深入研究,研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展,艾滋病防治將會迎來更美好的未來。參考文獻(xiàn):1宋丹、安玉會、鮑玉洲,抗艾滋病藥物研究進(jìn)展J醫(yī)學(xué)研究雜志,2011,40(22馬愛華、蘇華、陸曉和,艾滋病的研究及治療進(jìn)展J江蘇藥學(xué)與臨床研究,2004,12(13