凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決辦法

1、凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決辦法良好的凍干產(chǎn)品應(yīng)有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整不萎縮、色澤均勻、多 孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復(fù)溶、能長期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，經(jīng) 常會出現(xiàn)一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品干燥不徹底、含水量過高、含量不均 勻或含量偏低、復(fù)溶后溶液渾濁等問題?，F(xiàn)對這些常見的問題的產(chǎn)生原因及解決方法進(jìn)行 初步分析探討。廳P常見的質(zhì)量問題原因分析解決辦法1外觀差（正常外觀顏 色均勻，孔隙 致密，保持凍 干前的體積、 形狀基本不 變，形成塊狀 或海綿狀團塊結(jié)構(gòu)）產(chǎn)品出箱前外觀質(zhì)量很好，出箱后不久出 現(xiàn)萎縮、空洞、碎塊：產(chǎn)品干燥不徹底，還留 有殘留冰晶，出箱

2、后，產(chǎn)品的溫度處于共熔點 以上，冰品熔化成水，被周圍已干物質(zhì)吸收， 從而產(chǎn)生空洞、萎縮現(xiàn)象。產(chǎn)品干燥不徹底原 因：（1）干燥時間不夠長或者溫度太低；（2） 預(yù)凍速率太快，形成細(xì)小冰晶，不利于升華干 燥；（3）凍干后成品密封性不好，吸收空氣 中的水分從而發(fā)生萎縮。（1）延長干燥時 問，或提高升華溫 度；降低凍結(jié)速率； （2）成品壓塞過程 中嚴(yán)格控制充氮條 件。產(chǎn)品出箱時就是很大的骨架結(jié)構(gòu)，甚至是 絨毛狀物質(zhì)，出箱后絨毛物質(zhì)消失： 主要原因 在于產(chǎn)品配方中固形物含量偏低，凍結(jié)時，自 由水結(jié)成冰晶，所占體積大，抽真空時，藥物 會隨水蒸氣T飛散，或在干燥后變成絨毛狀 的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)

3、的物質(zhì) 會自行消散，形成孔洞。所得制品結(jié)構(gòu)比較疏 松、機械強度低，在包裝及運輸過程中受到振 動易委縮或艾成粉末。適當(dāng)加入賦形劑 （如甘露醇、右旋糖 酊、乳糖等）。產(chǎn)品出箱時就發(fā)現(xiàn)萎縮、不飽滿、塌陷、 空洞、碎塊等缺陷，可能原因分析：（1）凍 結(jié)溫度過高或者時間過短，產(chǎn)品尚未完全凍（1）降低凍結(jié)溫 度、延長凍結(jié)時間； （2）調(diào)整干燥速率，結(jié)；凍結(jié)速度太快，形成的晶粒細(xì)小，干燥后 的制品結(jié)構(gòu)緊密，如果干燥后處理不當(dāng)則易 吸 潮、萎縮；凍結(jié)速度太慢，冰晶析出后成長時 間較長，易發(fā)生濃縮現(xiàn)象，導(dǎo)致 溶質(zhì)與溶劑分 離；（2）升華干燥階段升溫速度過快，制品 溫度過高使部分制品熔化，出現(xiàn) 萎縮和鼓泡現(xiàn) 象；

4、（3）二次干燥階段升溫速度可加快，但 最終制品溫度/、能超過制品的安全溫度，否則 會使制品活性下降、結(jié)塊、溶解性差 ；（4） 溶液重量濃度大于30%干燥時凍結(jié)的表面最 先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，卜間升華的 水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出， 如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣 性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不 及逸出，在干燥層停滯時間長，使部分已干燥 藥物逐漸潮解，會使制品體積收縮， 外形不飽 滿或塌陷；（5）藥液厚度大于20mm類似于 濃度太高時的情形，不僅干燥時間過長，而且 容易造成制品離壁、萎縮、結(jié)塊。保證干燥階段不超 過產(chǎn)品的允許的最 高溫度；（3）合理 設(shè)計凍

5、干溶液的配 方，一般重量濃度在 4%-25%L問為宜，最 佳濃度在10%-15% 若濃度較圖時，則必 須控制凍干制品厚 度，改用大的容器灌 裝藥液；產(chǎn)品在垂直方向上結(jié)構(gòu)或顏色不均一：（1）凍干塊狀物卜部分細(xì)膩上部分毛躁有結(jié) 品花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速 預(yù)凍過程中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮；（2）溶液中某種物質(zhì)濃度過高，溶液長時間 放置后，由于溫度或pH值的變化導(dǎo)致該物質(zhì) 析出沉淀。（1）可以加快預(yù)凍 速度或采用反復(fù)凍 結(jié)法來解決；（2） 可通過降低濃度調(diào) 整處方以穩(wěn)定溶液 pH值或減少溶液放 置時間來解決。制品凍干后無固定形狀，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華氣流帶到容器的外邊： 產(chǎn)品中

6、的固體 物質(zhì)濃度太低，不足以形成骨架。增加固形物濃度或加入賦形劑制品表面有硬殼：預(yù)凍時產(chǎn)品表面形成不預(yù)凍時做回?zé)崽幚硗笟獾牟Ａ咏Y(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚?，升華開 始后產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品 的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正常進(jìn) 行。制品表面裂開：多數(shù)情況下，這是由于固 體物質(zhì)濃度過低，產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)脆弱造成?？梢詼p慢第二 階段干燥的速度來 限制物質(zhì)的損失，但 增加整體賦形劑的 濃度來加強產(chǎn)品塊 的結(jié)構(gòu)將是更好的 選擇。制品表面中間有小突起：有些產(chǎn)品在凍結(jié) 時會有一個從粥狀到固化的過程，固化時體積 膨脹對粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品表面 形成一個尖狀突起這與處方和預(yù)凍時降溫過 快肩

7、關(guān)，有些凍干保護劑容易形成這種小突 起，如在用乳糖作凍干保護劑的時候，預(yù)凍時 降溫過快就容易出現(xiàn)這種情況，而甘露醇相對 要好很多。可以通過更換 凍干保護劑或改變 預(yù)凍方式來解決。其他影響外觀因素： 出箱前進(jìn)氣速度過 快，導(dǎo)致凍干箱內(nèi)真空度大幅度變化，形成湍 流沖入凍干瓶中，使產(chǎn)品成絮狀或者粉末狀， 從而影響外觀。樣品出箱前應(yīng)控 制放氣速度。2部分回溶部分回溶是凍干過程中產(chǎn)生的產(chǎn)品缺陷， 表現(xiàn)為：在一批外表看似合格的凍干產(chǎn)品中肩 好多產(chǎn)品的底部存在著孔狀大小的回溶區(qū)域 或者變色區(qū)域，可能因素：（1）凍干機的板 層或者不同板層之間有較大的溫差；（2）盛 放樣品的西林瓶的實際熱傳導(dǎo)系數(shù)遠(yuǎn)低于它 的平

8、均值，從而導(dǎo)致西林瓶沒有得到足夠能量有效方法是延長 主干燥過程的時間， 但需要控制整個主 干燥的工藝過程，延 長的時間需根據(jù)實 驗確定。去徹底完成升華干燥，進(jìn)入解析干燥階段，西 林瓶底部仍有極少未完成主干燥的冰塊便熔化。3含水量超標(biāo)(1)裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；(2)解析干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量 減少；(3)真空度不夠，水蒸氣不能順利排 出；(4)冷凝室溫度偏局，不能有效地將水 蒸氣捕集下來；(5)產(chǎn)品出箱后密封前擱置 時間過長，或者環(huán)境濕度太大，使空氣中的水 汽又重新返回到干燥產(chǎn)品中；出箱時的產(chǎn)品溫 度低于環(huán)境溫度。(1)按藥液體積 調(diào)整西林瓶規(guī)格，減 少裝液厚度，一般控 制在

9、 10-15mm (2) 加強熱量供給，促進(jìn) 水分蒸發(fā)；檢查真空 度/、高的原因，排除 泄漏點或真空系統(tǒng) 的異常；(3)降低 冷凝器溫度在-60 C 以下；重新試制凍干 曲線，確保凍T制口口 含水量合格；(4) 對放入箱內(nèi)的氣體 要進(jìn)行除菌及脫水 干燥處理；制品出箱 時的溫度要略高于 生產(chǎn)環(huán)境溫度。4含量不均勻 或者偏低(1)含量不均勻主要與藥液配制有關(guān)，配制 藥液時沒肩充分?jǐn)嚢杈鶆颍?2)含量偏低： 裝量偏少，導(dǎo)致凍干后藥量偏低；藥液過濾或 者火菌時藥物損失嚴(yán)重。(1)配制藥液時應(yīng) 充分?jǐn)嚢杈鶆?，并確 保藥物完全溶解；(2)應(yīng)根據(jù)預(yù)實驗 過濾和活性炭除熱 原等操作確定該過 程是否有藥物損失，

10、 如果有藥物損失，應(yīng) 適當(dāng)增加投藥量或者采用濃配法。5噴瓶(1)預(yù)凍時溫度沒有達(dá)到制品共熔點以下， 制品凍結(jié)不實；(2)升華干燥時升溫過快， 局部過熱，部分制品溶化成液體，在局真空度 條件下，少量液體從已干燥固體表間穿過孔隙 噴出而形成。(1)應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù) 凍溫度在共熔點以 下10 C-20C,并保 持2小時以上，使藥 品凍實后再升溫；(2)升華干燥時的 供熱量要控制好，適 當(dāng)放慢升溫速度，且 控制溫度不超過共 熔點。6掉底或破瓶(1)溶液裝量過多，預(yù)凍階段沒有將制品凍 結(jié)實：在制品尚沒有完全凍結(jié)實的情況卜，系 統(tǒng)就開始對箱體抽真空，這樣當(dāng)壓力達(dá)到某一 數(shù)值時，尚沒有凍結(jié)好的部分就開始蒸發(fā)沸

11、騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而具本身溫度急劇下降， 到達(dá)共晶點溫度時，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開始出現(xiàn) 爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也 相應(yīng)卜.降。由于西林瓶底匕下部的板層沒有以 上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時間內(nèi)西林瓶承受 不了如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底；(2)西林瓶本身質(zhì)量問題；(3)預(yù)凍速度過 快：質(zhì)量差的西林瓶口能會由于預(yù)凍速度過 快而導(dǎo)致破瓶；(4)當(dāng)容器不同部位存在較局 溫度差時，此時不同部位存在不同的膨脹力， 當(dāng)這種力超過容器的最大承受力時，必然導(dǎo)致 容器的破碎。(1)嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)凍 參數(shù)，確認(rèn)將制品凍 結(jié)實后再抽真空；(2)應(yīng)選擇質(zhì)量信 譽好的廠家產(chǎn)品，需 對不同家不同類 型西林瓶進(jìn)行

12、篩選；(3)凍十塊凍階段 要緩慢降溫或在共 品點附近有一個保 溫時間，減小擱板和 產(chǎn)品的溫差；(4) 在升華干燥過程中 通過真空和溫度控 制縮小容器瓶各部 位的溫差，擱板和產(chǎn) 品的溫度差小于20 Co7跳塞(1)凍干塞的尺寸、構(gòu)型、邵氏硬度、硅化(1)選擇與凍干瓶程度、半加塞速度和深度、角度等；(2)凍 干過程中產(chǎn)品沒有完全凍結(jié)而且高度濃縮，則 抽真空時水分快速蒸發(fā)，這種突然蒸發(fā)導(dǎo)致產(chǎn) 品微粒吹向瓶壁也可能導(dǎo)致跳塞匹配性高的凍干膠 塞，并注意壓塞時的 深度和角度等參數(shù)；(2)將樣品預(yù)凍完 全8制品上升制品上升主要與箱體的真空度有關(guān)，在開 華過程中，泵組真空度很大時，突然打開大蝶 閥，箱內(nèi)真空度

13、會突然大幅度上升，從而導(dǎo)致 制叩上刀0操作時應(yīng)先慢慢 打開大蝶閥，冉開羅 茨泉。9溶劑回流采用有機復(fù)合溶劑的凍干產(chǎn)品，有機溶劑 在蒸發(fā)過程中會損失相牛魂分。若使用高揮 發(fā)性的溶劑如叔丁醇，則揮發(fā)的叔丁醇會集中 在管型瓶的頂部形成回到溶劑的溶劑流。溶劑 流會導(dǎo)致溶液中的藥物分散，凍干結(jié)束后，在 管型瓶頸會有藥物粉末，從而影晌產(chǎn)品的外觀 和膠塞和封口密合性?？赏ㄟ^縮短灌裝 與冷凍藥液的時間 間隔解決溶劑回流 問題。10結(jié)晶凍干箱在預(yù)冷階段有許多水分結(jié)霜于擱板 上，產(chǎn)品進(jìn)箱時，霜從擱板掉入產(chǎn)品中形成結(jié) 品中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。廠品預(yù)先加塞或 者加蓋，或者產(chǎn)品進(jìn) 箱后再升機預(yù)凍。11分層在升華過程中，

14、停機10分鐘以上或者干燥箱漏氣。在制品進(jìn)箱前應(yīng) 檢查門封條，必要時 四周涂上少許真空 脂；在升華過程中突 然遇到停電或者其 他原因停機，應(yīng)立即 關(guān)上真空蝶閥，使制 品處于真空狀態(tài)，并 盡快修復(fù)開機繼續(xù) 升華。12復(fù)溶后不溶(1),基膠塞極易導(dǎo)致復(fù)溶時混入不溶性微(1)選擇,基膠塞性微粒不合格粒，其污染途徑主要包括膠塞生產(chǎn)中的環(huán)境污 染；由于'基膠塞具后靜電吸附作用，一般清 洗未能除去膠塞表面微粒；膠塞后處理過程 中，摩擦產(chǎn)生微粒以及高壓消毒時產(chǎn)生不溶性 微粒。質(zhì)量良好的供應(yīng)商；13產(chǎn)品復(fù)水性差、澄清度或啟美物質(zhì)不合格（1）處方或凍干過程控制不當(dāng)，如物質(zhì)濃度 過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產(chǎn)品 發(fā)生局部熔化濃縮，凍干結(jié)束后形成小硬塊， 導(dǎo)致溶解性差和澄清度差；（2）澄明度檢測 結(jié)果顯示，其微粒成分是硫磺和石蠟，都是膠 塞在與藥液接觸中釋放的雜質(zhì)，尤其含有機溶 媒制品甚多；止匕外，硅油真空泵油蒸汽反向擴 散而造成復(fù)溶后澄清度或肩關(guān)物質(zhì)不合格。（1）調(diào)整處方或者 凍干工；（2）防止 硫磺石蠟的雜質(zhì)進(jìn) 入，應(yīng)選用基膠塞 或其它在氣壓平衡 狀態(tài)也不會導(dǎo)致渾 濁的膠塞材料。14凍干前后pH