均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選軟膠囊膠皮處方

1、均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選軟膠囊膠皮處方摘要 目的 考察不同因素對(duì)軟膠囊膠皮溶解性能的影響。方法 以檸檬黃為指示劑，改變因素的水平，測(cè)定膠皮溶解速率用均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化膠皮處方?？疾烀髂z與甘油質(zhì)量的比例、聚乙醇400(PEG400)的量、二氧化鈦的量對(duì)膠皮溶解速率的影響規(guī)律，優(yōu)化出膠皮處方。結(jié)果 明膠與甘油之比、PEG400的用量?jī)蓚€(gè)因素對(duì)結(jié)果影響最大。明膠與甘油之比為1：0847，PEG400的用量為明膠的5862 時(shí)，膠皮有最大溶解速率(4548)。結(jié)論該方法簡(jiǎn)單、實(shí)用，有助于對(duì)膠皮處方的進(jìn)一步研究。與其他劑型相比，軟膠囊具有生物利用度高、含量準(zhǔn)確、均勻性好、外形美觀等特點(diǎn)。熔點(diǎn)低的藥物，生物利用度差的疏

2、水性藥物，苦味或臭味的藥物，微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩(wěn)定或易氧化的藥物都適合制成軟膠囊。但目前筆者所見(jiàn)的對(duì)軟膠囊膠皮的研究較少，多數(shù)憑經(jīng)驗(yàn)選擇。筆者在本實(shí)驗(yàn)中采用檸檬黃作指示劑，采用均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)，方法簡(jiǎn)便、可靠。1 材料11 試劑 明膠(青海明膠股份有限公司生產(chǎn)，食用級(jí))，甘油(浙江鳳凰化工股份有限公司生產(chǎn)，藥用級(jí))，檸檬黃(上海欣歌實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)，食用級(jí))，聚乙二醇400(PEG400，中國(guó)醫(yī)藥上?；瘜W(xué)試劑公司提供，分析純)，二氧化鈦(TiO2：，天津福晨化學(xué)試劑廠，分析純)。12 儀器ZRS-8G智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)，UV-2401PC型紫外分光光度儀(日本島津)，超聲震蕩

3、器(杭州儀器電機(jī)廠)。2 方法與結(jié)果21 方法依據(jù) 明膠膠皮的溶出過(guò)程符合NoyesWhitney方程 ，即DW/Dt=KS(C。一C)其中C。為固體表面形成的溶質(zhì)飽和層濃度，C為溶液中固體溶質(zhì)的濃度，W為已溶出的溶質(zhì)的質(zhì)量，t為時(shí)間，K為常量，S為固體溶質(zhì)的表面積。一般情況下C。C，則C。- CC。 ，即dWdt = KSC。，經(jīng)積分W=KS C。t，令K C。= k，則：WS=kt。以檸檬黃作指示劑，通過(guò)膠皮中檸檬黃的釋放速率，衡量膠皮的溶出速率，則： W=M C。C 。其中 M為膠皮質(zhì)量，C。為t時(shí)檸檬黃的濃度，C 為檸檬黃的最大濃度。將式代入 式，得：M C。S C = kt。由此可見(jiàn)

4、，以M C。 S C對(duì)t作圖即得溶出速率k，單位為mgmin-4(cm2 )-1，表示膠皮每分鐘在單位表面積上溶解的質(zhì)量，即膠皮的溶出速率。22 檸檬黃吸收波長(zhǎng)的測(cè)定稱取檸檬黃005 g置于100 mL容量瓶中，加水至刻度，吸取1 mL置于50 mL容量瓶中，加水至刻度，在200700 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描 。另稱取明膠1.2g，甘油06 g，PEG400 009 g，TiO2008 g置于100 mL容量瓶中，加水約80 mL，75水浴溶解，冷卻后加水至刻度，吸取1mL置于5O mL容量瓶中，加水至刻度，在200700 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，測(cè)定吸光度。23 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取檸檬黃0050

5、 7 g，置于100mL容量瓶中，加水至刻度，再分別稀釋166，20，50，100，250，500，625，1 250倍，測(cè)定吸光度，回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線。24 單因素考察取甘油，PEG400，檸檬黃，加水適量，75水浴溶解，加入明膠，75水浴溶融，真空除泡。取TiO2：加入適量水，超聲震蕩10 min，預(yù)熱后加入膠液中，混勻，鋪成2 mm厚的膠皮。放置15 d后，切取2 am2 cm膠塊，直尺量取膠塊的表面積，精密稱重后，放入轉(zhuǎn)籃中，500 mL水，37，30 rmin-1，智能溶出儀測(cè)量溶解速率，每隔2 min取4 mL溶出液，精密量取110 mL置于容量瓶中，加水至刻度，測(cè)吸光度值。按公式擬合

6、曲線，得溶解速率k值。筆者在本實(shí)驗(yàn)中分別考察了3個(gè)因素：明膠與甘油質(zhì)量的比例，PEG400，TiO2：。以不同水平制備膠皮，測(cè)定溶解速率k。25 均勻設(shè)計(jì)依據(jù)單因素考察結(jié)果，并結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，重點(diǎn)篩選明膠與甘油的比例和PEG400的用量，每個(gè)因素選擇5個(gè)水平，用U5 (53 )均勻設(shè)計(jì)表，以膠皮溶解速率k為考察指標(biāo)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，因素水平見(jiàn)表1。以均勻?qū)嶒?yàn)所得結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，按已確定的最佳膠皮處方配制膠皮，測(cè)定溶解速率。26 檸檬黃與膠皮的吸收光譜結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可知，檸檬黃在257.5和425 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，膠皮溶液在257.5nm波長(zhǎng)處有部分吸收，而在425 nm波長(zhǎng)處無(wú)吸收，并且檸

7、檬黃在此處的吸收峰平緩，穩(wěn)定性好。因此，選擇425 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。檸檬黃在425 nm處的標(biāo)準(zhǔn)曲線為：C=31.072A - 0.110 9。r=1.000?？疾?個(gè)因素：明膠與甘油質(zhì)量的比例、PEG400的用量、TiO2 用量，膠皮處方及溶出速率k。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表24。根據(jù)單因素考察所得結(jié)果，選用U5 (53 )均勻設(shè)計(jì)表，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。經(jīng)多元回歸，得方程：Y= - 16.962 8+50.9605X1 - 30.8000X1X1 + 0.012 9 X2X2 ，n=5，Rr=0.9994，S=0.044 3，F(xiàn)=269.770 6(P0.05)。經(jīng)計(jì)算得優(yōu)選值為：X1 =0.847，X2

8、=5.862，膠皮溶出速率的預(yù)測(cè)值k=4.548。即明膠與甘油之比為1：0.847，PEG400的用量為明膠的5.862時(shí)，膠皮應(yīng)有最大溶解速率(為4.548)。其中 指明膠與甘油的比例， 指PEG400的含量。按照以上配比進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，測(cè)得實(shí)際溶出速率為：k =4.201(n=3)，與預(yù)期值接近，說(shuō)明優(yōu)化成功。3 討論筆者在本實(shí)驗(yàn)中選擇檸檬黃作指示劑是由于其水溶性強(qiáng)，在425 am波長(zhǎng)處紫外吸收穩(wěn)定，符合比爾定律。美國(guó)藥典以氮含量測(cè)定膠皮溶解速率，Hom等比較了以水溶性染料作為指示劑與氮含量測(cè)定法，結(jié)果表明兩種方法得出的溶解速率差異無(wú)顯著性。盡管如此，本實(shí)驗(yàn)中各處方檸檬黃的百分含量均保持一致

9、，各試驗(yàn)保持平行。單因素考察中，甘油的用量未超過(guò)明膠，是由于甘油比例過(guò)高，膠皮成本增加，且所制膠皮過(guò)軟，所需干燥時(shí)間增加，提高了生產(chǎn)成本。實(shí)驗(yàn)表明，明膠與甘油的比例不同，對(duì)膠皮溶解速率有明顯影響。PEG400作為軟膠囊的添加劑已得到廣泛應(yīng)用 ，PEG400用量大于明膠的5 ，有明顯的促進(jìn)膠皮溶解的作用。TiO2為遮光劑，不溶于水，化學(xué)活性低，TiO2 用量對(duì)膠皮的溶解影響不大。在選用均勻設(shè)計(jì)表時(shí)，TiO2 用量對(duì)膠皮的溶解影響不大，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中不作考慮。甘油與PEG400的用量在單因素考察的取值范圍內(nèi)有最大值，因此設(shè)計(jì)中兩因素均以此最大值作為取值范圍的基準(zhǔn)，同時(shí)避免取值間隔過(guò)小，回歸方程不顯著。均勻試驗(yàn)所得回歸方程顯著，因素1(甘油的用量)大于因素2(PEG400的用量)對(duì)膠皮溶解速率的影響，且兩因素?zé)o交互作用。驗(yàn)證