乳腺癌內(nèi)科有效治療基本原則和進展

1、乳腺癌內(nèi)科有效治療基本原則和進展療前米妥蒽醌+卡鉑 2周期后1989-4-301989-4-301990-4-191990-4-191989-5-301989-5-30療前 氨基導眠能11個月LAKLAK前前(1990-4-19)(1990-4-19)LAKLAK后后(1990-7-4)(1990-7-4)NCCN NCCN 治療指南治療指南 （ 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 ）晚期乳腺癌（晚期乳腺癌（ IVIV期、轉(zhuǎn)移復發(fā)）期、轉(zhuǎn)移復發(fā)）受體陽性受體陽性僅有軟組織、骨轉(zhuǎn)移，僅有軟組織、骨轉(zhuǎn)移，或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移一年內(nèi)曾用一年內(nèi)曾用TAMTAM芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑一年以上

2、未使用一年以上未使用TAMTAM絕經(jīng)后絕經(jīng)后絕經(jīng)前絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑或芳香化酶抑制劑或TAMTAMLHRH LHRH TAM or TAM or 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑惡化惡化連續(xù)使用連續(xù)使用3 3 種內(nèi)分泌治療均失種內(nèi)分泌治療均失敗或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移敗或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移化療化療受體陰性受體陰性或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或激素治療無反應或激素治療無反應我國乳癌內(nèi)科主要問題我國乳癌內(nèi)科主要問題 1. 1. 思路不清晰，評價不規(guī)范思路不清晰，評價不規(guī)范 2. 2. 輕視內(nèi)分泌治療輕視內(nèi)分泌治療 3. 3. 化療與內(nèi)分泌治療堆加應用化療與內(nèi)分泌治療堆加應用 4. 4. 藥物

3、治療時間偏短藥物治療時間偏短 5. 5. 化療劑量偏低化療劑量偏低 6. 6. 輔助治療太隨意和超前輔助治療太隨意和超前 無病存活無病存活復發(fā)轉(zhuǎn)移復發(fā)轉(zhuǎn)移 完全緩解完全緩解病變未控病變未控病變未控病變未控新輔助治療新輔助治療乳癌手術(shù)治療乳癌手術(shù)治療輔助治療輔助治療 一線解救治療一線解救治療鞏固治療鞏固治療二線解救治療二線解救治療三線解救治療三線解救治療手術(shù)前手術(shù)前病病 人人手術(shù)后手術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)復發(fā)轉(zhuǎn)移病人移病人術(shù)后無術(shù)后無病存活病存活病病 人人復發(fā)轉(zhuǎn)復發(fā)轉(zhuǎn)移移 CRCR病病 人人新輔助治療新輔助治療解救治療解救治療輔助治療輔助治療鞏固治療鞏固治療個人判斷療效個人判斷療效CRCR、PRPR、SD6

4、SD6月月TTPTTP、TTFTTF 集體判斷療效集體判斷療效無病存活期無病存活期總存活期總存活期 免免疫疫及及支支持持治治療療化化療療內(nèi)內(nèi)分分泌泌治治療療中國大陸中國大陸臺灣臺灣美國美國日本日本57394265123252055324820 CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)0 12 24 36100 80 60 40 20 0月TAM一線內(nèi)分泌治療一線內(nèi)分泌治療AG二線內(nèi)分泌治療二線內(nèi)分泌治療J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997生存率(%) 病變進展時

5、間（病變進展時間（TTPTTP） 治療失敗時間（治療失敗時間（TTFTTF） 開始日期：從治療開始開始日期：從治療開始結(jié)束日期：結(jié)束日期：1. 1. 到病變進展日期為止；到病變進展日期為止； 2. 2. 到死亡日期為止；到死亡日期為止； 3. 3. 到停止治療日期為止到停止治療日期為止 因病變惡化因病變惡化 因任何原因，停止治療日期因任何原因，停止治療日期 停止治療日期停止治療日期 (1)(1)藥物反應藥物反應 (2)(2)拒治拒治 （惡化可（惡化可PD ) (3)PD ) (3)失訪失訪 (4)(4)醫(yī)囑不當醫(yī)囑不當TTP TTP 與與 TTFTTF 1. 1.病變進展（病變進展（TTPTT

6、P） 2.2.反應太大（反應太大（TTFTTF） 3.3.無錢支付（無錢支付（TTFTTF） 其余都屬不合理停藥其余都屬不合理停藥 內(nèi)分泌治療顯然比化療、赫賽汀優(yōu)越內(nèi)分泌治療顯然比化療、赫賽汀優(yōu)越抗癌藥物的停藥指征抗癌藥物的停藥指征 優(yōu)可依優(yōu)可依( (依西美坦依西美坦) )治療早晚與療效關(guān)系治療早晚與療效關(guān)系 治療早晚治療早晚 例數(shù)例數(shù) 有效（有效（CR+PRCR+PR） P P值值 例數(shù)例數(shù) % % 一線治療一線治療 74 25 33.8 74 25 33.8 二線治療二線治療 三線治療三線治療 四線治療四線治療 五線治療五線治療 6 3 50.0 6 3 50.0 六線治療六線治療 5 1

7、 20.0 5 1 20.0 七線治療七線治療 2 0 02 0 0 資料不全資料不全 合計合計 171 44 25.7 0.0197 171 44 25.7 0.0197 94941717 18.1 18.1 排除排除“既往既往”，選擇解救用藥，選擇解救用藥1.1.不用既往輔助治療用過藥物不用既往輔助治療用過藥物2.2.不用既往解救治療未控的藥物不用既往解救治療未控的藥物3.3.不用既往解救一度有效，但繼用無效藥物不用既往解救一度有效，但繼用無效藥物4.4.既往有效，因既往有效，因 TTF TTF 停藥者，尚可考慮再用停藥者，尚可考慮再用5.5.解救治療時，首選既往從未用過的藥物解救治療時，

8、首選既往從未用過的藥物6.6.珍惜善待每種藥物，用足劑量，珍惜善待每種藥物，用足劑量， 爭取發(fā)揮最好療效爭取發(fā)揮最好療效CAFCAF環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺阿霉素阿霉素無無效效患患者者CAPCAP環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺阿霉素阿霉素NPNP長春瑞賓長春瑞賓鉑類鉑類TPTP紫杉類紫杉類鉑類鉑類鉑類鉑類氟尿嘧啶氟尿嘧啶用用過過輔輔助助T TA AM M未未用用輔輔助助T TA AM M8%8%23%23%TAM TAM 解救解救來曲唑解救來曲唑解救29%29%31%31%NCCN NCCN 治療指南治療指南 （ 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 ）晚期乳腺癌（晚期乳腺癌（ IVIV期、轉(zhuǎn)移復發(fā)）期、轉(zhuǎn)移復發(fā)）受體陽性受體陽性

9、僅有軟組織、骨轉(zhuǎn)移，僅有軟組織、骨轉(zhuǎn)移，或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或沒有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移一年內(nèi)曾用一年內(nèi)曾用TAMTAM芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑一年以上未使用一年以上未使用TAMTAM絕經(jīng)后絕經(jīng)后絕經(jīng)前絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑或芳香化酶抑制劑或TAMTAMLHRH LHRH TAM or TAM or 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑惡化惡化連續(xù)使用連續(xù)使用3 3 種內(nèi)分泌治療均失種內(nèi)分泌治療均失敗或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移敗或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移化療化療受體陰性受體陰性或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或激素治療無反應或激素治療無反應復發(fā)轉(zhuǎn)移復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶病灶局部局部切除切除局部局部放療放療全身化療全身化療

10、內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療全身播散全身播散 背景背景解決不了全身解決不了全身 播散背景播散背景無從了解無從了解是否有效是否有效亞臨床病灶亞臨床病灶繼發(fā)展擴散繼發(fā)展擴散綜合治療不要面面俱到+ + 如果無效如果無效復發(fā)轉(zhuǎn)復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶移病灶一線一線全身治療全身治療有效有效 CR+PRCR+PR控制控制 CR+PR+SDCR+PR+SD 病變進展病變進展 PDPD 有效控制后惡化有效控制后惡化繼續(xù)繼續(xù)重復重復立即立即停止停止輔以局部輔以局部放療或手術(shù)放療或手術(shù)二線三線二線三線全身治療全身治療效不更方，無效必改效不更方，無效必改 化療、內(nèi)分泌治療是治療骨轉(zhuǎn)移化療、內(nèi)分泌治療是治療骨轉(zhuǎn)移 和其他遠地轉(zhuǎn)移的主要手

11、段和其他遠地轉(zhuǎn)移的主要手段 預防性和治療性矯形手術(shù)治療負重病灶預防性和治療性矯形手術(shù)治療負重病灶 外照射和核素治療有助于疼痛及外照射和核素治療有助于疼痛及 重要部位病變的控制重要部位病變的控制 二膦酸鹽類藥物控制疼痛及減少并發(fā)癥二膦酸鹽類藥物控制疼痛及減少并發(fā)癥不要放棄骨轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療不要放棄骨轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療 本院本院 345 例骨轉(zhuǎn)移患者例骨轉(zhuǎn)移患者 累及內(nèi)臟累及內(nèi)臟 211 例達例達 61.2 %，預后差，預后差 骨轉(zhuǎn)移合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移越晚，骨轉(zhuǎn)移合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移越晚， 患者生存期越長患者生存期越長 通過骨轉(zhuǎn)移全身治療通過骨轉(zhuǎn)移全身治療 推遲內(nèi)臟轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間推遲內(nèi)臟轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時間6月月 預后明顯改觀

12、預后明顯改觀療效指標療效指標 內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療 化療化療 P值值有效率有效率 27.8 % 25.0 % 中位中位緩解期緩解期 7.5 月月 4.0 月月 SD 6月月 20.5% 2.7%臨床獲益率臨床獲益率 治療失敗時間治療失敗時間 5 月月 2 月月 病變進展時間病變進展時間 5 月月 2.5 月月 137例乳癌骨轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療與化療比較例乳癌骨轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療與化療比較（176176例次）例次）（112112例次）例次）乳癌骨轉(zhuǎn)移治療后臨床獲益患者的生存曲線乳癌骨轉(zhuǎn)移治療后臨床獲益患者的生存曲線時間（月）時間（月）2001801601401201008060402001.21.0.8

13、.6.4.20.0無臨床獲益者（無臨床獲益者（5858例）例） P臨床獲益者（臨床獲益者（7979例）例） 生生存存率率3333個月個月7474個月個月50%50%根據(jù)循證醫(yī)學，進行輔助治療根據(jù)循證醫(yī)學，進行輔助治療 輔助治療無目標病灶，屬盲目治療輔助治療無目標病灶，屬盲目治療 個人經(jīng)驗無法決定輔助治療個人經(jīng)驗無法決定輔助治療 只能遵循循證醫(yī)學結(jié)論只能遵循循證醫(yī)學結(jié)論 藥物的構(gòu)成，劑量的大小藥物的構(gòu)成，劑量的大小 時間的密度，療程的長短時間的密度，療程的長短 適合的人群適合的人群CALGB 9344 CALGB 9344 研究研究 適用淋巴結(jié)陽性適用淋巴結(jié)陽性,ER ,ER 陰性或不明患者陰性

14、或不明患者 ( AC( AC4 T4 T4 ) 4 ) 好于好于 ( AC( AC4 )4 ) ADM 60mg/m ADM 60mg/m2 2 紫杉醇（紫杉醇（T T） CTX 600mg/mCTX 600mg/m2 2 175mg/m175mg/m2 2 CALGB 9741 CALGB 9741 密集化療研究密集化療研究 間隔間隔 2 2周，好于間隔周，好于間隔 3 3周周4 4 4 4 適用適用 1-3 1-3 個腋結(jié)陽性患者個腋結(jié)陽性患者 （TACTAC6 6） 好于（好于（CAFCAF6 6） 泰索帝（泰索帝（T T） 75mg/m75mg/m2 2 ADM 50mg/m ADM

15、50mg/m2 2 CTXCTX 500mg/m 500mg/m2 2 腋結(jié)陰性患者腋結(jié)陰性患者 CAF CAF ，ACAC6 6BCIRG 001 BCIRG 001 試驗試驗從最大的耐受治療，從最大的耐受治療， 向最小的有效治療轉(zhuǎn)化。向最小的有效治療轉(zhuǎn)化。避免術(shù)后過度治療，避免術(shù)后過度治療， 但也不要輕易放棄必要的治療。但也不要輕易放棄必要的治療。20002000年美國年美國 NIH NIH 輔助治療會議輔助治療會議 淋巴結(jié)（），或腫瘤淋巴結(jié)（），或腫瘤1cm1cm，輔助治療；，輔助治療； 淋巴結(jié)（），腫瘤淋巴結(jié)（），腫瘤1cm1cm， 根據(jù)預后指標，確定是否輔助化療。根據(jù)預后指標，確定是

16、否輔助化療。危險危險分度分度淋巴淋巴 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移病灶病灶標本標本 組織組織 分級分級脈管脈管 瘤拴瘤拴HER2 HER2 表達表達年齡年齡備注備注 低低（- -） 2cm2cm 級級（- -） 低低 3535歲歲同時同時具備具備 中中（- -） 2cm2cm， 級級（+ +） 過過 3535歲歲至少至少一項一項1-31-3個個 低低 高高1-31-3個個 過過44個個術(shù)后乳腺癌危險分度術(shù)后乳腺癌危險分度2005 St.gallen 共識 (20022002年年) (2004) (2004年年) (2003) (2003年年) ) ATAC ATAC 試驗試驗 IES 031IES 031試驗試驗

17、 MA-17MA-17試驗試驗 阿那曲唑阿那曲唑 依西美坦依西美坦 來曲唑來曲唑輔助輔助化療化療5 5 年輔助三苯氧胺是標準手段年輔助三苯氧胺是標準手段（20052005年）年） （20052005年年) )BIG 1-98BIG 1-98試驗試驗 ARNOARNO試驗試驗來曲唑來曲唑 阿那曲唑阿那曲唑雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。放射去勢停經(jīng)至少放射去勢停經(jīng)至少 6 6 個月。個月。年齡年齡6060歲歲已經(jīng)停經(jīng)，但年齡不足已經(jīng)停經(jīng)，但年齡不足 60 60 歲歲 自然停經(jīng)自然停經(jīng)1212月月芳香化酶制抑制劑（芳香化酶制抑制劑（AIsAIs）的絕經(jīng)標準）的絕經(jīng)標準 自然停經(jīng)不足自然停經(jīng)不足

18、 1 1 年年 因化療或因化療或 TAM TAM 后停經(jīng)后停經(jīng) 子宮切除，但卵巢保子宮切除，但卵巢保 FSH ,LH ,FSH ,LH ,及及E2E2，在絕經(jīng)后范圍。，在絕經(jīng)后范圍。選擇選擇AIsAIs輔助治療指征輔助治療指征 原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤5 5公分公分 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)4 4個個 HER-2HER-2過表達（過表達（+ + +)+) TAMTAM致子宮內(nèi)膜增厚致子宮內(nèi)膜增厚TAM TAM 子宮內(nèi)膜增厚（雙層子宮內(nèi)膜增厚（雙層） 不推薦陰道不推薦陰道 B B 超超 及內(nèi)膜活檢及內(nèi)膜活檢 不停不停 TAMTAM 改用法樂通改用法樂通 改用芳香化酶抑制劑改用芳香化酶抑制劑 左炔諾孕酮控釋系

19、統(tǒng)（曼月樂）左炔諾孕酮控釋系統(tǒng)（曼月樂）兩藥同時停用兩藥同時停用 觀察觀察2 2周周內(nèi)膜脫落，陰道流血，復查內(nèi)膜脫落，陰道流血，復查B B超，繼服超，繼服TAMTAM安宮黃體酮片安宮黃體酮片10mg/510mg/5片片2 2周周+ 化療后，或紫杉類化療期間開始化療后，或紫杉類化療期間開始 赫賽汀赫賽汀 每周方案每周方案 4mg/kg/4mg/kg/首次首次 2mg/kg/2mg/kg/周周 1 12 2年年 3 3周方案周方案 8mg8mg/ /kg/kg/首次首次 6mg/kg/36mg/kg/3周周 考慮考慮赫賽汀赫賽汀輔助輔助治療治療 淋巴結(jié)淋巴結(jié) 陽性陽性 陰性陰性 原發(fā)灶原發(fā)灶1cm

20、1cm + 免疫組氏免疫組氏+ FISH FISH（+ +） CISHCISH（+ +） HER2 HER2過表達過表達達到化療標準劑量，保證治療效果達到化療標準劑量，保證治療效果 乳癌化療效果與劑量強度有關(guān)乳癌化療效果與劑量強度有關(guān) 輔助化療也要按標準用足劑量輔助化療也要按標準用足劑量 低劑量化療反而可能誘導腫瘤耐藥低劑量化療反而可能誘導腫瘤耐藥 根據(jù)體表面積計算劑量，適合所有人群根據(jù)體表面積計算劑量，適合所有人群 過長的給藥間隔時間也影響療效過長的給藥間隔時間也影響療效CTX 600mg / m2MTX 40mg / m25Fu 500mg / m2CTX 600mg MTX 20mg5Fu 500mg米米2米米