Notch信號(hào)通路

1、精選文檔Notch信號(hào)通路簡介 命名由來：功能下調(diào)會(huì)導(dǎo)致果蠅翅膀缺刻?！?】主要功能 參與發(fā)育過程中的細(xì)胞分化。參與決定細(xì)胞命運(yùn)。1.影響果蠅與脊椎動(dòng)物的神經(jīng)分化。 在果蠅Notum中，Notch首先確定有分化成神經(jīng)潛能的細(xì)胞的數(shù)量（lateral inhibition），再?zèng)Q定這些細(xì)胞的后代中哪些分化成神經(jīng)，哪些分化成神經(jīng)膠質(zhì)（lineage decisions）。2.果蠅翅膀中Notch信號(hào)通路決定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。 2齡幼蟲開始形成背腹間隔，選擇基因Ap(apterous)在翅膀的背區(qū)表達(dá)，誘導(dǎo)Fringe 和Serrate 在背隔間區(qū)表達(dá)，而Delta則在背腹區(qū)均有

2、表達(dá)。在背間隔區(qū)，F(xiàn)ringe抑制serrate的功能，而促進(jìn)Dl的功能。所以，serrate在靠近DV界限的腹間隔區(qū)激活Notch(沒有fringe),而Dl在靠近DV界限的背間隔區(qū)激活Notch(fringe激活其活性)。Notch信號(hào)可能與癌癥相關(guān)。 50% 的 T-cell acute lymphoblastic leukaemias中都可以檢測到Notch 1的突變。Notch還參與調(diào)控血管的生成。Notch信號(hào)可能與免疫相關(guān)。 它可以促進(jìn)T細(xì)胞的形成，與Gata 3基因協(xié)同調(diào)控 CD4+細(xì)胞向Th 1/Th 2 類型的分化7，并且可增加外周免疫器官邊緣區(qū)B 細(xì)胞的數(shù)量。 ¤

3、;- Notch信號(hào)通路只能影響相鄰的細(xì)胞。沒有二級(jí)信使，信號(hào)傳遞速度快。¤-相鄰細(xì)胞可以通過Notch受體與配體的結(jié)合傳遞Notch信號(hào)，從而擴(kuò)大并固化細(xì)胞間的分子差異，最終決定細(xì)胞命運(yùn)，影響器官形成和形態(tài)發(fā)生。¤-Notch信號(hào)在細(xì)胞中常被反復(fù)激活，決定不同的細(xì)胞命運(yùn)。（比如神經(jīng)細(xì)胞的分化、比如翅形態(tài)建成）【2】信號(hào)通路的成員Serrate (Jagged1、Jagged2 in mammals) 功能：Notch配體，激活受體細(xì)胞Notch信號(hào)通路。 類別：膜蛋白，with epidermal growth factor (EGF)-like repeats Delt

4、a 功能：Notch配體，激活受體細(xì)胞Notch信號(hào)通路。 類別：膜蛋白，with epidermal growth factor (EGF)-like repeatsLag-2功能：線蟲中的Notch配體 -（Notch配體DSL）-Fringe 功能：對(duì)EGFR結(jié)構(gòu)域進(jìn)行糖基化修飾，賦予 Notch 受體對(duì)不同配體特異的敏感性。Fringe抑制serrate的功能，而促進(jìn)Dl的功能。 類別：Glycosyl transferase 糖基轉(zhuǎn)移酶，分泌蛋白 Neuralized (allele: neuA101-lacZ) 功能：定位在細(xì)胞膜上，促進(jìn)Delta、Serrate等配體內(nèi)吞、降解。

5、（激活Notch） 類別：鋅指蛋白R(shí)ing finger E3，Mind bomb 1 (Mib) 功能：調(diào)控配體含量，功能類似Neuralized。 類別：Ring finger E3-配體細(xì)胞-受體細(xì)胞-Furin 樣轉(zhuǎn)化酶（Furin-like protease） 功能：在高爾基體中切割Notch單體，通過Ca2+依賴性的非共價(jià)鍵結(jié)合為異源二聚體，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜ADAM-family metalloproteases，Kuzbanian, and Kuzbanian-like金屬蛋白酶(Metal Loprotease，ML)/腫瘤壞死因子-a轉(zhuǎn)換酶(TNF-a converting

6、 enzyme，TACE) 功能：結(jié)合配體，裂解Notch N端。裂解產(chǎn)物(胞外區(qū)NECD)被配體表達(dá)細(xì)胞吞噬，C端繼續(xù)裂解。 類別：金屬蛋白酶-secretase（-促分泌酶復(fù)合體） 功能：從Notch上切下NICD（Notch intracellular domain，又叫ICN），入核參與調(diào)控 類別：an enzyme complex that contains presenilin, nicastrin, PEN2 and APH1 presenilin早老素 nicastrin(Nct) PEN2(Presenilin enhancer 2) APH1(Anterior pharyn

7、x defective 1) -（Notch 信號(hào)活化的“三步蛋白水解模型”）-Notch 功能：Notch信號(hào)通路的受體，被水解后NICD(ICN)部分入核，和其他轉(zhuǎn)錄因子共同激活下游基因的表達(dá)。（包括EGF重復(fù)序列） 類別：I型膜蛋白,胞外亞基和跨膜亞基組成異源二聚體 同源蛋白：mammalNotch 1-4; C.elegans LIN-12 and GLP-1Deltex（Dx） 功能：Notch結(jié)合蛋白，啟動(dòng)非CSL依賴性信號(hào)通路。（正or負(fù)調(diào)控存在爭議） 類別：Ring finger E3Su(dx), Itch 功能：調(diào)控受體含量 類別：Ring finger E3NEDD4功能

8、：促進(jìn)Notch降解。類別：E3 ligaseNumb功能：胞質(zhì)Notch抑制劑。通過PTB結(jié)構(gòu)域與Notch結(jié)合，并招募含有HECT結(jié)構(gòu)域的E3連接酶，促進(jìn)降解。促進(jìn)Notch的內(nèi)吞，降低Notch信號(hào)的活性。有發(fā)現(xiàn)說Numb可以結(jié)合淀粉樣前體蛋白(APP)，暗示Notch通路和阿爾茲海默有關(guān)。 類別：膜相關(guān)蛋白Numb-associated kinase(NAK) 功能：激活numb-細(xì)胞質(zhì)中-細(xì)胞核內(nèi)-（CSL DNA binding protein）CBF1 (C promoter binding protein)(RBP-JK(recombination signal binding

9、 protein-Jk) 哺乳動(dòng)物Su(H) （Suppressor of hairless） 果蠅LAG-1 線蟲 功能：不存在NICD時(shí)作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，而當(dāng)NICD存在時(shí)，激活下游基因的表達(dá)。將胞質(zhì)中的NICD和DNA上的E(spl)結(jié)合。 類別：轉(zhuǎn)錄因子Mastermind(Mam) 功能：結(jié)合NICD并促進(jìn)CSL的功能，穩(wěn)定NICD、CSL復(fù)合體。 類別：co-activator,Hairless, SMRTR 功能：結(jié)合在CBF1上，NICD的結(jié)合會(huì)置換SMRT輔阻礙物，及與之結(jié)合的HDAC酶，從而解除轉(zhuǎn)錄抑制。 類別：Co-repressorCo-R 功能：廣泛存在的轉(zhuǎn)錄抑制因子

10、HDAC 功能：在co-R存在時(shí)結(jié)合CSL，阻礙基因轉(zhuǎn)錄 類別：組蛋白脫乙酰酶E(spl)（enhancer of split） 哺乳動(dòng)物中：HES(hairy/enhancer of split)功能：轉(zhuǎn)錄抑制因子，抑制神經(jīng)細(xì)胞的形成。 Notch的大部分靶基因都落在E(spl)復(fù)合體上。 Split是Notch的別稱。激活的E(spl)反過來調(diào)控Delta的活性。類別：bHLH repessors，bHLH類轉(zhuǎn)錄因子中helix-loop-helix結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)它與其他bHLH二聚化。TLE/Groucho (Transducin-like enhancer of split) 功能：co-

11、repressor of E(spl)【3】成員之間的關(guān)系 signaling cascade概述：ligand(Delta Serrate) Notch (-secretase) NICD入核 + CSL + Mastermind 下游基因轉(zhuǎn)錄。配體+NECD 可能激活配體的表達(dá)，具體機(jī)制未知Notch下游靶基因可分為permissive基因，instructive基因8。即NICD替換掉CLS上的co-repressor，減輕轉(zhuǎn)錄的抑制；以及除第一步外還需要NICD作為co-activator，或參與招募co-activator來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。Wg和VgBE是Notch permissive基

12、因，它們對(duì)Notch濃度的變化不太敏感，E(spl), cut是Notch的instructive基因，它對(duì)Notch濃度的變化比較敏感【4】主要調(diào)控手段1. 胞外水平，一種是通過與Notch的胞外段相互作用，從而影響正常的Notch受體與配體的結(jié)合，進(jìn)而影響信號(hào)的傳導(dǎo)，如:Fringe、Wingless，Scabrous等。另一種是通過在金屬蛋白酶的作用下產(chǎn)生受體和配體的活性片段，影響正常Notch受體和配體的結(jié)合，如:Kuzbanian、Furin等。2. 胞吞胞吐調(diào)控。如ESCRT 和LGD(Lethal Giant Discs)防止在細(xì)胞表面Notch過度聚集引發(fā)的非正常-secret

13、ase剪切。如Neur和Mib促進(jìn)配體泛素化，通過epsin介導(dǎo)的內(nèi)吞作用使得配體被激活，然后通過需Rab11過程重新回到細(xì)胞膜上。3.胞內(nèi)水平，調(diào)節(jié)分子仍然主要是通過蛋白水解和相互作用這兩種方式來進(jìn)行調(diào)節(jié)的。主要為:Presenilins蛋白酶;Deltex是一個(gè)含有zinc finger結(jié)構(gòu)域的蛋白，是Notch信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)物;numb是膜相關(guān)蛋白抑制Notch受體。4.胞核水平:如果蠅的核內(nèi)蛋白Mastermind和Groucho，它們可調(diào)控由Notch激活引起的基因表達(dá)。Groucho可與染色質(zhì)上的組氨酸H3結(jié)合使轉(zhuǎn)錄停止。【5】與其他信號(hào)通路之間的交聯(lián) 一、Wg & Not

14、ch： 在果蠅翅膀的發(fā)育過程中，兩者的功能迭代進(jìn)行。 1.兩者協(xié)同在翅原基的形成過程中發(fā)揮作用。 2.在未來的翅緣區(qū)域，Notch信號(hào)通路激活Wg的表達(dá)。 3.在Wg表達(dá)區(qū)域的兩側(cè)，Wg激活Delta和Serrate兩個(gè)Notch配體的表達(dá)，通過正反饋維持Wg和Notch濃度。 另外，Wnt可能通過下游dsh拮抗Dx的功能，從而調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路的活性?！?】發(fā)現(xiàn)歷史1917年，Morgan及其同事在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)Notch基因，因該基因的部分功能缺失會(huì)在果蠅翅膀的邊緣造成缺刻(Notch)而得名。20世紀(jì)80年代中期，Artavanis-Tsakonas研究小組首次克隆了該基因，并發(fā)現(xiàn)

15、其編碼一類大的跨膜受體Notch受體?！緟⒖假Y料】1. 百科 百科 2.snapshot 3.Guruharsha,Artavanis-Tsakonas, S. (2012). The Notch signalling system: recent insights into the complexity of a conserved pathway. Nature Reviews. Genetics, 13(9), 654666. 4.Bray, S.J. (2006). Notch signalling: a simple pathway becomes complex. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7, 678689.5.Collu,Brennan, K. (2012). Dishevelled limits Notch signalling through inhibition of CSL. Development (Cambridge, England), 139(23), 44054415. 6.Kojika, S., & Griffin, J. D. (2001). Notch receptors and hematopoiesis.Experimental hematology, 29(9),