糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制及臨床應(yīng)用概述

1、 糖皮質(zhì)激素的臨床使用糖皮質(zhì)激素的臨床使用 總總 論論 腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理對(duì)策糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的不良反應(yīng)及處理對(duì)策腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則 糖皮質(zhì)激素的臨床使用糖皮質(zhì)激素的臨床使用 總總 論論 腎上腺皮質(zhì)激素來源 天然的腎上腺皮質(zhì)激素(adr

2、enocortical hormones) 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞利用血中膽固醇合成C21甾體 屬于類固醇激素(甾體激素) 作為藥物,人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素,分為兩類: 與天然結(jié)構(gòu)類似的化合物 對(duì)天然產(chǎn)物進(jìn)行改構(gòu)的化合物 天然腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)天然腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)氫化可的松氫化可的松腎上腺皮質(zhì)激素分類按生理功能分類 腎上腺糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids) 正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol 考的索), 又稱氫化可的松 (hydrocortisone) 合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)調(diào)節(jié) 腎上腺鹽

3、皮質(zhì)激素(mineralocorticoids) 主要為醛固酮(aldosterone), 去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)和皮質(zhì)酮 (corticosterone) 在體內(nèi)有很強(qiáng)的保鈉排鉀作用 腎上腺皮質(zhì)激素分類 按合成激素的結(jié)構(gòu)分類 人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素 氫化可的松（皮質(zhì)醇、可的索） 人工合成并改變結(jié)構(gòu)的腎上腺糖皮質(zhì)激素 醋酸可的松( 可的松(cortisone, 考的松,皮質(zhì)素) 醋酸潑尼松(prednisone acetate,強(qiáng)的松) 潑尼松龍(prednisolone, 強(qiáng)的松龍, 氫化潑尼松) 甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強(qiáng)的松龍

4、,甲強(qiáng)龍) 曲安西龍(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安縮松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟輕松, 膚輕松)等 與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力強(qiáng)于天然氫化可的松，如曲安西龍、 倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強(qiáng)2、5、7倍與血漿皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白(CBG)結(jié)合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長(zhǎng)，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質(zhì)激素強(qiáng)，增強(qiáng)了抗炎或免疫抑制

5、作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應(yīng)。 人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)腎上腺皮質(zhì)激素分類人工合成的腎上腺鹽皮質(zhì)激素 醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate) 醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone acetate) 氟氫可的松為氫化可的松的氟化衍生物 常用劑量主要為鹽皮質(zhì)激素而無明顯糖皮質(zhì)激 素作用 抗炎作用為氫化可的松的15倍 水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍腎上腺糖皮質(zhì)激素分類按作用持續(xù)時(shí)間分類短效藥物 氫化可的松和可的松，作用時(shí)間為8-12小時(shí)中效藥物 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 作用時(shí)間為12-36小時(shí)長(zhǎng)效藥物 地塞米松、倍他米松，作用時(shí)間為36-

6、54小時(shí)按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用蛋白質(zhì)代謝 促分解代謝 抑合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡 長(zhǎng)期過量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩， 影響兒童生長(zhǎng)脂肪代謝 促進(jìn)脂肪分解- 促進(jìn)脂肪合成，增加體內(nèi) 總脂肪量 超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變 體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命, 影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能糖代謝-機(jī)體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一 升高血糖的機(jī)制： 抑制外周組織對(duì)葡萄糖的利用 增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物 促進(jìn)肝糖原

7、合成，增加肝糖原和肌糖原含量 減慢葡萄糖氧化分解過程 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病, 缺乏則可發(fā)生低血糖反應(yīng)腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用水和電解質(zhì)代謝生理濃度促進(jìn)鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用腎上腺糖皮質(zhì)激素過多時(shí)與11-羥類固醇脫氫酶結(jié)合達(dá)飽和,故可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀交換，導(dǎo)致水、鈉潴留和鉀丟失腎上腺糖皮質(zhì)激素過多使組織蛋白質(zhì)分解增強(qiáng),使鉀從細(xì)胞內(nèi)釋出腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用-藥理劑量 抑制感染性和非感染性炎性反應(yīng) 對(duì)抗物理、化學(xué)、生理、免疫所致炎性反應(yīng) 減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和 炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) 減輕和

8、防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕 形成糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機(jī)理目前研究認(rèn)為:糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機(jī)理有兩條途徑: 基因組信號(hào)傳遞 (細(xì)胞核內(nèi) DNA調(diào)節(jié)) 非基因組激活 (胞獎(jiǎng)漿內(nèi)NO合成酶活化) 最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，減弱對(duì)抗 原的反應(yīng)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)性過敏反應(yīng)減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞數(shù)目， 降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細(xì)胞向淋 巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用免疫抑制作用抑制免疫復(fù)合物通過基底膜，減少補(bǔ)體成分及 免疫球

9、蛋白濃度動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫 大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化 成漿細(xì)胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、 抑制細(xì)胞因子降低機(jī)體防御功能，可致感染擴(kuò)散加重腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗休克作用擴(kuò)張血管，增強(qiáng)心肌收縮力降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性， 改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐 受力廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染性休克的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用其他刺激骨髓造血功能、使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加改變血細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，改變粒細(xì)胞在骨 髓與外周血的相對(duì)比例，使外周血粒細(xì)胞數(shù)增多大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細(xì)胞，減少淋巴細(xì)胞及 嗜

10、酸性粒細(xì)胞；大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝 血時(shí)間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠； 可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時(shí)可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療免疫相關(guān)性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病 急性蕁麻疹、血管

11、性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證器官移植異體器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防及治療異基因造血干細(xì)胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時(shí)，進(jìn)行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時(shí)，都要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的發(fā)

12、生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補(bǔ)充性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病補(bǔ)充或替代治療 治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補(bǔ)充治療 增加劑量可作為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的危象治療 治療合成腎上腺糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷而致的疾病 各型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺陷 治療甲狀腺危象、嚴(yán)重的Grave

13、s眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎 高鈣血癥腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證內(nèi)分泌性疾病診斷試驗(yàn)用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn) 用于庫(kù)欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病 因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗(yàn)： 用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥的鑒別診斷 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等其他疾病結(jié)節(jié)病、腦水腫、特發(fā)性肺纖維化等；局部封閉可治療肌肉和關(guān)節(jié)勞損等腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用慎用庫(kù)欣綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營(yíng)養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使

14、用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應(yīng)慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長(zhǎng)期使用可抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育，故兒童應(yīng)慎用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)在患有嚴(yán)重精神病、癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重糖尿病者應(yīng)禁用。如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類

15、藥物才能控制疾病挽救病人生命時(shí)，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)上述病情變化的同時(shí)慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。GCs副作用的受累器官副作用的受累器官 腎上腺腎上腺萎縮萎縮 代謝代謝糖尿病，糖尿病， Cushings綜合征，脂代謝異常綜合征，脂代謝異常 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)高血壓高血壓 、血栓形成、血管炎、血栓形成、血管炎 消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為、認(rèn)知、情緒改變行為、認(rèn)知、情緒改變 免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)廣泛抑制，潛在病毒激活廣泛抑制，潛在病毒激活 骨骼肌肉系統(tǒng)骨骼肌肉系統(tǒng)骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌

16、肉萎縮，骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮， 生長(zhǎng)停滯生長(zhǎng)停滯 腎臟腎臟排鉀、保鈉排鉀、保鈉 皮膚皮膚痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口 愈合延遲愈合延遲 眼眼青光眼，白內(nèi)障青光眼，白內(nèi)障GCs副作用嚴(yán)重程度的分類副作用嚴(yán)重程度的分類抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性增加破骨細(xì)胞活性骨質(zhì)疏松、壞死骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理主要副作用的發(fā)生機(jī)理(1)骨骼改變骨骼改變GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理主要副作用的發(fā)生機(jī)理(2)心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加鈉潴留，血容量增加血管壁對(duì)血管緊張

17、素血管壁對(duì)血管緊張素和兒茶和兒茶酚胺反應(yīng)增加酚胺反應(yīng)增加高血壓高血壓GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理主要副作用的發(fā)生機(jī)理(3) 糖尿病糖尿病促進(jìn)肝糖異生促進(jìn)肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高血糖、血脂升高GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(4) 免疫抑制淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR, GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶， DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成嗜酸細(xì)胞凋亡GCs主要副作用的發(fā)生機(jī)理(5)消化道出血 GCs 抑制細(xì)胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重; GCs 促進(jìn)胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系 Pinar Ce等

18、於2006年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們?cè)趦赡曛蟹昧?0g以上的甲潑尼龍，5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死。對(duì)照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61)GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系據(jù)英國(guó)Panoulas等報(bào)告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3個(gè)月者，189例（67.3%）患有高血壓。 58例 每日服用 Prednisolone 1.5mg 同樣會(huì)出現(xiàn)全身副作用 B. Lipworth, Arch. Int Med, 1999LOREM

19、 IPSUM DOLOR腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌癥腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則 臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)不同疾病，按臨床適應(yīng)證，正確 選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類通過對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造，而獲得人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素類或鹽皮質(zhì)激素類藥物。腎上腺糖皮質(zhì)激素類以氫化可的松為代表，主要調(diào)節(jié)糖，蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并具有抗炎、免疫抑制等藥理作用；腎上腺鹽皮質(zhì)激素類如去氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松則主要影響水、鹽代謝。 腎上

20、腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則 應(yīng)按不同治療目的選擇生理性 或藥理性的不同劑量生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的主要激素之一，對(duì)蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解質(zhì)代謝及多種組織器官的功能有重要影響；藥理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應(yīng)用劑量范圍很寬. 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病， 應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的 給藥途徑 根據(jù)病情變化適時(shí)改換給藥途徑腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)應(yīng)用生理劑量作為替代治療時(shí)，無明顯不良反應(yīng)；應(yīng)用藥理劑量時(shí)，不良反應(yīng)多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系。 應(yīng)注意藥理劑量的不良反應(yīng)劑量從足量開始長(zhǎng)期使用后撤、停時(shí)逐漸減量長(zhǎng)期用藥應(yīng)尋找最適合的最小維持量出現(xiàn)反跳現(xiàn)象應(yīng)及時(shí)處理密切監(jiān)測(cè)腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng) 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項(xiàng)避免GCs副作用的原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌癥患者已存在與GCs副作用相關(guān)的疾病時(shí)，慎重衡量應(yīng)用 GCs的利弊在保證療效的前提下，盡量減少GCs的用量與使用時(shí)間采用預(yù)防GCs副作用的措施l注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣或使用雙膦酸鹽l