中山醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)課件細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病中大病理生理學(xué)教研室楊惠玲概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治一. 概述 本世紀(jì)初 “受體概念-1955年正式確立1951年 發(fā)現(xiàn)NGF 1960年 發(fā)現(xiàn)EGF 1986年 諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1957年 第二信使cAMP發(fā)現(xiàn)并提出 1971年 諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1957年 蛋白磷酸化的發(fā)現(xiàn)及別離 1992年 諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)20世紀(jì)70年代 G蛋白發(fā)現(xiàn)和克隆 1994年 諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)20世紀(jì)90年代 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)研究初見雛形并日趨完善NO偉哥1997年美國信息研究所“熱點(diǎn)科學(xué)

2、研究論文統(tǒng)計(jì)：科研工程排行第一并列第二的三項(xiàng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并列第三的三項(xiàng)之一 一.概述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)分子通過作用于受體及其信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)分子而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治二. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程信號(hào)分子接收器信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子靶細(xì)胞效應(yīng)慢反響激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因表達(dá)快反響調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白的活性代謝酶、離子通道等信號(hào)分子(ligand)化學(xué)信號(hào)：激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、局部體液因子、細(xì)胞的代謝物、外源性的藥物或毒物物理信號(hào)：光、電、機(jī)械刺激、細(xì)胞之間和細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的直接接觸氣體信號(hào)：NO、

3、CO脂溶性: 類固醇激素，甲狀腺激素水溶性：生長因子等肽類激素接收器 (receiver)受體 (receptor) 細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)能接受信號(hào)的其它成分(一) 受體膜受體(membrane receptor)存在于細(xì)胞膜上能與胞外信息分子結(jié)合，并將信號(hào)傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的分子核受體(nuclear receptor)位于胞漿或核內(nèi)的受體，激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反響膜受體G蛋白偶聯(lián)受體受體酪氨酸激酶家族細(xì)胞因子受體超家族絲氨酸

4、/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族死亡受體家族離子通道型受體粘附分子受體，核受體甾體激素受體超家族非甾體激素受體超家族 甲狀腺激素受體維甲酸受體維生素D3受體家族(二) 能接受信號(hào)的其它成分粘附分子如鈣粘素、整合素離子通道免疫球蛋白選擇素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)(一) 膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白及偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶(PTK)介導(dǎo)絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介導(dǎo)(二) 核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白：能結(jié)合GTP或GDP,并且有內(nèi)在GTPase活性的蛋白分類：三聚體的G蛋白單體的小G蛋白其它種類的G蛋白G蛋白及偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路GGDPGGDPG亞型Gs: st

5、imulatory G protein Gi: inhibitory G proteinGp: phospholipase C G protein受體GGDPGGTP效應(yīng)蛋白GGTP效應(yīng)蛋白G蛋白活性的調(diào)節(jié)GTPGDPGGDPGTPase+G蛋白介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腺苷酸環(huán)化酶 (AC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路磷酯酶C (PLC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路絲裂原活化的蛋白激酶 (MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-小G蛋白cAMPPKA 靶蛋白 磷酸化靶基因 轉(zhuǎn)錄腺苷酸環(huán)化酶受體2受體 M受體GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway 靶蛋白 磷酸化靶基因 轉(zhuǎn)錄1受體 Ang

6、II受體PIP2PKCCa2GpIP3DAGPLCPhospholipase C signal transduction pathwayPKBGEF: 鳥苷酸交換因子GAP：GTP酶激活蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)(一) 膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白及偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶(PTK)介導(dǎo)絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介導(dǎo)(二) 核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)GEF: 鳥苷酸交換因子GAP：GTP酶激活蛋白酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)GHGrowth

7、 hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKTarget geneSTATSTATPSTATPSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)(一) 膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白及偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶(PTK)介導(dǎo)絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介導(dǎo)(二) 核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路絲裂原激活的蛋白激酶MAPK家族的信號(hào)通路特征分類作用特征信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式：保守的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反響 MAPKKK- MAPKK- MAPK發(fā)揮效應(yīng)的方式：激活轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)特定 基因的表達(dá) 細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通

8、路的交匯點(diǎn)分類細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERKc-Jun N端激酶JNK/應(yīng)激激活的蛋白激酶SAPKP38 MAPK作用MAPK/ERK通路能被多種生長因子、細(xì)胞因子及絲裂原激活，主要介導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)； JNK，P38兩種激酶能被炎癥、應(yīng)激和損傷啟動(dòng)的信號(hào)通路激活，激活后通過轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)保護(hù)性蛋白質(zhì)的生成，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激原的抵抗力，并能介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)。 靶蛋白 磷酸化受體TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因 轉(zhuǎn)錄(extracellular signal regulated kinase，ERK)生長因子Grb2 SosRasTyrosine protein kinase-m

9、ediated signal transduction pathway MAPKKKMAPKKMAPK信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 (轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)(一) 膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G蛋白及偶聯(lián)受體(GPCR)介導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶(PTK)介導(dǎo)絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介導(dǎo)(二) 核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治 三. 細(xì)

10、胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控(一) 配體的調(diào)控(二) 受體的調(diào)控受體數(shù)量消耗性減少異源性調(diào)節(jié)：甲狀腺素 腎上腺素受體受體親和力：蛋白激酶負(fù)反響調(diào)節(jié)受體的消耗性減少 三. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控(一) 配體的調(diào)控(二) 受體的調(diào)控受體數(shù)量消耗性減少異源性調(diào)節(jié)：甲狀腺素 腎上腺素受體受體親和力：蛋白激酶負(fù)反響調(diào)節(jié)三. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控(三) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白調(diào)節(jié)可逆性磷酸化調(diào)節(jié)：G蛋白磷酸化的級(jí)聯(lián)反響:MAPK通路 (ERK，JNK，P38MAPK)(四) 效應(yīng)蛋白：可逆性磷酸化(五) 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間 的相互聯(lián)系和作用受體GGDPGGTP效應(yīng)蛋白GGTP效應(yīng)蛋白G蛋白活性的調(diào)節(jié)GTPGD

11、PGGDPGTPase+ 靶蛋白 磷酸化受體TPKPGDPGTPMEKERKRaf靶基因 轉(zhuǎn)錄(extracellular signal regulated kinase，ERK)生長因子Grb2 SosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway MAPKKKMAPKKMAPK信號(hào)喪失一個(gè)釘子,壞了一只蹄鐵;壞了一只蹄鐵,折了一匹戰(zhàn)馬;折了一匹戰(zhàn)馬,傷了一位騎士;傷了一位騎士,輸了一場戰(zhàn)斗;輸了一場戰(zhàn)斗,亡了一個(gè)帝國三. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控(三) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白調(diào)節(jié)可逆性磷酸化調(diào)節(jié)：G蛋白磷酸化的級(jí)聯(lián)反響:M

12、APK通路 (ERK，JNK，P38MAPK)(四) 效應(yīng)蛋白：可逆性磷酸化(五) 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間 的相互聯(lián)系和作用細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)控失衡后果完全代償：健康不完全代償：促進(jìn)疾病的發(fā)生開展-誘因失代償：導(dǎo)致疾病的發(fā)生-病因概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治生物學(xué)因素：多種病原體及其產(chǎn)物理化因素：致癌物、某些機(jī)械刺激電離輻射遺傳因素：染色體異常基因缺失和突變內(nèi)環(huán)境因素缺氧 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 各種因子四. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 異常數(shù)量功能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因 免疫學(xué)因素抗某種自身受體的抗體產(chǎn)生

13、受體原來的抗原決定簇暴露受體與外來抗原有交叉抗原受體抗體的類型刺激型抗體：刺激型TSH 抗體甲亢阻斷型抗體：阻斷型TSH抗體甲低 nACHR抗體重癥肌無力概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控與疾病的防治(一) 受體異常與疾病自身免疫性甲狀腺病 (甲亢/甲低) (二) 轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常與疾病 以G蛋白為例霍亂肢端肥大癥 (三) 多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病腫瘤高血壓心肌肥厚 五. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病(一) 受體異常與疾病受體病(receptor disease)：因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)

14、胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。功能喪失性改變功能增強(qiáng)性改變功能喪失性改變受體下調(diào) ：受體數(shù)量減少受體減敏: 靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反響性減弱功能增強(qiáng)性改變受體上調(diào)： 受體數(shù)量增加受體增敏： 在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反響性增強(qiáng)因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。自身免疫性甲狀腺病TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌 甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq(1) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)分類按抗TSH抗體的性質(zhì)：刺激性抗體彌漫性甲狀腺腫(甲亢)阻斷性抗體橋本病 (甲低)彌漫性甲狀腺腫 (Gra

15、ves disease)TSHR激活性突變 刺激性抗TSH抗體模擬TSH 的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼 女性男性橋本病甲低(Hashimotos thyroditis)TSHR 失活性突變 阻斷性抗TSH抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、粘液性水腫(二) 轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常與疾病(以G蛋白為例)霍亂 (cholera)肢端肥大癥和巨人癥 (acromegaly & gigantism)霍亂 (Cholera)表現(xiàn)劇烈腹瀉脫水休克腸 腔GsCT ACcAMP Cl-H2ONa+霍亂 (Cholera)機(jī)制肢端肥大癥和巨人癥

16、(Acromegaly and gigantism) 編碼Gs 的基因(GNAS1)突變垂體腺瘤 GTP酶抑制，Gs 持續(xù)激活A(yù)C活性， cAMP身材高大肢端肥大GH分泌機(jī)制和表現(xiàn)(三)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病腫瘤 (tumor)高血壓心肌肥厚 (myocardiac hypertrophy)促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)生長因子產(chǎn)生過多受體異常 生長因子受體表達(dá)異常增多受體功能異常-導(dǎo)致過度激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白改變抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱腫瘤 (tumor)促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病腫瘤高血壓心肌肥厚牽拉刺激 激素信號(hào) 生長因子細(xì)胞因子 激活PLC-PKC通路 激活MAPK家族信號(hào)通路 胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度升高 基因表達(dá)改變RNA和蛋白質(zhì)改變心肌細(xì)胞增生肥大高血壓心肌肥厚概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本過程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病