中試放大和生產(chǎn)工藝規(guī)程

1、中試放大和生產(chǎn)工藝規(guī)程藥物合成按研究階段大致可分為3個階段:其一為實驗室小試階段，即在實驗室規(guī)模研究克級(到公斤級)產(chǎn)品的合成方法；其二為中試放大階段，對實驗室的工藝進行中試放大階段，對實驗室的工藝進行50100倍的放大，以對小試工藝進行驗證以及進一步優(yōu)化；其三為工業(yè)化放大，即在小試和中試的基礎上，完善工藝，實現(xiàn)藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。2.1 中試放大的目的：驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，對研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備的結構(型式)、材質(zhì)、安裝和車間布置等進行驗證性研究，提供物質(zhì)和能量消耗等，從而為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，此外還能為藥品的臨床實驗等提供更多的樣品，并培養(yǎng)技術人員及操作工人。

2、所以，中試放大研究是化學藥品工業(yè)化生產(chǎn)過程中及其重要的一環(huán)。2.2 中試放大的研究內(nèi)容:工藝過程-在生產(chǎn)過程中，化學合成反應的 順序、條件(摩爾比、反應溫度、反應時間、反應壓力、攪拌方式、后處理方法和精制條件等)統(tǒng)稱為工藝條件，其它過程，比如動力供應、產(chǎn)品包裝等則稱為輔助過程。中試放大研究就要驗證、完善上述內(nèi)容。 中試放大的實現(xiàn)反應器的中試放大方法:經(jīng)驗放大法相似放大法數(shù)學模擬放大法（數(shù)字工廠）中試放大涉及諸多的化學及物理過程，而物料衡算無疑是這些放大工作的起點，本講介紹一些與物料衡算相關的基本概念。物料衡算是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以

3、是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算目的：是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設備生產(chǎn)能力是否匹配等。1）物料衡算的理論基礎物料衡算的理論基礎為質(zhì)量守恒定律：即進入一個系統(tǒng)的全部物料量必等于離開系統(tǒng)的全部物料量，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。根據(jù)上述定義可得到化學過程的物料衡算的基本關系式為：反應器中的積累量進入反應器的物料量流出反應器的物料量反應器中的轉化量在化學反應系統(tǒng)

4、中，物質(zhì)的轉化服從化學反應規(guī)律，可以根據(jù)化學反應方程式求出物質(zhì)轉化的定量關系。3）收集有關計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟中試放大涉及諸多的化學及物理過程，而物料衡算無疑是這些放大工作的起點，本講介紹一些與物料衡算相關的基本概念。(1) 收集有關計算數(shù)據(jù)反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉化率。(2)轉化率轉化率：反應過程中，對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。(3)收率：某重要產(chǎn)物實際收的量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示，有兩種計算方法。某產(chǎn)品的總收率：合成該產(chǎn)品的各反應(

5、也也包括物理過程)的收率的乘積。(4)選擇性：各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。收率、轉化率和選擇性的關系：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，投料沒食子酸25.0kg，測得未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求選擇性和收率。由已知條件得： 物料計算的一般步驟：收集計算所必需的基本數(shù)據(jù)；列出化學反應方程式，包括主反應和副反應。根據(jù)給定條件畫出流程簡圖；確定物料計算的基準；進行物料衡算；列出物料平衡表，包括輸入輸出物料平衡表、三廢排量表和原輔材料消耗定額表。通常按照生產(chǎn)1kg產(chǎn)品計算進料出料2.5生產(chǎn)工藝規(guī)程一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，

6、但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權的范疇，要積極組織申報專利，以保護發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。生產(chǎn)工藝規(guī)程的作用：是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導性文件。生產(chǎn)的計劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排，才能保持各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào)，才能按計劃完成任務；是生產(chǎn)準備工作的依據(jù)；是新建和擴建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術條件；它還是培訓、考核技術人員和操作工人的

7、依據(jù)之一。生產(chǎn)工藝規(guī)程的基本內(nèi)容(1) 產(chǎn)品介紹敘述產(chǎn)品規(guī)格和藥理作用等，包括：名稱(商品名、化學名和英文名等)；化學結構式，分子式和分子量等；性狀(物化性質(zhì))；質(zhì)量標準及檢驗方法； 藥理作用、毒副作用；包裝與貯存。(2) 化學反應過程按化學反應，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應(如催化劑的制備、副產(chǎn)物處、回收套用等)及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。 (3) 生產(chǎn)工藝流程以生產(chǎn)工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和和精制等物理化學過程加以描述。(4) 設備一覽表崗位名稱、設備名稱、規(guī)格、數(shù)量(容積、性能)、材質(zhì)和電機容量等。(5

8、) 設備流程和設備檢修設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設備的銜接關系。 (6) 操作工時與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱和操作時間等(7) 原輔材料和中間體的質(zhì)量標準按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量和規(guī)格等項目等列表。 (8) 生產(chǎn)工藝過程配料比、工藝操作、主要工藝條件及其說明、生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應終點控制和后處理方法及收率等。(9) 生產(chǎn)技術經(jīng)濟指標：生產(chǎn)能力(年、月)、中間體、成品收率、分步收率和產(chǎn)品總收率、收率計算方法、勞動生產(chǎn)率及成本、原輔材料及中間體消耗定額。 (10) 技術安全與防火、防爆。(11) 主要設備的使用與安全注意事項(12) 成品、中間體、原料檢驗方法(13) 資源綜合利用和三廢處理(14) 附錄(有關常數(shù)及計算公式等）工藝設計圖工藝流程圖設備布置設計管道布置圖工藝流程圖：工藝流程示意圖全廠總工藝流程圖或物料平衡圖物料流程圖帶控制點工藝流程圖工藝流程方框圖：阿司匹林工藝流程方框圖工藝流程簡圖：總工藝流程圖是為說明部分提供的全廠總流程圖樣，有的工廠則改稱為全廠物料平衡圖。對應于工藝流程示意圖，物料流程圖也有兩種表示方法：以方框流程表示單元操作及物料成分和數(shù)量將物料衡算和能量衡算結果直接加進工藝流程示意圖中，得到物料流程圖帶控制節(jié)點工藝流程圖：是