藥物臨床治療學(xué)：神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物治療

1、1神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物治療腦血管疾病由于各種腦部血管病變所引起的腦功能缺損的一組疾病的總稱。發(fā)病率高：120-180/10萬致殘率高：75%死亡率高： 100萬 /年給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)Slide 2腦血管疾病的分類按起病緩急：急性和慢性腦血管疾病。按性質(zhì)出血性缺血性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦出血TIA腦梗死腦血栓形成腦栓塞腦部由兩套動(dòng)脈血液供應(yīng)：1、頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)（兩條頸內(nèi)動(dòng)脈）2.椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)（兩條椎動(dòng)脈）。頸內(nèi)動(dòng)脈：椎基底動(dòng)脈眼動(dòng)脈后交通動(dòng)脈脈絡(luò)膜前交通動(dòng)脈大腦前動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈供應(yīng)大腦半球的前3/5血液供應(yīng)大腦半球的后2/5血液小腦和腦干大腦后動(dòng)脈小腦后下動(dòng)脈小腦前下動(dòng)脈小腦上動(dòng)脈腦橋支、內(nèi)聽

2、動(dòng)脈長(zhǎng)、彎曲度大，缺乏彈性搏動(dòng)不易推動(dòng)和排出隨血液來的栓子，故易患腦栓塞腦動(dòng)脈壁較薄，沒有彈力膜，當(dāng)血壓突然升高時(shí)，容易致腦出血 腦的血流及其調(diào)節(jié)正常腦血流量800-1000ml/min1/5流入椎基底動(dòng)脈4/5流入頸內(nèi)動(dòng)脈腦的平均重量1400g占體重的23，腦血流量占全身1520。 腦血流量的調(diào)節(jié) 平均動(dòng)脈壓60160mmHg可自動(dòng)調(diào)節(jié)腦的氧糖耗量：占全身的20-25，且?guī)缀鯚o氧及糖儲(chǔ)備。 腦血管疾病的病因基本病因1、血管壁病變1）高血壓性腦細(xì)小動(dòng)脈硬化2）腦動(dòng)脈粥樣硬化為最常見3）血管先天性發(fā)育異常和遺傳性疾病4）各種感染和非感染性動(dòng)、靜脈炎5）中毒、代謝及全身性疾病導(dǎo)致的血管壁病變2、心

3、臟病：風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、 細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心房纖顫等3、其他原因：血管內(nèi)異物如空氣、脂肪等腦血管疾病的病因促發(fā)因素1、血液動(dòng)力學(xué)因素：1）血壓過高或過低：如高血壓、低血壓、 血壓的急驟波動(dòng)。2）血容量的改變：血容量不足或血液濃縮可 誘發(fā)缺血性腦血管疾病。3）心臟疾?。喝缧墓δ懿蝗⑿穆墒С?可誘發(fā)腦梗死。2、血液成分改變： 如血液粘稠度增高、凝血機(jī)制異常。 短暫性腦缺血發(fā)作transient ischemic attack,TIA TIA概述腦動(dòng)脈一過性供血不足而引起的短暫發(fā)作的局灶性腦功能障礙。 一般每次發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí) 24小時(shí)內(nèi)完全恢復(fù)。 可反復(fù)發(fā)作好發(fā)于5070歲，男性

4、多于女性。TIA患病率為180/10萬。 TIA病因和發(fā)病機(jī)制微栓子學(xué)說腦血管的狹窄、痙攣或受壓血液動(dòng)力學(xué)因素血液成分改變TIA臨床表現(xiàn)TIA基本臨床特征 發(fā)作性 短暫性，癥狀24小時(shí)內(nèi)完全緩解； 可逆性，癥狀可完全恢復(fù)，一般不留神經(jīng)功能缺損 反復(fù)性，每次發(fā)作出現(xiàn)的局灶癥狀符合一定的血管供應(yīng)區(qū) 年齡多在50歲以上TIA臨床表現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)： 病灶對(duì)側(cè)單肢無力或不完全性癱瘓，感覺障礙.眼動(dòng)脈缺血:短暫的單眼失明優(yōu)勢(shì)半球缺血:可有失語(yǔ)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)： 以眩暈為常見癥狀 一般不伴耳鳴 跌倒發(fā)作 短暫性全面遺忘癥 一側(cè)腦神經(jīng)麻痹 對(duì)側(cè)肢體癱瘓或感覺障礙 治 療反復(fù)TIA可認(rèn)為是腦梗死先兆，需緊急治療。

5、病因治療：應(yīng)避免各種引起循環(huán)血量減少、血液濃縮的因素，如大量嘔吐、腹瀉、高熱、大汗等，以防誘發(fā)腦血栓。藥物治療： 1.抗凝：肝素或低分子肝素 適應(yīng)癥短期內(nèi)頻繁發(fā)作，癥狀逐漸加重，頸動(dòng)脈有動(dòng)脈硬化斑塊，心內(nèi)附壁血栓。 禁忌癥消化性潰瘍，有出血傾向者，嚴(yán)重高血壓和肝腎疾病患者。 治 療2.抗血小板聚集：阿司匹林、噻氯匹啶、氯吡格雷。3.擴(kuò)血管藥：罌粟堿等。4.鈣離子拮抗劑：氟桂嗪、尼莫地平等。5.降纖治療： TIA患者有時(shí)存在血液成分的改變，如纖維蛋白原含量明顯增高，或頻繁發(fā)作患者可考慮選用巴曲酶或降纖酶治療6.神經(jīng)保護(hù)：培他司丁、胞二磷膽堿等外科治療介入治療腦 梗 死Cerebral infar

6、ction, CI 是指局部腦組織由于血液供應(yīng)中斷而發(fā)生的缺血性壞死或腦軟化。在腦血管疾病中最常見，占60-90%。臨床最常見的類型： 腦血栓形成 腦栓塞腦 血 栓 形 成cerebral thrombosis, CT指顱內(nèi)外供應(yīng)腦部的動(dòng)脈血管壁因各種原因而發(fā)生狹窄或閉塞，在此基礎(chǔ)上形成血栓，引起該血管供血范圍內(nèi)的腦組織梗塞性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。 病 因腦動(dòng)脈粥樣硬化， 高血壓常與動(dòng)脈硬化并存 其次為各種病因所致的腦動(dòng)脈炎、紅細(xì)胞增多癥、彌漫性血管內(nèi)凝血的早期等 病理生理能量耗竭和酸中毒細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載氧自由基損傷興奮性氨基酸毒性炎癥細(xì)胞因子損害發(fā)病機(jī)制腦血流降至20ml/（1

7、00g腦組織*min）時(shí)，腦細(xì)胞電活動(dòng)停止。腦血流降至10ml/（100g腦組織*min）時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞膜功能完全衰竭腦血流完全阻斷5-10min，神經(jīng)細(xì)胞膜則發(fā)生不可逆損害。要挽救腦組織就必須在不可逆損害發(fā)生前的極短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血流。臨床表現(xiàn)好發(fā)于中年以后，多見于5060歲以上的病人起?。和蝗唬Ｔ诎察o或休息狀態(tài)下發(fā)病 進(jìn)展緩慢，1-3天達(dá)高峰先兆：部分病人在發(fā)作前有前驅(qū)癥狀（頭痛、 頭暈等） 約25%人有TIA發(fā)作史多數(shù)病人無意識(shí)障礙及生命體征的改變 臨床表現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死 病灶對(duì)側(cè)偏癱 偏盲 偏身感覺障礙 失語(yǔ)、失認(rèn)等臨床表現(xiàn)椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng) 眩暈、嘔吐、 共濟(jì)失調(diào) 交叉性癱瘓 急性期治

8、療要點(diǎn)一般療法：監(jiān)測(cè)T、P、R、BP血?dú)夥治觯羌靶呐K情況。急性期病人絕對(duì)臥床休息 維持呼吸功能，監(jiān)測(cè)PaO2、PaCo2，吸氧、開放氣道、輔助呼吸，抗菌素防治感染。急性期治療要點(diǎn) 監(jiān)測(cè)血壓 收縮壓在180220mmHg或舒張壓在110120mmHg之間,暫不用藥； 如220/120mmHg，則應(yīng)緩降血壓。 溶栓治療前后： 當(dāng)收縮壓180mmHg或舒張壓105mmHg時(shí)，應(yīng)降壓治療防出血。 硝普鈉、壓寧定、卡維地洛、硝酸甘油等急性期治療要點(diǎn)控制血糖： 高血糖將加重腦梗死，因此不輸高糖液。 空腹血糖高于9.0mmol/L時(shí)，補(bǔ)液中加胰島素?？刂企w溫： 亞低溫對(duì)腦缺血有保護(hù)作用，必要時(shí)用冰帽。預(yù)

9、防并發(fā)癥： 如感染，應(yīng)激性潰瘍等。支持營(yíng)養(yǎng)： 鼻飼，嘔吐、上消化道大出血者可靜脈營(yíng)養(yǎng)。 急性期治療要點(diǎn)防止血栓進(jìn)展及溶栓治療1.抗血小板聚集 小劑量阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁、奧扎格雷等2.抗凝防止凝血酶原變?yōu)槟?肝素：50-100mg靜滴，3天左右， 用于進(jìn)展性卒中，有出血傾向者禁用， 隨時(shí)觀察凝血酶原時(shí)間和凝血時(shí)間3.降纖使纖維蛋白原降解而清除 蝮蛇抗栓酶、降纖酶、克栓酶、巴曲酶急性期治療要點(diǎn)防止血栓進(jìn)展及溶栓治療4、溶栓適應(yīng)癥：年齡1875歲 腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1小時(shí)，且比較嚴(yán)重 無意識(shí)障礙 CT排除出血且無低密度病灶 血壓低于200/120mmHg 近期無腦出血、蛛網(wǎng)膜下

10、腔出血、大手術(shù)史 無出血性疾病及出血素質(zhì) 患者或家屬同意。 溶栓時(shí)間窗：6小時(shí)內(nèi)急性期治療要點(diǎn)防止血栓進(jìn)展及溶栓治療4、溶栓禁忌癥既往史：有顱內(nèi)出血，包括可疑SAH；近3個(gè)月有腦梗死或心肌梗死史，但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外；近3個(gè)月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病者體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)已口服抗凝藥，且INR1.5；48小時(shí)內(nèi)接受過肝素治療 （ aPTT超出正常范圍）血小板計(jì)數(shù)100，000/mm3，血糖180mmHg，或舒張壓100mmHg妊娠不合作 急性期

11、治療要點(diǎn)防止血栓進(jìn)展及溶栓治療4、溶栓常用制劑：尿激酶 、東菱克栓酶、鏈激酶、t-PA等尿激酶(UK): 100-150萬單位,加入5%葡萄糖或0.9%生理鹽水100ml,在30內(nèi)靜脈滴注重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA):一次用量0.9mg/kg,最大劑量抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效。與抗膽堿藥、復(fù)方多巴制劑合用協(xié)同金剛烷胺（amantadine)多巴胺受體激動(dòng)劑早期帕金森病患者應(yīng)用激動(dòng)劑可延遲使用左旋多巴制劑或減少左旋多巴用量，以減少DA代謝產(chǎn)生的自由基損害DA神經(jīng)元中、晚期患者使用激動(dòng)劑可改善癥狀和減少大劑量應(yīng)用左旋多巴復(fù)方制劑的副作用。主要對(duì)多巴

12、胺D2受體激動(dòng)起作用。從小劑量開始，逐漸加量，直到出現(xiàn)滿意療效而無不良反應(yīng)為止，長(zhǎng)期維持。不良反應(yīng)：惡心、食欲減退、精神癥狀和體位性低血壓Slide 75抑制多巴胺降解DA通過MAO-B和COMT交替作用最后降解成高香草酸,應(yīng)用此兩酶的抑制劑均可阻止DA降解而加強(qiáng)多巴胺的療效。恩他卡朋用于長(zhǎng)期復(fù)方多巴制劑治療后出現(xiàn)開-關(guān)現(xiàn)象、療效減退及終末劑量效應(yīng)的患者。每次200mg，與復(fù)方多巴制劑同時(shí)服用。司來吉蘭2.5mg/次，每日兩次，增加2.5mg/次，達(dá)早晨5mg、中午2.5mg。餐后服用。禁止與三環(huán)抗抑郁藥或5-羧色胺再攝取抑制劑合用。Slide 76Slide 77老 年 性 癡 呆 （Sen

13、ile Dementia）老年人出現(xiàn)記憶力，分析判斷思維能力，日常工作生活能力，語(yǔ)言情感、性格、精神活動(dòng)等大腦皮層高級(jí)功能全面損害的疾病稱為老年性癡呆流行病學(xué)研究老年性癡呆、腦血管疾病與惡性腫瘤被稱為老年人致殘、致死的三大疾病。 發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而呈上升趨勢(shì)。老年期癡呆分型 阿爾茨海默型血管性癡呆混合性癡呆:1、2型的混合表現(xiàn) 其它原因癡呆:大腦炎癥、血管病、腫瘤、內(nèi)分泌、外傷等引起的癡呆阿爾茨海默?。ˋD)是癡呆中最常見的類型一種以臨床和病理為特征的進(jìn)行性退行性神經(jīng)疾病，以大腦皮層顳葉和額頁(yè)萎縮為著的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的認(rèn)知功能全面衰退，伴有精神異常和人格障礙，病程可

14、長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。發(fā)病年齡： 65歲病程：平均5 10年 起病潛隱、發(fā)展慢、進(jìn)行性加重阿爾茨海默病Alzheimers Disease（AD）Glutamate Hypothesis of Cognitive Deficit in Alzheimers DiseaseAbnormal glutamatergic activity leads tosustained low-level activation of NMDA receptorsCognitive deficitNeuronal damage/lossfollowing chronic insultSource: Danysz W

15、et al. Neurotox Res. 2000;2:85-87.Slide 86膽堿脂酶抑制劑（ChE-I）的類型 類別 抑制雙重ChE抑制劑利斯的明（腦選擇性） AChE他克林（非腦選擇性） 和BuChE單一ChE抑制劑多奈哌齊 AChE加蘭他敏美金剛(memantine)第一個(gè)用于治療中、重度AD的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑抑制主要興奮性神經(jīng)傳遞遞質(zhì)谷氨酸的過度釋放、減輕因谷氨酸過度釋放、鈣離子過多所致的神經(jīng)元細(xì)胞中毒、損傷和死亡從而改善癡呆患者的癥狀和功能問題改善中、重度AD患者的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知能力和社交行為，對(duì)治療的反映率高達(dá)70。預(yù)防惡化起始劑量：5mg/d維持劑量：10mg，bid劑量調(diào)整時(shí)間：1w Dosing St