6-膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥

1、第六章 膽堿受體激動藥 (cholinoceptor agonists) M膽堿受體激動藥:臨床藥物 較多，具有較好的臨床實(shí)用 價值。膽堿受體激動藥 N膽堿受體激動藥:主要有尼 古丁，對 N1、N2受體均有激動 作用，無實(shí)用價值，僅具有 毒理學(xué)上的意義。 2021/7/18 星期日 一、M 膽堿受體激動藥 （一）、膽堿酯類(M、N受體激動藥） 乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) 來源1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出

2、現(xiàn)藥理作用。2021/7/18 星期日由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實(shí)用價值。 Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。藥理作用1.血管作用2.心臟作用3.平滑肌作用4.腺體作用5.骨骼肌作用2021/7/18 星期日 (二)、生物堿類(M受體激動藥) 毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)藥理作用作用機(jī)制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。2021/7/18 星期日1.對眼睛的作用(1)縮瞳 興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。2021/7/18 星期日(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流2021/7/18 星期日

3、2021/7/18 星期日(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 睫狀肌 懸韌帶 晶狀體2021/7/18 星期日2.對腺體作用皮下注射1015mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。臨床應(yīng)用1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 2021/7/18 星期日 閉角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角間隙狹窄 。 青光眼 開角型(open-closure glauconma 單純 性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管

4、硬化。 2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日2.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。2021/7/18 星期日不良反應(yīng)眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。注意滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。2021/7/18 星期日二、N膽堿受體激動藥 煙堿(Nicotine,尼古丁）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿38%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿12%。2021/7/18 星期日毒性作用煙堿在臨床上無實(shí)用價值，但在毒理上有很大的意

5、義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg ,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(2030mg)，一支雪茄煙含煙堿量100150mg。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后8090%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。2021/7/18 星期日藥理作用小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。2021/7/18 星期日抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶， acetylcholinesterase,AChE)ChE 假性膽堿酯酶(pseudoch

6、olinesterase) 2021/7/18 星期日 膽堿酯酶水解乙酰膽堿示意圖2021/7/18 星期日抗膽堿酯酶藥 易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明等抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)磷酸酯類藥2021/7/18 星期日一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)為人工合成品體內(nèi)過程1、本品具有季胺基團(tuán)，不通過血腦屏障，無 中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后510min起作 用，維持24h。2021/7/18 星期日3、新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，

7、部分以原形由腎臟排出。藥理作用及作用機(jī)制1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、直接激動N2受體。3、促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach。2021/7/18 星期日新斯的明對骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)，對胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，對心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱。臨床應(yīng)用1、重癥肌無力2、術(shù)后腹脹氣和尿潴留2021/7/18 星期日3、陣發(fā)性室上性心動過速4、非除極化肌松藥過量中毒的解救不良反應(yīng)膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和

8、泌尿道梗阻的病人。2021/7/18 星期日毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，見光易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用特點(diǎn)： 與新斯的明相似，但選擇性低，副作用多。2021/7/18 星期日1、可用于治療青光眼，但不作首選藥。2、作用快、強(qiáng)、持久，可維持12天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫 狀 肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用

9、大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中 毒時可引起呼吸麻痹。2021/7/18 星期日依酚氯胺(edrophonium choride) 抗AchE作用較弱，對骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng), 5-15min后作用消失，主要用于診斷重癥肌無力。安貝氯銨(ambenonium chloride,酶抑寧) 抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救2021/7/18 星期日 地美溴銨(demecarium bromide) 抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治療。特別 適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。他克林(tac

10、rine) 為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病，改善認(rèn)識能力明顯。2021/7/18 星期日二.難逆性抗膽堿酯酶藥-有機(jī)磷酸酯類分類 主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑,大致分三類: 1.劇毒類 對硫磷(1605),內(nèi)吸磷 2.強(qiáng)毒類 敵敵畏 3.低毒類 敵百蟲,樂果,馬拉硫磷 【中毒途徑】 可經(jīng)呼吸道,消化道,皮膚粘膜吸收引起中毒。2021/7/18 星期日【中毒機(jī)制】 有機(jī)磷酸酯類為持久性 (難逆性) 膽堿酯酶抑制劑,與膽堿酯酶形成穩(wěn)定的,難水解的磷酰化膽堿酯酶,使膽堿酯酶失去水解Ach能力,導(dǎo)致間隙中Ach大量、持續(xù)地堆積，強(qiáng)烈的興奮效應(yīng)器上的M-R和N-R，從而引起一系列

11、中毒癥狀。 如果搶救不及時， AchE在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”，失去重新活化的能力。磷酰化膽堿酯酶會生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶，使酶更難或不能活化。2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日中毒表現(xiàn)1.M樣癥狀 ：惡心,嘔吐,腹痛;大汗淋漓,流涎, 口腔及鼻孔常有泡沫樣分泌物;縮瞳,視力模糊;大小便失禁,支氣管痙攣,呼吸困難,肺水腫；心動過緩，血壓下降等.2. N樣癥狀： 心動過速血壓先升后降；激動 N2受體, 表現(xiàn)為手指抖動,全身肌肉顫動，嚴(yán)重者肌無力。 3.中樞癥狀： 先興奮后抑制, 使呼吸抑制，危及生命。2021/7/18 星期日中毒分度 1. 輕度 以M樣癥狀為主 2. 中度 以M和N樣癥狀為主 3. 重度 除M和N樣癥狀外,尚有中樞癥狀治療原則 1.清除毒物 按一般急性中毒急救 原則處理,其中注意敵百蟲中毒 不能用堿性液洗胃,對硫磷中毒 忌用高錳酸鉀洗胃。 2.對癥治療 吸氧,人工呼吸,補(bǔ)液等。2021/7/18 星期日3.使用特殊解毒藥 常聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿藥和膽堿酯酶復(fù)活藥(輕度中毒可單用抗膽堿藥)。 (1)抗膽堿藥: 阿托品 a、阻斷M受體,迅速消除M樣癥狀 b、大劑量還可阻斷神經(jīng)節(jié)的N1受 體。 用藥原則是早期,足量,持續(xù)用藥, 直至阿 托品化后，逐漸減量并延長給藥的間隔時間