▲支氣管哮喘的藥物治療研究進(jìn)展

1、 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 王彤 支氣管哮喘的藥物治療 研究進(jìn)展 概 述 支氣管哮喘特征可逆性氣流受限和支氣管高反應(yīng)性。哮喘定義一種慢性氣道炎癥疾病(GINA) 。改變了認(rèn)識，轉(zhuǎn)變了治療的策略。雖然哮喘發(fā)作是陣發(fā)性的，但氣道炎癥是長期存在的需要長期的藥物治療。哮喘癥狀氣道炎癥氣道高反應(yīng)氣道重塑 緩解癥狀的藥物能在較短時間內(nèi)緩解氣喘癥狀。2受體激動劑茶堿類抗膽堿類藥物等全身性皮質(zhì)激素長期控制用藥吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長效2激動劑口服長效2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法現(xiàn)有的平喘藥物分兩大類：解痙平喘藥首選吸入性速效2-激動劑；抗炎治喘藥首選吸入性糖皮質(zhì)激素和吸入L

2、ABA。仍有一些病人發(fā)展成重癥、難以控制的哮喘。難治性哮喘（Refractory asthma （RA），Difficult-to-control-asthma（DTCA） 對常規(guī)治療（包括最大推薦劑量的吸入型糖皮質(zhì)激素治療）后癥狀仍難以控制。約占5%，是臨床難題，造成哮喘病情遷延，并發(fā)肺源性心臟病、呼吸衰竭，甚至致死。重癥哮喘（Severe acute intractable asthma） 哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作，經(jīng)常規(guī)治療癥狀不能改善，繼續(xù)惡化或伴嚴(yán)重并發(fā)癥者。需住院搶救，約占哮喘患者住院病例的10，其病死率高達(dá)938。高度重視積極開發(fā)新的治療哮喘藥物。解痙平喘藥物 短效2-受體激動劑(如沙丁

3、胺醇和特布他林)起效快，支氣管擴(kuò)張作用是甲基黃嘌呤和抗膽堿藥的34倍，為治療急性哮喘的一線藥物。沙丁胺醇是50：50的R-沙丁胺醇和S-沙丁胺醇的消旋混合物，其中僅R-沙丁胺醇有支氣管擴(kuò)張作用，而S-沙丁胺醇在人體內(nèi)無活性，但可能有促炎癥反應(yīng)作用。S-沙丁胺醇可能減弱皮質(zhì)甾類藥的抗炎作用 阿姆利迪斯（WilliamT.Ameredes）美國賓州匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)人氣道平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)物中加地塞米松+ R型沙丁胺醇地塞米松+ S型沙丁胺醇檢查粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的生成情況。結(jié)果：兩種沙丁胺醇異構(gòu)體的培養(yǎng)物和GM-CSF抑制之間有顯著差異。 組細(xì)胞減少38%，組減少12%。作

4、者總結(jié)，R-沙丁胺醇加強(qiáng)了類固醇的抗炎作用，而S-沙丁胺醇則減弱了該作用。阿姆利迪斯推想，S-沙丁胺醇還可停留在血液中，并進(jìn)一步減弱抗炎效果。“這些體外實(shí)驗(yàn)資料表明，我們用來治療哮喘的藥物反而可能對人有某些不良作用”，克立夫蘭臨床基金會的昂利卡（MarkAronica）說。 （R）左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)沙丁胺醇消旋體的純異構(gòu)體（即單一構(gòu)體藥物），一種新的治療哮喘藥物。除去了其中的S-沙丁胺醇，因此支氣管擴(kuò)張作用不受S-沙丁胺醇影響。在體內(nèi)的吸收率高，與沙丁胺醇相比，療效更好、副作用更小、所需劑量更小。有較少的骨胳肌震顫副作用，對于老年人尤為重要。目前評價levalbutero

5、l在急性哮喘發(fā)作的應(yīng)用前景資料還不充足吸入長效2-受體激動劑（LABA）沙美特羅高脂溶性藥物通常20-30分鐘起效維持時間達(dá)12小時2受體選擇性最高劑量效應(yīng)曲線平坦(非濃度依賴型)福莫特羅水溶性及中等脂溶性3-5分鐘起效維持時間可達(dá)8-12小時效應(yīng)隨劑量增加而增加(濃度依賴型)不同的2受體激動劑起效時間時間 (分)0040302010102030Van Noord et al, 199615%福莫特羅沙丁胺醇沙美特羅支氣管擴(kuò)張作用起效時間Mean change in FEV1 (% baseline)迄今為止的研究結(jié)果顯示，LABA治療支氣管哮喘是安全的、有效的。LABA被推薦為中重度持續(xù)哮喘

6、的維持治療。沙美特羅，由于其起效慢，可以作為哮喘發(fā)作住院病人的常規(guī)輔助治療和慢性哮喘病人的治療；福莫特羅不僅有長效的支氣管擴(kuò)張作用，而且起效迅速。由于其起效速度與短效2-激動劑相似，福莫特羅被推薦用于哮喘急性發(fā)作的即時治療。有資料顯示高劑量的福莫特羅也是安全的。福莫特羅有可能成為一有潛力的新的治療急性支氣管痙攣的藥物。 抗膽堿藥膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿釋放刺激毒蕈堿受體M1、M2和M3 支氣管收縮和粘液分泌。M1或M3活性、 M2功能 支氣管收縮反應(yīng)放大。阿托品和異丙托溴銨（IP）等抗膽堿藥物的作用是有限的。異丙托溴銨平喘作用起始緩慢（6090分鐘達(dá)高峰），效力中等（PEFR增加大約在15%定位

7、為二線治療哮喘藥物，尤適用對2-受體激動劑耐藥的哮喘病人。哮喘發(fā)作時已使用2-激動劑的病人，加用抗膽堿藥物（和ICS）可以改善肺功能，減少住院率。臨床研究急癥室的哮喘病人在3小時內(nèi)隨機(jī)接受三聯(lián)療法(triple drug treatment TDG )：沙丁胺醇（albuterol (A) 400g）+異丙托溴銨（ipratropium bromide (IB) 84g）+氟尼縮松(flunisolide (F)1,000 g)，兩聯(lián)療法(A/IB) ，或兩聯(lián)療法(A/F) 。結(jié)果3h后， TDG病人有64%FEV1改善(2.1 0.6 L)，顯著的優(yōu)于(A/F)組(1.7 0.6 l, p

8、= 0.002)，和(A/IB)組(1.8 0.6 L, p = 0.04)。 TDG還有減少住院率的趨勢（(3組住院率分別為11%, 20%,和25%)。結(jié)果顯示聯(lián)合大劑量使用上述3種藥物對急性哮喘的治療有益，尤其是對于FEV1低于30%預(yù)計(jì)值的病人；也提示上述結(jié)論。Chest. 2003;123:1908噻托溴銨（Tiotropium bromide，溴化泰烏托品）一種新的長效抗膽堿藥物。對M受體亞群的作用大小依次為M3M1M2，因此具有較好的選擇性。本品的平喘作用大于異丙托溴銨（IP），而且每天只需要用藥一次，可望取代IP。該藥在支氣管哮喘治療學(xué)中的確切地位尚待進(jìn)一步研究。甲基黃嘌呤（氨

9、茶堿和膽茶堿）曾經(jīng)是治療急性哮喘的主要藥物。在低濃度時可能具有一定的抗炎作用。平喘作用不如擬交感神經(jīng)藥，且可能引起明顯的副作用。大多數(shù)研究資料提示，這類藥物對急性哮喘的治療作用不強(qiáng)。甲基黃嘌呤即使與腎上腺素能藥物聯(lián)合使用，也僅對10%的病人有附加平喘作用。 吸入性糖皮質(zhì)激素（ICSs）哮喘發(fā)病率和死亡率增高的原因之一就診急癥室的哮喘病人中僅1/3使用ICSs治療不充分。研究表明ICSs溶液霧化吸入對哮喘急性發(fā)作有效。對急性哮喘，吸入ICSs溶液后約1小時開始發(fā)揮作用。報告因哮喘急性發(fā)作急診的病人，3小時內(nèi)吸入ICSs氟尼縮松(1 mg)加沙丁胺醇(400 g)后，在90, 120, 150,

10、和 180分鐘時FEV1和PEF的改善均較單用沙丁胺醇吸入明顯，且未見明顯副作用。提示急性哮喘發(fā)作或癥狀持續(xù)的哮喘病人在急診室給予大劑量和累加劑量的ICSs吸入可能是有效的。Figure ：FEV1 values (percent of predicted) after administration of placebo or flunisolide. *p =0.02,*p =0.007,*p =0.002. Am J Respir Crit Care Med，1998，157：698703.ICSs快速作用的機(jī)制可能是由于ICSs在氣道局部的直接抗炎作用暫時的肺血管收縮，阻止血漿滲出，減少

11、氣道粘膜水腫。結(jié)果相反的研究急性重度哮喘兒童口服強(qiáng)的松(2 mg / kg)治療后的4小時內(nèi)哮喘病人的肺功能改善率是單純給予高劑量（2 mg氟替卡松） ICSs者的1倍；吸入ICSs （氟替卡松）組病人的住院率是口服強(qiáng)的松組的3倍。 Chest. 2002;122:1208-1213. Wong等臨床研究結(jié)果因嚴(yán)重哮喘發(fā)作住院的成年病人在靜脈用糖皮質(zhì)激素治療48小時后，吸入高劑量氟尼縮松(每次250 g，每天8噴)的療效與全身使用糖皮質(zhì)激素（40 mg強(qiáng)的松）相似。從第1天到第7天，兩組的PEF（氟尼縮松190 379 L/min；強(qiáng)的松207347 L/min）、FEV1（氟尼縮松1.6 2

12、.3 L；強(qiáng)的松1.4 2.1 L）和癥狀改善得分均相似。提示雖并不推薦把ICSs作為哮喘急性發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)治療，但重復(fù)吸入高劑量的ICSs可能減少住院需要、改善肺功能、減少癥狀加重的天數(shù)及復(fù)發(fā)次數(shù)。這對輕度至中度哮喘發(fā)作病人是有益的。Table. High-Dose Inhaled Flunisolide vs SS in Severe, Acute Adult Asthma ICSGroupPrednisoneGroupVariables Day 1 Day 7 Day 1 Day 7 p Value 95% CI PEFR, L/min 190 (80) 379 (130) 207 (82)

13、 347 (111) 0.95 - 66.3, FEV1, L 1.6 (0.6) 2.3 (0.8) 1.4 (0.6) 2.1 (0.9) 0.33 - 21.7, Symptom scores1.4 (0.7) 0.7 (0.9) 1.3 (0.6) 0.4 (0.4) 0.39 - 0.40, Readmission 00吸入糖皮質(zhì)激素與吸入LABA的聯(lián)合療法復(fù)方干粉制劑舒利迭氟替卡松+沙美特羅。 信必可都保Symbicort 布地奈德 +福莫特羅。前期的研究LABA和糖皮質(zhì)激素在分子、受體和細(xì)胞水平上的相互作用是互相促進(jìn)、互補(bǔ)的。臨床研究聯(lián)合治療法增強(qiáng)了對中度或重度哮喘的控制，減少了

14、中度哮喘者吸入糖皮質(zhì)激素的劑量。輕度持續(xù)哮喘者，采用聯(lián)合治療法也有助于加強(qiáng)對哮喘癥狀的控制，最終減少吸入激素劑量。 為GINA所提倡。LABA與激素的互補(bǔ)作用模式平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細(xì)胞的滲出/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過度增生炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化長效2受體激動劑（LABA）激素氣道重塑激素與2受體激動劑之間的相互作用2-受體吸入糖皮質(zhì)激素：增加人體肺部 2-受體的轉(zhuǎn)錄，增加2-受體蛋白的合成，減少和降低2 -受體的脫敏和耐受.激素受體激素抗炎作用長效2受體激動劑：可通過磷酸化作用機(jī)制來活化無活性的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而

15、減少激素的使用量。2-受體激動劑支氣管擴(kuò)張作用Barnes Nice 2001環(huán)索奈德（ciclesonide）新一代糖皮質(zhì)激素吸入劑。以無活性的藥物前體形式存在肺內(nèi)酯酶分解激活定點(diǎn)作用起效(意味著該藥只有在到達(dá)肺部后才具有活性)。 。毒副作用極低該藥的非活性部分能與血漿蛋白結(jié)合并能被肝臟有效清除。療效好和布地奈德相比，每日晚上給藥一次的環(huán)索奈德吸入制劑更能夠改善哮喘癥狀和病人早晨肺功能。美國臨床研究中的常見不良反應(yīng)包括鼻咽炎、頭痛和上呼吸道感染。此類藥物的開發(fā)可能預(yù)示著哮喘治療向前邁出了有意義的一步。近來哮喘治療中的新觀念采用靈活的方案治療變化的哮喘。哮喘是一易變的疾病哮喘治療不足固定抗炎藥

16、物劑量，只在哮喘持續(xù)長時間惡化時才開始增加抗炎藥物劑量，導(dǎo)致病情難以控制。治療過度癥狀控制良好的病人所用藥物的固定劑量可能多于其真正所需要的劑量。Aalbers等的研究報告目的比較可調(diào)節(jié)劑量（adjustable maintenance dosing (AMD)）的信必可都保（布地奈德+福莫特羅）和固定劑量（fixed dosing (FD)）信必可都保和舒利迭準(zhǔn)納器（氟替卡松+沙美特羅）的療效。結(jié)果AMD信必可都保組平均每月嚴(yán)重哮喘發(fā)作頻率比FD舒利迭準(zhǔn)納器組減少 39.7% （），也比FD信必可都保組減少32.0%（）。結(jié)論AMD信必可都保組在控制哮喘方面優(yōu)于舒利迭FD組和信必可FD組。信

17、必可t AMD組 哮喘惡化頻率和緩解癥狀所需的藥物均比舒利迭FD組明顯減少。 Curr Med Res Opin，2004，20：225-240. 在適當(dāng)?shù)臅r候給予適當(dāng)劑量的信必可可以使哮喘得到更好的控制當(dāng)哮喘癥狀獲得控制后減少給藥劑量如果哮喘惡化暫時增加給藥劑量使用可調(diào)節(jié)劑量（AMD）的信必可都?？墒瓜∪诉m時適量的用藥，既可避免抗炎藥物使用過多，又可使加重的哮喘病情得以迅速控制。因?yàn)樾疟乜啥急Ｖ械腎CS和LABA都屬于劑量依賴型藥物，所以這一治療觀念是獨(dú)特和可行的。白三烯受體調(diào)節(jié)劑孟魯司特、扎魯司特被推薦治療輕度哮喘，尤其是不情愿使用ICSs的病人；使用ICSs仍有癥狀病人的輔助治療。新

18、近臨床試驗(yàn)200例吸入沙丁胺醇后療效不佳，F(xiàn)EV1不能達(dá)到明顯改善的哮喘病人。隨機(jī)分組靜脈用孟魯司特組(7 mg 或 14 mg)安慰劑組。結(jié)果孟魯司特組用藥后20分鐘，F(xiàn)EV1明顯改善（應(yīng)用孟魯司特組平均增加14.8%，而安慰劑組僅增加3.6%）。使用孟魯司特組病人需使用2-激動劑的數(shù)量減少。病人對孟魯司特的耐受性與安慰劑相似，可見本品沒有明顯的副作用。 Am J Respir Crit Care Med，2003，167：528533.上述研究結(jié)果提示孟魯司特對于那些用2-激動劑治療無效的急性哮喘病人有更多的即時益處。孟魯司特在這里顯示的的快速治療哮喘作用可能與支氣管擴(kuò)張有關(guān)。 硫酸鎂靜脈

19、注射硫酸鎂治療急性重癥哮喘有效一些研究顯示。一近期安慰劑對照、雙盲、隨機(jī)多中心研究248例FEV130%的預(yù)計(jì)值（平均FEV1值占預(yù)計(jì)值的22.9%）的急性哮喘病人。定時吸入沙丁胺醇+靜脈用甲強(qiáng)龍+靜脈用2 g硫酸鎂。吸入沙丁胺醇+靜脈用甲強(qiáng)龍+安慰劑。結(jié)果開始4小時中治療組病人的FEV1測定值比安慰劑組有明顯的改善(48.2% 比 43.5%, p = 0.045)。結(jié)論硫酸鎂對于FEV1較低的哮喘病人有明顯的治療作用：如果初始FEV1低于25%預(yù)計(jì)值，則用硫酸鎂治療后的FEV1可達(dá)45.3%預(yù)計(jì)值，而安慰劑組是35.6%預(yù)計(jì)值。相反，如果初始FEV1測定值25%預(yù)計(jì)值，應(yīng)用硫酸鎂治療則無益

20、處。抗生素療法Lee研究多西環(huán)素或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑在二異氰酸甲苯酯(TDI)所致哮喘鼠模型中的作用。結(jié)果多西環(huán)素降低模型的支氣管炎癥和氣道高反應(yīng)。可能通過磷脂酰肌醇(-3)激酶途徑?？股爻Ｓ糜谙l(fā)作的病人，尤其是在有上呼吸道感染時。但絕大多數(shù)病人的呼吸道感染是由于病毒引起，在此情況下缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持（或反對）使用抗生素。因此，抗生素用于哮喘發(fā)作還需要大量的樣本研究。免疫療法嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、Th2淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在哮喘發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。一些免疫療法調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子的活性或增殖（例如IL-4 和 IL-5拮抗劑）、趨化因子受體（如CCR3）拮抗劑、白細(xì)胞黏附

21、分子抑制劑（如晚期抗原4）或信號途徑（c-Jun N末端激酶和Syk激酶抑制劑）均是調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的重要因素。不過這些具有潛力的治療新藥的療效與安全性尚需進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。免疫療法 抗原特異免疫療法(SIT) 1998年WHO正式肯定使用經(jīng)標(biāo)化變應(yīng)原對變應(yīng)性疾?。òㄏ┳髅撁糁委煹男Ч?。新近指出，SIT對許多花粉(包括花草、豚草等)、屋塵螨及少數(shù)動物毛屑(如貓)引起的過敏性哮喘有效。同時將變應(yīng)原提取物(AE)更名為變應(yīng)原疫苗(AV)。規(guī)定必須使用標(biāo)準(zhǔn)化的AV，目前條件下由屋塵、細(xì)菌、白色念珠菌和毛癬菌制備的AV不能用作SIT。經(jīng)皮下注射AV的療效已經(jīng)確定，但患者難以堅(jiān)持長時間的療程。

22、近年嘗試口服、氣管內(nèi)或鼻腔內(nèi)滴注進(jìn)行SIT。唯舌下給藥途徑顯示出良好的療效和安全性，可作為對皮下注射耐受性差或有嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的選擇。免疫療法SIT目前研發(fā)編碼特異變應(yīng)原蛋白質(zhì)的質(zhì)粒DNA(DNA)。動物試驗(yàn)DNA進(jìn)行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸細(xì)胞(EOS)浸潤，并且只需注射23次即可獲持久免疫。同時編碼數(shù)種常見變應(yīng)原蛋白質(zhì)和細(xì)菌DNA片段的pDNA來進(jìn)行免疫治療也在開發(fā)之中，其作用機(jī)制包括了SIT和誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的雙重作用。應(yīng)用無致敏性變應(yīng)原、變應(yīng)原片段或肽類等進(jìn)行SIT可能是今后研究的方向。免疫療法SITSIT的作用機(jī)制降低氣道對變應(yīng)原特異反應(yīng)性，但并不能完全阻斷對

23、變應(yīng)原的反應(yīng)，而是提高其反應(yīng)閾；SIT調(diào)節(jié)Th1/Th2型淋巴細(xì)胞之間的平衡減少Th2型細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，從而抑制氣道EOS和肥大細(xì)胞浸潤及IgE的產(chǎn)生；上調(diào)Th1型細(xì)胞因子如IL-12、干擾素(IFN)的分泌，后者具有抗過敏及抑制Th2型細(xì)胞的活性；通過對抗原提呈細(xì)胞的作用而阻斷變應(yīng)原誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。SIT治療成功的關(guān)鍵在于選擇合適的患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的AV，堅(jiān)持足夠療程并與抗炎對癥藥物聯(lián)合應(yīng)用。有0.006%0.100%患者在SIT期間發(fā)生全身不良反應(yīng)(包括哮喘發(fā)作、蕁麻疹、過敏性休克、甚至死亡)，主張當(dāng)患者的一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)或最大呼氣流(PEF)預(yù)計(jì)值的70%時，應(yīng)暫時停止SIT治療。因此，臨床上應(yīng)避免濫用SIT。免疫療法奧馬佐單抗（Omalizumab）供人體使用的重組抗人免