現(xiàn)代合成技術(shù)應(yīng)用在農(nóng)藥研發(fā)中運(yùn)用

1、現(xiàn)代合成技術(shù)應(yīng)用在農(nóng)藥研發(fā)中運(yùn)用國(guó)情：人口對(duì)農(nóng)業(yè)的壓力我國(guó)農(nóng)藥發(fā)展現(xiàn)狀：產(chǎn)量世界第一，用量世界第二 農(nóng)藥大國(guó) 創(chuàng)制投入遠(yuǎn)低于跨國(guó)公司 不是農(nóng)藥強(qiáng)國(guó) 創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的農(nóng)藥新品種 理論結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) 天然產(chǎn)物 代謝產(chǎn)物 化合物庫(kù) 先導(dǎo)化合物合成 結(jié)構(gòu)改造和衍生篩選高通量先導(dǎo)化合物的開(kāi)發(fā) 分子多樣性的獲得取決于現(xiàn)有經(jīng)典合成反應(yīng)效率的大幅度提高 （1）加快化學(xué)反應(yīng)本身的速度（2）簡(jiǎn)化合成反應(yīng)操作（3）“規(guī)模效應(yīng)” 商業(yè)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化制劑研究農(nóng)藥研發(fā)的“共性技術(shù)” 綠色高效的合成化學(xué)：微波平行合成二氨基均三嗪合成：反應(yīng)時(shí)間從2-4小時(shí)縮短到10-15 min 產(chǎn)率：70-87%微波平行合成儀微波反應(yīng)特點(diǎn)

2、：（1）微波加熱直接作用于分子（2）能量利用率高（3）無(wú)升溫滯后（4）選擇性加熱印度德里大學(xué)Kidwai用微波合成一系列具有殺菌活性的先導(dǎo)化合物 綠色高效的合成化學(xué)：聲化學(xué)超聲“化學(xué)開(kāi)關(guān)” 超聲與微波優(yōu)勢(shì)的有機(jī)結(jié)合： 超聲對(duì)傳質(zhì)的強(qiáng)化和微波對(duì)傳熱的強(qiáng)化 作用：強(qiáng)化質(zhì)量和動(dòng)量的傳遞特效：非均相反應(yīng)；金屬參與的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)（格氏反應(yīng)）綠色高效的合成化學(xué)：微波-超聲復(fù)合場(chǎng)技術(shù)微波-超聲復(fù)合場(chǎng)裝置吡喃并吡唑合成：常規(guī)條件下幾乎不進(jìn)行，微波-超聲復(fù)合場(chǎng)下僅需1分鐘表面不溶于水的鈍化層 沖擊波Ramp !綠色高效的合成化學(xué)：組合化學(xué)的興起快速地搜索盡可能大的化學(xué)多樣性空間 （1）先導(dǎo)化合物的篩選（2）結(jié)構(gòu)

3、優(yōu)化（3）對(duì)構(gòu)效關(guān)系的探討 應(yīng)用 Merrifield教授固相合成原理 綠色高效的合成化學(xué)：固相合成 加入過(guò)量的試劑和單體原料來(lái)促使反應(yīng)進(jìn)行完全 經(jīng)過(guò)過(guò)濾分離技術(shù)來(lái)純化中間體和產(chǎn)物“茶葉袋”方法 Tea-Bag IdeaTraceless linker策略合成新煙堿農(nóng)藥類(lèi)似物Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7291. 丹麥Novo Nordisk公司 環(huán)合切割策略合成合成乙內(nèi)酰脲Tetrahedron Lett., 1996, 37, 937. 美國(guó)Lilly公司 相標(biāo)簽策略“應(yīng)運(yùn)而生”聚合物載體的問(wèn)題綠色高效的合成化學(xué)：相標(biāo)簽策略氟碳標(biāo)簽技術(shù)Tetrahedron,

4、 2003, 59, 4475. 不飽和內(nèi)酯Baylis-Hillman反應(yīng)J. Comb. Chem., 2006, 8, 643. 多項(xiàng)技術(shù)的綜合：氟碳標(biāo)簽，微波合成，環(huán)合切割Ugi四組分縮合，喹唑啉酮Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6757. 全氟試劑存在的問(wèn)題：制備難度大、成本高、易揮發(fā)、環(huán)境蓄積（在空氣中壽命長(zhǎng)達(dá)千年）等缺點(diǎn)。 綠色高效的合成化學(xué)：功能化離子液體負(fù)載平行合成特點(diǎn)：以功能化離子液體代替常規(guī)固相合成中使用的樹(shù)脂珠，效率高，上載量大，用量少離子液體和功能化離子液體“可設(shè)計(jì)的”溶劑分相特性揮發(fā)性綠色高效的合成化學(xué)：固相清除劑scavenger 液相合

5、成 vs 固相合成 固相合成經(jīng)典液相合成PASP過(guò)量試劑的使用操作簡(jiǎn)便易純化反應(yīng)跟蹤反應(yīng)設(shè)計(jì)構(gòu)建大化合物庫(kù)放大固相清除劑原理Scavenger: 快速清除和分離樹(shù)脂珠scavenger: 簡(jiǎn)單過(guò)濾，但本質(zhì)仍是非均相過(guò)程，有限的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)不完全，過(guò)量使用。液體scavenger: 相分離，反應(yīng)快由固相合成的優(yōu)勢(shì)得到啟發(fā)，處理后簡(jiǎn)單過(guò)濾即可綠色高效的合成化學(xué)：超聲促進(jìn)平行純化 綠色高效的合成化學(xué)：功能化離子液體純化組合庫(kù)優(yōu)點(diǎn)：（1）清除速度快。（2）簡(jiǎn)單的液-液分相，操作簡(jiǎn)便。（3）回收的離子液體可水解再生。清除和再生10-20 h 25 min快速純化水解再生多次循環(huán)套用用量：8-10倍 1-1

6、.5倍高通量篩選的特殊方法例：熒光法CatalysisProcess IntensificationSeparationProcessesEnergy EfficiencySolvent Replacement Safer Reactions& ReagentsUse of RenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry綠色化學(xué)工程：基本理念原子經(jīng)濟(jì)性E-因子：生產(chǎn)每千克產(chǎn)品所產(chǎn)生的廢棄物的量 化工行業(yè)產(chǎn)品規(guī)模(kg)廢棄物/產(chǎn)品石油精煉109-10110.1大宗化學(xué)品107-1091-5(個(gè)別小于1)精細(xì)化學(xué)品105-1075-50(個(gè)別

7、大于50)醫(yī)藥品104-10625-100兩類(lèi)高AE（atom economy）反應(yīng) 溶劑的“綠化”苯（致癌物質(zhì) ）（1）常規(guī)替代溶劑如：乳酸乙酯，雙丙酮醇 甲苯，環(huán)己烷己二烯二酸 ！水是地球上自然豐度最高的“溶劑”，無(wú)毒降低成本，操作簡(jiǎn)化，工藝安全，仿生（2）非常規(guī)替代溶劑如：水，離子液體，氟碳溶劑，超臨界流體 無(wú)溶劑有機(jī)合成：自身溶劑和固態(tài)反應(yīng)高能球磨反應(yīng)：Barbier反應(yīng)氣-固相反應(yīng)： 重氮鹽合成催化位點(diǎn) 試劑在沸石孔道中傾向于進(jìn)攻甲基的對(duì)位. 主產(chǎn)物 對(duì)位 CH3試劑擇形催化綠色能源：太陽(yáng)能有機(jī)合成反應(yīng)裝置示意圖光Fridel-Crafts反應(yīng)設(shè)計(jì)和使用更安全的化學(xué)品水解破壞表面活性劑 酯型縮酮型光破壞表面