基因檢測和糖尿病

1、關(guān)于基因檢測與糖尿病第一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月WHO:控制糖尿病,刻不容緩糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一,是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因;全球每9秒鐘就有1人死于糖尿病,每年約死亡400萬人,失明約1500萬人;使心臟病與腦卒中增加34倍(US ,CDC 2007);僅2010年全球為此支出3,780億美元,占全球支出的12%!錢榮立 中國糖尿病雜志2010;18:8818822010聯(lián)合國糖尿病日;中國藍(lán)光行動第二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康Source: WHO and IDF 流行性日益加劇20002030死亡 3

2、+ million截肢 1+ million腎衰 500,000+失明 300,000+醫(yī)療開支 USD 156+ billion糖尿病每年給全球帶來的巨大損失全球糖尿病患者（百萬）第三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3中國糖尿病患者居全球之首“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China”中國成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠(yuǎn)高于全球平均患病率6.4%),現(xiàn)有患者9,240萬例,約占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位為印度,5080萬例;Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:

3、1090-1101CDS與IDF聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國糖尿病治療費用每年高達(dá)1,734億元(約250億美元),是非糖尿病人的34倍;占全國醫(yī)療總支出的13%!2010,11,14第4個聯(lián)合國糖尿病日IDF主席Mbanya報告第四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物;2,磺脲類;3,雙胍類;4,噻唑烷二酮類;5,-糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽(Amylin analogues);普蘭林肽注射液 8,腸促胰島素激素擬似藥(Incretin hormone mimetics);艾塞那肽注射液

4、9,二肽基肽酶抑制劑(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動劑(GLP-1);利拉魯肽11,鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運體抑制劑(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者第五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月5 當(dāng)前T2D的控制率僅約40%,而T2D 卻占全部糖尿病患者的90%95%! Presented byTrudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons)13 August 2010第六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月6服用降糖藥的患者40%

5、未能達(dá)標(biāo)尤其是單一藥物!過去的10年,約40%T2D患者的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能達(dá)到 Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高涉及降糖藥的PGx第二十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月20為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效?FDA;1

6、995第二十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月21 二甲雙胍是治療T2D的一線藥物減少肝糖的輸出增加胰島素敏感降低LDL和TG降低C反應(yīng)蛋白減輕體重或保持不引發(fā)低血糖風(fēng)險可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉罕見乳酸中毒禁忌證:CHF,腎功不良,80歲老人!第二十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月22 在服用二甲雙胍的患者中,有35-40%禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)!Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109Diabet. Med. 1994, 11, 953-960Metformin is not without adverse events such as diarrhea

7、 and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy.Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991第二

8、十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月23臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性失效Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice作者報告,在20042006年間,用二甲雙胍共治療T2D患者1,799例,以7%!注:繼發(fā)性失效定義 1,需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care 2010;33:501506第二十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月24二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽離子(pKa 12.4) ,是有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體(organic ca

9、tion transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝細(xì)胞表達(dá), OCT2則在腎細(xì)胞中表達(dá),二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi).Pharmaceuticals 2010;3:2610-2646第二十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月25二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11);PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ;TORC2, target of rapa

10、mycin complex 2.J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431第二十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月26涉及二甲雙胍的PGx轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性 OCTs :Organic cation transporter gene(有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體基因)OCT 1: 由SLC22A1編碼,承載肝攝取;OCT 2: 由SLC22A2編碼,承載腎排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene(多藥與毒素外排基因)MATE1:由SLC47A1編碼,承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運至膽汁;MATE2:由SLC47A2編碼,承載腎排泄.Acta

11、 Pharm 60;387406第二十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月27OCTs的表達(dá)及其基因多態(tài)性 OCT1 主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)二甲雙胍在這些細(xì)胞的攝取; OCT2,主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)、促進(jìn)包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄 OCT1的變異已知有12個: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中標(biāo)記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運體。Pharmacogenomics and Personalized Medicine 20

12、09:2 7991第二十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月28為什么二甲雙胍必需個體化給藥?應(yīng)用最廣泛;在美國處方量排名前15位!治療指數(shù)窄;為多因素病;療效差異大;有的有效,有的無效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒!(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care

13、. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝臟起效;轉(zhuǎn)運體或肝功能影響很大主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運體或腎功能影響很大第二十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月29OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響*P 180 mg/dl)高達(dá)34%,而羅格列酮為15%;二甲雙胍為 21% ;UKPDS試驗表明,每年約有1%服用磺脲類的患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖!. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):24272443第三十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月37磺脲類降糖機(jī)制Schematic Re

14、presentation of the Pancreatic Beta Cell, Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP) Channel in Insulin Secretion.N Engl J Med 2004;350:1838-49.第三十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月38 影響磺脲類作用的基因多態(tài)性Acta Pharm. 60 (2010) 387406transcription factor 1 (TCF1 transcription factor 2 (TCF2)第三十九張，PPT共七十三

15、頁，創(chuàng)作于2022年6月39涉及磺脲類的基因多態(tài)性 Kir6.2 pore : 為KATP channels的亞單位,由KCNJ11 gene編碼,系SU的靶點; SUR1 subunits:為KATP channels的亞單位由ABCC8 gene編碼, 系SU的靶點;Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the -cells to over-secrete insulin, causing hyperinsulinaemichypoglycaemia.Activating mutations cause

16、 the -cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonataldiabetes mellitus(NDM) TCF7L2:直接影響SU的療效; CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝; HNF1 &HNF1:直接影響SU的療效; IRS1:直接影響SU的療效; NOS1AP:降低SU的療效.Acta Pharm 2010;60:387406第四十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月40兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性CYP2C9*2: 是單核苷酸中的外顯子 3位由C T),其活性僅是正常功能

17、者的40%左右; CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子 7位由A C), 其活性僅是正常功能者的10%左右;第四十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月41CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Type 2 diabetes patients with CYP2C9*2/*2, *2/*3 or *3/*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c

18、 of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homozygotes . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea monotherapy treatment failure Clin. Pharmacol. Ther. 2009;87(1):5256 第四十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月42CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADRCY

19、P2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed the CYP2C9*3/*3 or *2/*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups .Br. J. Clin

20、. Pharmacol. 2005;60(1):103106. 第四十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月43CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列本脲的腎清除,較攜帶純合子CYP2C9*2/*2 者降低10%; 攜帶雜合子CYP2C9*1/*3 和 CYP2C9*2/*3的患者可減少甲苯磺丁脲腎清除率50%; 攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格列本脲的腎清除。Acta Pharm 2010;60:387406第四十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月44攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和 純合子CYP2C9*

21、3/*3的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率16%、50%和20%, 攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲的腎清除率75%和90%。CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效第四十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月45為什么有些國人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生ADR?Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74.因為亞洲人的PM占10-25%,而白人僅有2-6% 。如攜帶CYP2C19 PM的中國男性患者,服用格列齊特后的

22、AUC ,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加3.4-fold 95% CI 2.5, 4.7; P0.01 ; 其半衰期也從15.1h延長至44.5 h (P0.01);相似的差別,在多劑量研究時也同樣存在,攜帶CYP2C19 PM的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss, AUC0 and Cmax 分別增加 3.4倍 (95% CI 2.9, 4.0)、4.5倍 (95% CI 3.8, 5.4) 和 2.9 倍(95% CI 2.4, 3.4) ,(P0.01) ,其半衰期也從13.5 h延長至24.6h (P1/2, 依此給患者調(diào)整劑量極為重要。 A

23、cta Pharm. 2010; 60 : 387406近期Zeller等提岀將格列苯脲淘汰岀局,因顯著增加AMI死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)?JCEM 2010;95;49935002第四十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月47CYP2C9基因多態(tài)性與磺脲類等的清除率第四十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月48 相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性對磺脲類作用的重要影響There are several other KCNJ11 variants (which include F333I, F35V, R201H, R201C, Q52R, I296L, L164P, G53S,

24、G53R) and ABCC8 variants (which include I182V, H1023Y, I1424Y, F132L)Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991第四十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月49CYP2C19基因多態(tài)性對格列齊特PK的影響(單劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74第五十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月50CYP2C19 基因多態(tài)性對格列齊特PK的影響(多劑量)Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64,

25、67-74第五十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月51 磺脲類與TCF7L2變異 GoDARTS (Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside)study方法:1997 July 2006 ,901例口服磺脲類,945例口服二甲雙胍,研究轉(zhuǎn)錄因子7-相似物2 (Transcription factor 7-like 2 ;TCF7L2) 的等位基因 rs12255372 和rs7903146是否影響兩類藥物的作用;無效指標(biāo)是用藥312個月后HbA1C 7%。Diabetes 56:21782182, 2007第五十二張，PPT共七十

26、三頁，創(chuàng)作于2022年6月52磺脲類與TCF7L2的變異結(jié)果:攜帶rs12255372 T/T等位基因的患者與攜帶rs12255372 G/G的患者相比,無效率的Odds ratio (OR) 為1.95 (95% CI 1.233.06; P 0.005), 如以基線HbA1C相比,則OR為 2.16 95% CI 1.213.86, P = 0.009); 攜帶rs7903146等位基因的患者其結(jié)果相似; 在二甲雙胍組未見此相關(guān)性。Diabetes 56:21782182, 2007第五十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月53涉及格列奈類/二甲雙胍/ 噻唑烷二酮的基因多態(tài)性Act

27、a Pharm. 60 (2010) 387406第五十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月54涉及格列奈類的基因多態(tài)性CYP2C9其基因變異有CYP2C9*3CYP2C8其基因變異有CYP2C8*3SLCO1B1: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有521TT, 521TC,521CCOATP:其基因變異有OATP 1B1IGF2BP2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 )Pharmaceuticals (Basel).

28、 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991第五十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月55 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991轉(zhuǎn)運體/藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效第五十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月562C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除研究表明 CYP2C9*3可減少格列奈類的清除, 而CYP2C8*3 則增加格列奈類的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11

29、(5):291-302 第五十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月572C9基因多態(tài)性影響格列奈類的療效攜帶CYP2C9*3的患者,可顯著降低那格列奈的清除率;而攜帶CYP2C9*2的患者,其藥動學(xué)參數(shù)與攜帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似; 攜帶CYP2C9*3 /*3的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的風(fēng)險,特別是那格列奈劑量超過120 mg時!Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302第五十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月58 SLCO1B1基因多態(tài)性對格列奈類的影響SLCO1B1 有三個等位基因:521TT,

30、 521TC,521CC; 攜帶雜合子521TC和純合子 521CC的患者與攜帶純合子521TT相比,可分別顯著增加那格列奈的血濃度 83%和76%;半衰期延長78% ,(p = 0.036) ; 提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度, 可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致。第五十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月59涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性PPAR- gene:過氧化物體增殖激活受體-基因變異有 PPAR- heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和 homozygous genotype (Pro12Pro).lipopr

31、otein lipase gene: 其基因變異有 S447S和S447XCYP2C8 gene:其基因變異有 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*3/*3 ACDC gene:adipocyte C1q and collagen domain-containing (ACDC) gene,編碼adiponectin其基因變異有SNP45, SNP276,SNP11377 SLCO1B1 : solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有521TT, 521TC,521CCADIPOQ:其基因變異有 rs15

32、01288 和 rs2241766PGC-1(PPAR-coactivator):其基因變異有Thr394和Gly482 Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991第六十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月60為什么有些患者TZDs無效?TZDs未達(dá)標(biāo)率:羅格列酮(2mg/bid ;26week) 45.8%羅格列酮(4mg/bid ;26week) 36.1%吡格列酮(45 mg/d ;26 weeks) 25.0

33、%(空腹血糖降低不超過10%; 12%患者HbA1c僅降低0.5%1.0%)The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001 86: 280-288 Diabetes Care 2003;26:825831第六十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月61ACDC/S447S基因多態(tài)性對TZDs的影響Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991第六十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月62脂蛋白酯酶(LDL)基因多態(tài)性對TZDs的影響研究發(fā)現(xiàn),中國T2D患者

34、服用吡格列酮,如攜帶純合子S447S,其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高,反之如攜帶S447X,則達(dá)標(biāo)率較攜帶S447S患者降低 1/2, 提示檢測LPL基因多態(tài)性可預(yù)測吡格列酮的療效。第六十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月63 脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因 對羅格列酮療效的影響Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1;3(8):2610-2646.第六十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月64PGx與噻唑烷二酮類的療效首先,過氧化物體增殖激活受體-( PPAR-)基因變異有 heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和 homozygous genotype (Pro12Pro). 如攜帶Pro/Ala者,較攜帶 Pro/Pro者顯著降低羅格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平;如攜帶Pro12Ala, 則PPAR-增加 7.2倍Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302Pharmacogenomics 2007;8:917931 第六十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月65 CYP2C8/SLCO1B1基因多態(tài)性 對羅格列酮療效的影響研究表明攜帶CYP2C8基因多態(tài)性者,可顯著改變羅格列酮的PK,并提高療效 ,而SLCO1B1 則否;Human Ge