遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)講義第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

1、PAGE 1PAGE 13第35章 腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥腎上腺皮質(zhì)分泌的激素：束狀帶分泌：糖皮質(zhì)激素，可的松、氫化可的松。影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝 球狀帶分泌：鹽皮質(zhì)激素，醛固酮、去氧皮質(zhì)酮， 影響水、鹽代謝。網(wǎng)狀帶分泌：少量性激素，活性低，臨床意義不大。第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)：（-） 下丘腦（分泌）：腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）（-） 垂體（分泌）：促皮質(zhì)激素（ACTH） 腎上腺皮質(zhì)（分泌）：糖皮質(zhì)激素 化學(xué)與構(gòu)效關(guān)系 臨床用多為半合成品，為甾體化合物 21CH2OH R 20 C=O O 圖1. 腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu) 糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素（C17上無(wú)羥基，C11上無(wú)氧）比較，

2、 糖皮質(zhì)激素在C17上羥基，C11上有酮基或羥基。 C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵為保持生理功能所必需； 引入雙鍵： 在C1-2間增加雙鍵，則抗炎作用增強(qiáng)（4-5倍），水鹽代謝作用減弱。 如可的松 潑尼松（強(qiáng)的松） 氫化可的松 潑尼松龍（可的松龍）； 引入氟： 在C9位加氟，則能增強(qiáng)抗炎和水鹽代謝作用，如氫化可的松 氟氫可的松（外用）； 引入甲基：而在潑尼松龍C6位引入甲基甲潑尼龍則抗炎作用增強(qiáng)，水鹽代謝作用減弱； 在氫化可的松的C6位引入甲基，則抗炎和水鹽代謝作用均增強(qiáng)， 引入羥基： 在C16引入羥基，則抗炎作用更強(qiáng)，幾無(wú)水鹽代謝作用，如 氟氫可的松 去炎松（曲安西龍、曲安奈德）；

3、 C16改為CH3：去炎松倍他米松（抗炎最強(qiáng)，無(wú)水鹽影響） 引入丙酮縮： 在C16和C17兩個(gè)羥基之間引入丙酮縮，則可使抗炎作用增強(qiáng)，且親脂性增強(qiáng)，更適于局部應(yīng)用，如氟輕松?！旧硇?yīng)】糖代謝：升高（肝、?。┨窃?、血糖。促糖原異生：激活糖原異生酶，促其他物質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖原。抑制糖分解、利用：抑制分解酶，影響氧化和利用。 蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)分解：增強(qiáng)蛋白分解酶活性， 肌肉消瘦、皮膚變薄，傷口愈合延遲，淋巴結(jié)萎縮，骨質(zhì)疏松；還抑制合成，造成負(fù)氮平衡 。脂肪代謝抑制合成，促進(jìn)分解：大量FFA進(jìn)入肝臟，氧化不完全，酮體。長(zhǎng)期過(guò)量：脂肪重新分布，向心性肥胖。 水、電解質(zhì) 較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，潴鈉排鉀。 促進(jìn)

4、腎臟Ca+排泄，抑制小腸Ca+吸收；長(zhǎng)期造成骨質(zhì)脫鈣。藥物分類(lèi)：短效：氫化可的松、可的松 維持8-12 h中效：潑尼松（強(qiáng)的松）、潑尼松龍（強(qiáng)的松龍） 維持12-36h 長(zhǎng)效：地塞米松、倍他米松 維持36-54h外用：氟氫可的松、氟輕松 【體內(nèi)過(guò)程】 1.吸收：注射、口服均可。77%+皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合2氫化可的松 15%+白蛋白結(jié)合 （入血） 剩余的游離型發(fā)揮作用肝病腎病時(shí)CBG合成游離激素 3.可的松、潑尼松 肝 氫化可的松、潑尼松龍作用，故肝功能障礙不宜用可的松、潑尼松。 【藥理作用】抗炎作用：抑制各種原因炎癥（感染、免疫、物理、化學(xué)），有強(qiáng)大 的抗炎作用。（1）早期：減輕滲

5、出，抑制 WBC浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，改善紅、腫、熱、痛。降低防御機(jī)能，可誘發(fā)加重感染(2）后期：抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織的生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。不利：阻礙傷口愈合?！緳C(jī)制】機(jī)體的許多組織細(xì)胞都是激素的靶細(xì)胞激素+胞漿受體復(fù)合物（入細(xì)胞核）影響炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄抗炎作用。抑制炎癥細(xì)胞因子：IL-1、3、4、5、6、8，TNT（腫瘤壞死因子）、GM-CSF（巨嗜細(xì)胞集落刺激因子）等，抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。抑制致炎物質(zhì)形成：白三烯（LT），PG、血小板活化因子（PAF）等 抑制NO合酶：許多細(xì)胞因子誘導(dǎo)NO合酶NO，參與炎癥反應(yīng)；激素使NO，產(chǎn)生抗炎作用。.誘導(dǎo)炎

6、癥細(xì)胞凋亡。 抑制纖維母細(xì)胞的形成：肉芽組織形成受阻。免疫抑制與抗過(guò)敏作用：多環(huán)節(jié)抑制免疫抑制 抗原激活細(xì)胞免疫 T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞致敏淋巴細(xì)胞細(xì)胞免疫抗原激活體液免疫 B細(xì)胞漿母細(xì)胞漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白體液免疫 抑制巨嗜細(xì)胞吞噬，處理抗原.小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量干擾體液免疫：抗體 ，臨床未見(jiàn)對(duì)人有影響 。引起血中淋巴細(xì)胞減少；抑制巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子，如IL-1、IL-2、TNF-a和-IFN等，而抑制了免疫細(xì)胞間的信息傳遞作用；消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)。 抗過(guò)敏Ag-Ab反應(yīng) - 肥大細(xì)胞脫顆粒 - 5-羥色胺、 糖皮質(zhì)激素 （）過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等釋放過(guò)敏及相應(yīng)病理

7、變化3. 抗休克：各種休克，對(duì)中毒性休克顯著。擴(kuò)張痙攣血管并加強(qiáng)心臟收縮力降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)的敏感性,改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）產(chǎn)生，釋放提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力, 即抗毒作用與抗炎、免疫抑制、抗毒作用有關(guān)；4.血液和造血系統(tǒng)。刺激骨髓造血：RBC（功能）和Hb ，大劑量血小板和纖維蛋白原 ，促凝血。調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞：對(duì)皮質(zhì)功能，使淋巴細(xì)胞對(duì)皮質(zhì)功能，使淋巴細(xì)胞5中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性，欣快、激動(dòng)、失眠?？烧T發(fā)癲癇、精神失常6消化系統(tǒng)：胃酸胃蛋白酶食欲，促進(jìn)消化。長(zhǎng)期誘發(fā)或加重潰瘍?！九R床用途】皮質(zhì)功能不全替代療法：皮質(zhì)功能減退癥（如阿狄森病、垂體前葉功能，皮質(zhì)次全切術(shù)

8、） 治療：糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重+鹽皮質(zhì)激素腎上腺危象：大劑量激素+鹽水嚴(yán)重感染或炎癥。急重感染：主要中毒性感染如中毒性菌痢，暴發(fā)性流行性腦膜炎，中毒性肺炎。重癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核、敗血癥、猩紅熱等。前提：合用有效抗菌藥。病毒感染：原則不用抑制免疫無(wú)特效藥對(duì)嚴(yán)重感染，如嚴(yán)重傳染性肝炎、乙腦、麻疹、流行性腮腺炎等，合理使用，提高耐受力，度過(guò)危險(xiǎn)期。防止炎癥后遺癥：結(jié)腦、腦炎、風(fēng)濕性心 瓣膜炎、胸膜炎、角膜炎、睪丸炎等。 早期用：抗炎抑制滲出，緩解癥狀 后期用：防止粘連、疤痕后遺癥自身免疫病、過(guò)敏性疾病自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征等綜合等。

9、通過(guò)抗炎、抗免疫，緩解癥狀。但易復(fù)發(fā)，需綜合治療。過(guò)敏疾?。菏n麻疹、枯草熱、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性鼻炎、血清病、支氣管哮喘、過(guò)敏性休克等。（3） 異體器官移植抑制排斥反應(yīng)抗休克治療：各種休克，配合對(duì)因治療感染中毒性休克短時(shí)大劑量突擊給藥，合用有效抗生素。過(guò)敏性休克：首選AD, 重要輔助藥血液?。杭毙粤馨图?xì)胞性白血病、再障貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥和過(guò)敏性紫癜等。局部應(yīng)用：皮膚病：接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)瘙癢、牛皮癬等。天庖瘡、剝脫性皮炎等嚴(yán)重病例需全身用藥眼科：角膜炎、虹膜炎；視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎（全身給藥） 關(guān)節(jié)、韌帶損傷：局部封閉+普魯卡因【不良反應(yīng)】長(zhǎng)期使用：類(lèi)皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征：表現(xiàn)

10、：滿(mǎn)月臉、向心性肥胖、皮膚變薄、浮腫、低鉀、高血壓、糖尿等。停藥后可自行消退。處理 一般不做特殊處理，停藥自行消退。 嚴(yán)重者，對(duì)癥治療（降壓、降血糖） 飲食：低鹽、低糖、高蛋白，補(bǔ)鉀（2）誘發(fā)、加重感染：合用有效抗生素。誘發(fā)或加重胃潰瘍：嚴(yán)重造成消化道出血、穿孔，潰瘍禁用。心血管：長(zhǎng)期用，高血壓動(dòng)脈粥樣硬化。骨質(zhì)疏松：增加Ca2+,P5+排泄，嚴(yán)重可致自發(fā)性骨折。 精神癥狀：欣快、失眠、小兒驚厥、誘發(fā)癲癇、精神失常。2.停藥反應(yīng)：長(zhǎng)期用藥，減量過(guò)快或突然停藥發(fā)生。 （1）皮質(zhì)功能不全：表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、肌無(wú)力、低血糖、低血壓等癥狀，嚴(yán)重者發(fā)生腎上腺危象。 （2）反跳現(xiàn)象與停藥癥狀：

11、長(zhǎng)期用藥因減量太快或突然停藥所致原病復(fù)發(fā)或加重的現(xiàn)象，稱(chēng)為“反跳現(xiàn)象”，是病人對(duì)激素產(chǎn)生依賴(lài)性或病情未完全控制所致。 若出現(xiàn)原有疾病所沒(méi)有的一些癥狀，如肌痛、肌強(qiáng)直、關(guān)節(jié)痛、周身乏力、情緒消沉等，稱(chēng)為停藥癥狀。常需加大劑量或再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。 避免：逐漸減量 停藥 【禁忌癥】 嚴(yán)重精神病、和癲癇史、活動(dòng)性潰瘍、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、高血壓、糖尿病、孕婦 抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染。【用法及療程】 （了解）大劑量突擊療法：用于嚴(yán)重、中毒性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)用法：靜滴氫化可的松300mg/次，1g/d以上，療程3天。一般劑量長(zhǎng)期療法：反復(fù)發(fā)作，頑固病癥,如腎病綜合

12、征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、淋巴細(xì)胞性白血病等。 治療量：潑尼松30-60mg/d 減量：減量5-7mg/w 維持量：5-10mg/d，用藥數(shù)月，視情況停藥小劑量替代療法：各種原因皮質(zhì)功能不全 垂體前葉功能減退、阿狄森病、皮質(zhì)次全切除術(shù)后等。一般維持量，氫化可的松1020mg/d。隔日療法:需長(zhǎng)期用藥，1或2天藥量，清晨1次頓服。依據(jù)：激素分泌有晝夜節(jié)律性上午810時(shí)為分泌高潮；午夜12時(shí)為低潮；早晨一次給予，此時(shí)正值激素分泌高峰，皮質(zhì)功能的抑制小，不影響療效。鹽皮質(zhì)激素（了解）醛固酮、去氧皮質(zhì)酮， 影響水、鹽代謝。第三節(jié) 促皮質(zhì)激素（了解） 一、促皮質(zhì)素（ACTH）功能：促進(jìn)皮質(zhì)分泌氫化可的松，對(duì)鹽激素影響小應(yīng)用：長(zhǎng)期用激素，停激素前后給予，以促皮質(zhì)功能恢復(fù)注意事項(xiàng)無(wú)直接激素作用，需有皮質(zhì)功能有促分泌作用藥后2h作用，分泌量有限（氫可300mg），難以應(yīng)急。為多肽，注射給藥，少數(shù)人過(guò)敏，已少用。皮質(zhì)激素抑制藥米托坦（雙氯苯二氯乙烷）作用：破壞、萎縮皮質(zhì)束狀帶糖皮質(zhì)激素分泌保留球狀帶不影響皮質(zhì)功能。應(yīng)用： 不適合手術(shù)的皮質(zhì)癌 手術(shù)后復(fù)發(fā) 手術(shù)后的輔助治療美替拉酮（甲吡酮）作用：影