遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)講義第26章 治療充血性心力衰竭的藥物

1、PAGE PAGE 12第26章 治療心力衰竭的藥物心力衰竭（heart failure, HF）是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌流不足，同時出現(xiàn)體循環(huán)和（或）肺循環(huán)淤血的表現(xiàn)。 心力衰竭時通常伴有體循環(huán)和（或）肺循環(huán)的被動性充血，故又稱充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）。第一節(jié) CHF的病理生理（一）心功能的改變心收縮性能下降：心室內(nèi)壓最大上升速度，心肌纖維最大縮短 速度。心率：早期代償性加快，使心搏出量后期失代償，心率快，心 輸出量心衰時，心前負(fù)荷（左室舒張

2、末壓）心后負(fù)荷（外周阻力）（二）結(jié)構(gòu)改變心衰早期：可見心肌肥厚重構(gòu)（AngII刺激心肌細(xì)胞及胞外基質(zhì)合成）。心衰后期：惡性發(fā)展至細(xì)胞肥大，凋亡。（三）神經(jīng)內(nèi)分泌的改變1. 交感神經(jīng)的激活：早期代償機制，在心衰時竇弓及心內(nèi)壓力感受器敏感性，使交感長期處于激活狀態(tài)，NA。2. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活:中、重度心衰，腎素活性,激活（RAAS）使AngII,收縮血管，外周阻力,還刺激心室肥厚。3精氨酸加壓素 作用受體 經(jīng)過PLC通路，胞內(nèi)Ca+,收縮血管。4內(nèi)皮素（endothelin,ET）由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，心衰時,參與心室肥厚的重構(gòu)。5腫瘤壞死因子（TNF-a）為免疫和炎癥反

3、應(yīng)細(xì)胞因子，有負(fù)性肌力作用，使心功能6內(nèi)皮松弛因子（NO）能舒張血管，抑制心肌，逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。7PGI2 舒張血管，舒張腎血管排鈉利尿；舒張外周血管改善心功能。治療:傳統(tǒng)治療僅改善癥狀及血流動力學(xué)?，F(xiàn)代觀點: 防止、逆轉(zhuǎn)左室肥厚，延長生命，降低病死率，改善預(yù)后?！舅幬锓诸悺繌娦能疹悾旱馗咝恋妊芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等 血管緊張素II(AT1)受體阻斷藥：氯沙坦利尿藥：氫氯噻嗪等其他-阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾等鈣拮抗藥：胺氯地平（長效）非強心苷正性肌力藥：磷酸二酯酶抑制藥（米力農(nóng)、維司農(nóng)）擴血管藥：硝酸甘油、肼屈嗪、硝普鈉等第二節(jié) 強心苷類來源：洋地黃、鈴蘭、黃花夾竹桃等結(jié)構(gòu)：甙元（

4、活性部分）甾核+不飽和內(nèi)酯環(huán)；糖部分（水溶性作用時間）脂溶性：甾核上羥基少極性小，脂溶性高 羥基多極性大，脂溶性低【分類】慢效：洋地黃毒甙 口服 2h作用 t1/25-7d中效：地高辛 口服 1-2h 33-36h快效：毛花苷丙 靜脈 30min內(nèi) 30h(西地蘭)【作用】1.正性肌力作用（增強心收縮性）（1）心收縮敏捷有力，肌纖維收縮張力,肌纖維最大縮短速率(2)使衰竭心臟心輸出量（正性肌力作用；舒張心衰病人外周血管）（3）降低心肌耗氧量【強心機制】影響心肌收縮因素：收縮蛋白；心肌代謝與供能；興奮收縮偶聯(lián)所需Ca+.強心苷與Na+-K+-ATP酶（受體）結(jié)合，抑制酶活性（20%），水解ATP

5、Na+-K+交換胞內(nèi)Na+促進(jìn)Na+-Ca+交換，胞內(nèi)Ca+；Ca+內(nèi)流，還促進(jìn)肌漿網(wǎng)Ca+釋放（以鈣促鈣），收縮力。中毒量：顯著抑制酶活性，胞內(nèi)缺K+中毒。還造成心肌細(xì)胞Ca+超載。2對神經(jīng)-激素的影響（1）CHF交感活性NA心毒性。治療量強心苷抑制交感，使 NA。（2）地高辛抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使腎素血管緊張素II保護心臟3負(fù)性頻率作用 使心衰的心率由快慢。心衰：輸出量竇弓反射敏感性心率強心苷：輸出量竇弓反射敏感性心率強心苷還興奮迷走中樞；增強Ach敏感性。4. 生理影響竇房結(jié)自律性：興奮迷走，K+外流電壓負(fù)值，原離閾電位蒲氏纖維自律性：抑制Na+-K+-ATP酶，跨膜K+濃度差接近

6、閾電位。蒲氏纖維ERP縮短：最大舒張電位負(fù)值接近閾電位，故ERP縮短。心房ERP縮短：促K+外流，細(xì)胞內(nèi)缺K+接近閾電位，故ERP縮短。心電圖：治療量使T波低，倒置，ST段降低；P-R延長（抑制傳導(dǎo)）；P-P延長（心率）；Q-T間期縮短（蒲氏纖維ERP、APD縮短）。中毒可見各種心律失常及相應(yīng)心電圖變化。對腎臟的影響強心輸出量腎血流量利尿抑制腎小管Na+-K+-ATP，水重吸收利尿。【應(yīng)用】 治療CHF能改善癥狀，仍為部分CHF的首選藥。久用致鈣超載，缺乏正性松弛作用，長效差，不延長生存時間，使用受限。治療CHF：伴心房纖顫CHF療效最好高血壓、心瓣膜病CHF療效良好貧血、甲亢、VB1缺乏CH

7、F療效差縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄無效心房纖顫：房率400-600/分，心室率強心苷抑制傳導(dǎo)，心室率保護心室，為治療首選藥心房纖顫。心房撲動：房率300次/分，易進(jìn)入心室強心苷縮短心房ERP,不均一，使房撲房顫，進(jìn)而產(chǎn)生治療房顫作用。陣發(fā)性室上性心動過速 通過興奮迷走，抑制傳導(dǎo)，終止發(fā)作（少用），室性禁用。【不良反應(yīng)】安全范圍窄，毒性大，發(fā)生率20%胃腸道：惡心嘔吐（催吐化學(xué)感受區(qū)）、腹瀉等。中樞神經(jīng)：眩暈、頭痛、譫妄；視力模糊、色視（黃、綠），中毒先兆，停藥。心臟毒性：各種心律失常（1）快型：早搏、二聯(lián)率（中毒先兆，停藥）各種心動過速、室顫等。（2）房室傳導(dǎo)阻滯（各種程度）（3）竇性心動過緩，

8、 60次/分，停藥?！局卸镜姆乐巍坑兄卸鞠日?，及時停藥。（1）停強心苷，補鉀（口服、靜脈，阻止藥物與Na+-K+-ATP酶結(jié)合）。（2）快型失常嚴(yán)重者：苯妥英鈉：與強心苷爭奪酶，抑制快型失常，不抑制傳導(dǎo)。利多卡因：嚴(yán)重的心動過速、室顫。地高辛Fab靜注（能結(jié)合、中和地高辛，使其與酶脫離）20分鐘見效，80mg拮抗1mg地高辛?！窘o藥方法】 1傳統(tǒng)法 先全效量：短時間達(dá)治療量；后維持量：補充排出量（1）緩給法：用于一般病情，3-4天達(dá)全效量?？诜馗咝?.5mg,6h后給半量全效量（1.25-2.5mg）.（2）速給法：適于急重病人，24h達(dá)全效量。（3）維持量法：目前常用，口服地高辛0.125

9、-0.375mg/d，6-7天達(dá)穩(wěn)定有效濃度。依據(jù)：地高辛t1/2=36h,5個t1/2達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。洋地黃毒苷：生物利用度近100%，t1/2 7天，主要經(jīng)肝臟代謝，全效量0.8-1.2mg,維持量0.05-1mg,現(xiàn)少用。去乙酰毛花苷（西地蘭）： 靜注，用于急癥，10分鐘見效，全效量1-1.2mg.毒毛花苷K：靜注，5-10分鐘見效。轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥一、血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）【常用藥】 卡托普利、依那普利等。ACEI明顯改善CHF癥狀及血流動力學(xué)，防止或逆轉(zhuǎn)心室肥厚，降低病死率，是治療高血壓和CHF的重要藥?！局委烠HF作用】1抑制血管緊張素I(AngI)

10、轉(zhuǎn)化酶：使血漿及局部（血管、血管內(nèi)皮、腎腦）AngII抑制其對心血管的刺激作用。2抑制緩激肽水解；促進(jìn)NO,PGI2,血管內(nèi)皮超級化因子生成，擴血管作用增強。3降低兒茶酚胺，減少內(nèi)皮素、加壓素釋放，上調(diào)受體數(shù)量4改善血流動力學(xué)：擴血管使外周阻力，肺楔壓，心輸出量，改善心收縮、舒張功能，緩解癥狀，提高運動耐力及生活質(zhì)量。5逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚 CHF早期就有心肌重構(gòu)肥厚，影響心收縮、舒張功能，是CHF的主要危險因子。（1）AngII增加細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量及蛋白質(zhì)合成促心肌細(xì)胞增生及纖維化；（2）AngII還刺激細(xì)胞核內(nèi)原癌基因c-myc,c-fos的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促細(xì)胞生長增殖及重構(gòu)肥厚。 ACE

11、I低于降壓的劑量能有效防止、逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)肥厚，是治療CHF的基礎(chǔ)藥，常與利尿藥、強心苷合用。二、血管緊張素II(AT1)拮抗藥常用藥物：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等作用：高度選擇性阻斷AT1，拮抗AngII對心血管的作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、左室重構(gòu)、心肌纖維化。對緩激肽代謝途徑無影響，無咳嗽、血管神經(jīng)性水腫。第四節(jié) 利 尿 藥【常用藥物】氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等【作用】利尿消腫并降低心臟前負(fù)荷擴血管降壓降低心臟后負(fù)荷 CHF時水、鈉潴留并加重CHF.利尿藥是治療CHF常用輔助藥，適用于消除水腫、充血和淤血。無上述癥狀不用。氫度CHF單用利尿藥效果良好中、重CHF需合用ACEI,強心苷 嚴(yán)重CH

12、F，急性肺水腫、全身浮腫、腹水，氫氯噻嗪常無效，需用強效利尿藥，或合用螺內(nèi)酯。第五節(jié) 其他治療CHF藥物受體阻斷藥 CHF發(fā)病過程中，交感活性產(chǎn)生重要作用。1975年最先報道，阻斷藥治療CHF，經(jīng)研究證實，病情惡化前早期使用，可降低死亡率，提高生活質(zhì)量?！境Ｓ盟幬铩棵劳新鍫枴⒖ňS洛爾等。【作用與機制】CHF交感活性，高濃度兒茶酚胺損害心?。患せ頡AAS，使水鈉潴留，心臟前后負(fù)荷；上調(diào)受體（對正性肌力藥物反應(yīng)）。阻斷藥（1）抑制交感張力，保護心肌。（2）抑制RAAS，降低心臟負(fù)荷。（3）下調(diào)受體，恢復(fù)心臟對藥物的敏感性。（4）心率，心肌血流灌注，并使心肌耗氧量?？ňS洛爾兼有阻斷a-受體、抗生長、

13、抗氧自由基作用，長期使用提高生存率?！緫?yīng)用】適于-級CHF,更適合擴張型心肌病。目前尚不作為一線藥，用于常規(guī)治療無效者，或伴有高血壓、心律失常、冠心病。【注意事項】（1）小劑量開始，嚴(yán)密觀察下增加劑量，需3個月奏效；劑量過大加重心衰。（2）要合并使用利尿藥、ACE、地高辛等基礎(chǔ)藥。（3）嚴(yán)重心動過緩、心衰、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、支氣管哮喘禁用或慎用。鈣拮抗藥 短效藥如硝本地平等，加重CHF,病死率（負(fù)性肌力作用激活交感神經(jīng)、RASS等）。氨氯地平 長效二氫吡啶類t1/2 35-50h,1次/日，作用維持24h?！咀饔谩浚?）擴血管改善血流動力學(xué) （2）對神經(jīng)激素?zé)o明顯影響（3）逆轉(zhuǎn)左室肥厚作用相似

14、ACEI（4）兼有抗動粥、抗TNF-a、抗白介素作用?！緫?yīng)用】治療CHF；心絞痛；高血壓等。三、非強心苷類正性肌力藥CHE交感長期處于激活狀態(tài)，是CHE形成和惡化因素之一，不宜用受體激動藥（普瑞特羅等）和受體部分激動藥（扎莫特羅等）。多巴酚丁胺選擇性1受體激動藥,正性肌力作用頻率作用。治療嚴(yán)重CHF,死亡率，不作常規(guī)治療。磷酸二酯酶(PDE)抑制藥；PDE抑制藥具有正性肌力和擴血管作用。米力農(nóng)（milrinone）選擇性抑制PDE-III，減少cAMP滅活，使細(xì)胞內(nèi)cAMP， 產(chǎn)生正性肌力和擴血管（動、靜脈）作用。【應(yīng)用】治療嚴(yán)重CHF(明顯改善心臟收縮、舒張功能，緩解癥狀，但病死率高于對照組

15、)，用于急性心衰，僅短期靜脈給藥。維司力農(nóng)（vesnarinone）治療CHF120mg/d,12周，病死率比對照增高。 60mg/d, 12周，病死率降低50%，仍在探索試驗。四、血 管 擴 張 藥 擴血管藥治療CHF,改善血流動力學(xué)，緩解癥狀 ，提高運動耐力及生活質(zhì)量。但多數(shù)藥物不降低病死率。 硝酸酯類：硝酸甘油、硝酸異山梨酯等 擴張靜脈強，主要降低前負(fù)荷，右房壓，緩解肺充血和呼吸困難； 擴張動脈弱，心后負(fù)荷略降，擴冠脈，冠脈流量 。肼屈嗪：擴小動脈，外周阻力，心輸出量腎血流量，合用硝酸異山梨酯（與地高辛合用利尿藥比較）明顯降低病死率， 用于不能耐受 ACEI。 硝普鈉：擴張小動、靜脈，心臟前后負(fù)荷，適于降低肺楔壓、肺水腫、高血壓危象。 哌唑嗪：