產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥VTE與抗凝機制

1、產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥（VTE）與抗凝機制 鄂爾多斯婦產(chǎn)醫(yī)院許虹霞第1頁內(nèi)容提要產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥（VTE）產(chǎn)科人群抗凝藥品作用機制第2頁VTE（靜脈血栓栓塞癥）妊娠人群中發(fā)生風(fēng)險高且危害巨大發(fā)生率（%）妊娠人群VTE風(fēng)險14-5倍是普通人群4-5倍妊娠期相關(guān)死亡主要死因分布血栓性PE所致死亡占妊娠相關(guān)死亡9.2%2第3頁妊娠本身是VTE風(fēng)險原因妊娠期生理改變可造成孕產(chǎn)婦VTE風(fēng)險升高，Caprini評分將妊娠期或產(chǎn)后作為VTE風(fēng)險原因納入評分妊娠期間促凝血因子（如血管性血友病因子、因子、因子、纖維蛋白原）增加，同時蛋白C、蛋白S降低造成抗凝系統(tǒng)活性下降1,2妊娠婦女在孕晚期（25周至分娩）時靜脈

2、血流速度較孕早期（8-12期）顯著降低，出現(xiàn)靜脈瘀滯狀態(tài)。不論是陰道分娩還是剖腹產(chǎn)，在分娩過程中都會產(chǎn)生血管損傷情況2高凝狀態(tài)血流淤滯血管損傷第4頁孕產(chǎn)婦合并以下風(fēng)險原因深入增加VTE風(fēng)險*OHSS：卵巢過分刺激綜合征高危原因VTE史或家族史、易栓癥、OHSS*、抗磷脂綜合征普通風(fēng)險原因年紀(jì)、肥胖、產(chǎn)次、靜脈曲張、先兆子癇、剖腹產(chǎn)、多胎妊娠、感染、制動、臥床，吸煙，合并其它內(nèi)科疾病等38.7-69.217.1-36.010.9-22.81.3-2.31.2-2.11.8-2.41.2-1.8不一樣原因VTE比值比（OR）分析OR95%CI5.8-13.06.2-8.33.4-5.7美國一項回顧

3、性流行病學(xué)調(diào)查研究，納入9058162名妊娠期婦女和73834名產(chǎn)褥期婦女進行研究分析，發(fā)覺： 易栓癥和血栓史VTE風(fēng)險比最高，隨即是抗磷脂綜合征第5頁VTE史顯著升高妊娠期VTE風(fēng)險孕產(chǎn)婦總體VTE伴VTE史妊娠期VTE伴VTE史產(chǎn)褥期VTE1. Meng K, et al. J Matern Fetal Neonatal Med. Feb;28(3):245-53. 2. De Stefano V, et al. Br J Haematol. Nov;135(3):386-91.既往有VTE病史婦女，妊娠期VTE復(fù)發(fā)率為12.2%, 產(chǎn)褥期VTE復(fù)發(fā)率為15.5% 12.2% 1.4 15

4、.5%孕產(chǎn)婦總體VTE發(fā)生率為1.4第6頁家族史顯著升高妊娠期VTE風(fēng)險VTE患者一級家眷發(fā)生VTE風(fēng)險是普通人群（非VTE患者）2.2倍，同時多名親屬曾發(fā)生VTE人群風(fēng)險上升至3.9倍家族史參加者 例數(shù)（%）比值比（OR）95%CIVTE患者（N=1605）對照組（N=2159）陰性1100（68.5）1786（82.7）1（參比值）陽性任何親屬505（31.5）373（17.3）2.2（1.9-2.6）親屬1名親屬97（6.0）40（1.9）3.9（2.7-5.7）1.Srensen HT, et al. JThromb Haemost. Feb; 9(2):320-4. 第7頁易栓癥是造

5、成妊娠期VTE發(fā)生高危原因之一James AH. Arterioscler Thromb Vasc Biol ;29:32631. Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost. Jun;8(6):1193-200.易栓癥（pre-thromobolic state），簡稱PTS指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或取得性缺點，或者存在取得性危險原因而含有高血栓栓塞傾向。在妊娠期或產(chǎn)褥期發(fā)生VTE產(chǎn)婦中20-50患有易栓癥1系列病例分析結(jié)果顯示VTE患者家眷總體易栓缺點發(fā)生率為39%2易栓缺點人群 VS. 不具易栓缺點人群VTE發(fā)生率為1.53%年（95% C

6、I, 1.002.34）vs. 0.29% 年(0.130.64)，校正相對HR為7.0 (95% CI, 2.718.0)2第8頁易栓癥包含遺傳性易栓癥和取得性易栓癥遺傳性易栓癥抗凝血酶原缺陷凝血因子V Leiden突變（純合子）凝血酶原G20210A 突變（純合子）凝血因子V Leiden突變（雜合子）凝血酶原G20210A 突變（雜合子）蛋白C缺陷蛋白S缺陷取得性易栓癥主要為抗磷脂抗體(APL)引發(fā)抗磷脂綜合征(APS)1.Croles FN, et al.BMJ. Oct 26;359j4452. 2.Thrombosis and Embolism during Pregnancy a

7、nd the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).通常將易栓癥分成兩大類：遺傳性和取得性 “取得性”則包含兩大類，一類是疾病，如腫瘤、腎病綜合征、急性內(nèi)科疾病等；一類是易栓原因，如手術(shù)、高齡、妊娠和口服相關(guān)藥品等“遺傳性”是指患者存在凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)遺傳缺點，這種缺點含有對應(yīng)“基因突變”第9頁遺傳性易栓癥原因是妊娠期VTE主要原因西方人群中FVL或凝血酶原G0A 突變是遺傳性易栓癥主要基因突變型1，而亞洲人群遺傳性易栓癥主要由蛋白C（PC），蛋白S（PS）2和抗凝血酶缺點（AT-III）所致31.ESC G

8、uidelines . European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr218. 2.賀立山.醫(yī)學(xué)新知雜志,18(3):129-133. 3.臧凡等. 國際內(nèi)科學(xué)雜志, ; 34( 11):673-675.OR值 歐洲人群易栓癥基因型風(fēng)險原因評定患者百分比（%）中國人群易栓癥基因型風(fēng)險原因評定第10頁ACOG指南提議孕婦進行遺傳性易栓癥產(chǎn)前篩查1.Obstet Gynecol. Oct;132(4):1069. 易栓癥檢測方法在懷孕期間測試是否可靠？在急性血栓形成期間測試是否可靠？抗凝治療期間測試是否可靠？Leiden V因子突變活化蛋白C抗性試

9、驗如有異常，進行DNA檢測是是是是否是凝血酶原G0A突變DNA檢測是是是蛋白C缺乏活化蛋白C（65%）是否否蛋白S缺乏功效檢測（55%）否*否否抗凝血酶缺乏抗凝血酶活性試驗（35歲女性較25-34歲女性VTE風(fēng)險增加達70% 高 齡肥 胖肥胖與PE更高風(fēng)險相關(guān) (校正后OR=14.9 , 95% CI 3.074.8)Larsen TB,et al. Thromb Res ;1205059.吸 煙妊娠期吸煙VTE風(fēng)險最高(校正后OR=5.7, 95% CI 2.513.2)第17頁剖宮產(chǎn)VTE風(fēng)險是順產(chǎn)2.8倍Blondon M, et al. Chest ;150:57296.剖宮產(chǎn)相對順產(chǎn)

10、未校正VTE相對風(fēng)險（OR） 剖宮產(chǎn)相對順產(chǎn)經(jīng)年紀(jì)校正后VTE相對風(fēng)險（OR）剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)后未校正VTE風(fēng)險是順產(chǎn)產(chǎn)婦3.7倍經(jīng)年紀(jì)校正后，OR值少許下降至2.8第18頁住院、臥床休息和制動增加孕產(chǎn)婦VTE風(fēng)險妊娠期間入院，首次發(fā)生VTE風(fēng)險增加17.5倍（95CI 7.69-40.0）住院時間少于3天患者住院期間和出院后VTE風(fēng)險升高4倍，但假如3天則升高12倍出院后28天VTE風(fēng)險是出院時6倍粵東、西、北地域孕產(chǎn)婦圍生期DVT/PE高危原因分析在中國，臥床時間3d是造成孕產(chǎn)婦VTE發(fā)生主要原因，或與“坐月子”生活習(xí)慣相關(guān)靜脈血栓栓塞發(fā)生率（/10萬年）出院后1-2周出院后3-4周出院后5-

11、10周出院出院后周數(shù)1.黃啟濤, 等.中華流行病學(xué)雜志 ; 33(4) 413-417.pdf2.Abdul Sultan A, et al. BMJ ;347f6099.參比值（1）RR 7.98RR 6RR 4.19RR：風(fēng)險比產(chǎn)前至出院后VTE發(fā)生率分布第19頁發(fā)生炎癥疾病一樣升高孕產(chǎn)婦妊娠期VTE風(fēng)險IBD炎癥性腸病住院患者VTE發(fā)生率高達7.1Ando K, et al. Intest Res. Jul;16(3):416-425. Mok CC, et al.Arthritis Rheum. Sep;52(9)2774-82.合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）妊娠婦女發(fā)生先兆子癇、早產(chǎn)和

12、宮內(nèi)生長受限風(fēng)險較正常人群顯著升高多數(shù)不良并發(fā)癥和結(jié)局與血栓形成相關(guān)IBD住院患者VTE發(fā)生率發(fā)生率P0.0001P0.0001IBD:炎癥性腸病 GI：胃腸道SLE診療后3年和5年血栓栓塞累積發(fā)病率aPL狀態(tài)種族動脈血栓發(fā)生率（%） 靜脈血栓發(fā)生率（%）SLE3年后SLE5年后SLE3年后SLE5年后陽性中國人8.010.36.76.7非洲裔美國人9.29.212.612.6白種人5.77.313.615.6陰性中國人5.77.90.62.6非洲裔美國人4.07.42.62.6白種人3.33.31.75.8aPL：抗磷脂抗體第20頁胎盤前置12.6倍妊高癥9.8倍剖腹產(chǎn)4.2倍ART*4.2

13、倍妊娠期胎盤前置VTE發(fā)生風(fēng)險升高12.6倍，高血壓婦女升高9.8倍胎盤前置、妊娠期高血壓等原因增加VTE風(fēng)險*ART：輔助生殖技術(shù)Won HS, et al. Korean Circ J ;41237.pdf第21頁各種其它原因增加妊娠人群VTE風(fēng)險1.Sultan AA, et al. Blood ;121:395361. 2.Kane EV, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol ;169:2239. 靜脈曲張3次妊娠經(jīng)歷先兆子癇糖尿病史尿路感染危險原因3次及以上妊娠與產(chǎn)前、產(chǎn)后DVT和PTE相關(guān)（*IRR=1.61,95% CI:1.37-1.

14、77）先兆子癇與產(chǎn)后DVT（IRR1.66，95% CI：1.20-2.30）和PTE（IRR3.14，95% CI： 2.21-4.46）相關(guān)有糖尿病史婦女發(fā)生VTE風(fēng)險是不伴糖尿病史婦女3.5倍伴靜脈曲張婦女發(fā)生VTE風(fēng)險是不伴靜脈曲張患者3.9倍尿路感染與VTE風(fēng)險增加顯著相關(guān)（風(fēng)險增加88%）*IRR（Incidence Rate Ratios ）：發(fā)生率比值（與不伴該風(fēng)險原因相比）第22頁 RCOG指南推薦VTE危險原因分級與評分量表既往已存在危險原因評分既往存在VTE(重大手術(shù)單個事件除外)4既往因重大手術(shù)引發(fā)VTE3已知高危血栓形成風(fēng)險3醫(yī)學(xué)合并癥，如腫瘤、心衰、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、

15、炎性腸病病變；腎病綜合征；I型糖尿病腎??；鐮狀細胞??；靜脈注射吸毒者3一級親屬中無靜脈或雌激素相關(guān)靜脈血栓栓塞家族史1已知高危血栓形成風(fēng)險 (無VTE)1年紀(jì) (35歲)1肥胖1或2胎次3次1吸煙1大靜脈曲張1Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).第23頁 RCOG指南推薦VTE危險原因分級與評分量表(續(xù))產(chǎn)科危險原因評分妊娠期先兆子癇1ART/IVF(僅產(chǎn)前)1屢次妊娠1分娩時剖腹產(chǎn)2擇期剖腹產(chǎn)1中位產(chǎn)鉗術(shù)或伴有旋

16、轉(zhuǎn)分娩1產(chǎn)程過長 (二十四小時)1PPH (1升或輸血)1此次妊娠早產(chǎn)4分：應(yīng)在孕早期開始血栓預(yù)防3分 應(yīng)在28周時開始血栓預(yù)防高危需使用LMWH進行產(chǎn)前預(yù)防低?；顒印⒎乐姑撍陀?分肥胖 (BMI30kg/m2)年紀(jì)35歲胎次3次吸煙大靜脈曲張當(dāng)前先兆子癇制動，如截癱、PGP一級親屬中無靜脈或雌激素相關(guān)靜脈血栓栓塞家族史低危血栓形成傾向?qū)掖稳焉颕VF/ART既往存在VTE(重大手術(shù)單個事件除外)住院既往因重大手術(shù)引發(fā)VTE高危血栓形成傾向+無VTE醫(yī)學(xué)合并癥，如腫瘤、心衰、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病病變；腎病綜合征；I型糖尿病腎??；鐮狀細胞病；靜脈注射吸毒者任何手術(shù)，如闌尾切除術(shù)OHSS (僅

17、孕早期)可逆危險原因：脫水/妊娠劇吐；當(dāng)前全身性感染；長距離旅行產(chǎn)前VTE風(fēng)險評定與管理流程圖Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).第26頁產(chǎn)前產(chǎn)后VTE風(fēng)險含有差異，產(chǎn)褥期VTE風(fēng)險達峰值孕早期孕中期孕晚期產(chǎn)后早期產(chǎn)后晚期非妊娠期Log10分析比較VTE發(fā)生率（每 10萬人年）妊娠期VTE風(fēng)險是非妊娠婦女3.5倍產(chǎn)褥期VTE風(fēng)險上升至非妊娠婦女11.9倍Sultan AA, et al. Br J Haematol

18、. Feb;156(3):366-73.30/10萬40/10萬114/10萬421/10萬35/10萬20/10萬非妊娠期、妊娠和產(chǎn)褥不一樣時期VTE發(fā)生率比較 第27頁產(chǎn)后依據(jù)風(fēng)險評定后VTE預(yù)防管理流程產(chǎn)后VTE風(fēng)險評定和管理流程示意圖年紀(jì)35歲肥胖 (BMI30kg/m2)胎次3次吸煙擇期剖腹產(chǎn)VTE家族史低危血栓形成傾向大靜脈曲張目前全身性感染制動，如截癱、PGP；長距離旅行目前先兆子癇屢次妊娠早產(chǎn)此次妊娠死產(chǎn)中位產(chǎn)鉗術(shù)或伴有旋轉(zhuǎn)分娩產(chǎn)程過長(二十四小時)PPH (1升或輸血)既往任何VTE事件需要產(chǎn)前使用LMWH高危血栓形成傾向低危血栓形成傾向+FHx分娩時剖腹產(chǎn)BMI40kg/m

19、2產(chǎn)褥期再次入院或住院時間延長 (3天)產(chǎn)褥期任何外科手術(shù) (會陰修復(fù)術(shù)除外)醫(yī)學(xué)合并癥，如腫瘤、心衰、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病病變；腎病綜合征；I型糖尿病腎病；鐮狀)細胞?。混o脈注射吸毒者中危產(chǎn)后使用LMWH預(yù)防血栓最少10天如或3分，應(yīng)延長LMWH血栓預(yù)防時間高危產(chǎn)后使用LMWH預(yù)防血栓最少6周2分Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).產(chǎn)后需重新進行風(fēng)險評定并依據(jù)結(jié)果合理管理第28頁應(yīng)依據(jù)孕產(chǎn)婦體重，個體化給予L

20、MWH詳細劑量登記時或孕早期體重依諾肝素初始劑量125 kg與血液科醫(yī)生討論體重依諾肝素劑量170kg0.6mg/kg/天*對于體重50-90kg婦女高預(yù)防劑量40mg/12小時* 可分2次給藥依諾肝素預(yù)防劑量1依諾肝素治療劑量2Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a). Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management. G

21、reen-top Guideline No. 37b. April .RCOG預(yù)防性抗凝用藥臨床指南指出：合并血栓高危原因(包含肥胖、肥胖引發(fā)妊娠期高血壓疾病)孕婦應(yīng)用LMWH，應(yīng)依據(jù)體重調(diào)整劑量第29頁內(nèi)容提要產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥（VTE）產(chǎn)科人群抗凝藥品作用機制第30頁血栓形成主要機制 膠原 組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集血栓程鵬飛,等.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,; 7(7) : 639-642 . Pollack CV, et al. (34)4: 417-428.凝血過程包含血小板聚集和纖維蛋白形成兩個路徑血小板聚集過程凝血酶原路徑

22、第31頁凝血瀑布是纖維蛋白形成主要步驟 內(nèi)源性路徑外源性(組織因子)路徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活XDunn CJ, et al. Drugs. (60) 1: 203-237. Gladwell TD. Clin Ther. ;24:38-58. .Oduah EI, et, al. Pharmaceuticals (Basel). Jul 4;9(3). Dlott JS,et al Circulation，129(13)：1407-1414.凝血系統(tǒng)瀑布機制是凝血因子之間酶促級聯(lián)反應(yīng)過程,能夠使產(chǎn)生凝血酶濃度不停

23、改變,并由此引發(fā)在抗凝血系統(tǒng)中起主要作用AT-濃度改變不一樣抗凝藥品作用于凝血瀑布不一樣反應(yīng)靶點，發(fā)揮抗凝療效普通肝素Xa因子抑制劑華法林Ca2+低分子肝素直接凝血酶抑制劑第32頁肝素類藥品詳細抗凝機制普通肝素抗凝機理低分子肝素抗凝機理VS長于18個糖單位肝素分子鏈也可經(jīng)過對凝血因子IIa和ATIII結(jié)合，部分抑制凝血酶（IIa）活性抗Xa與抗IIa效價比：1:1低分子肝素分子鏈小于18個糖單位，無法結(jié)合Fa因而部分喪失了抑制a能力抗Xa與抗a效價比高，約為24:1含有更顯著纖維蛋白溶解作用, 其抗凝血作用部分是對纖維蛋白原溶解作用肝素抗FIIa作用是造成出血綜合征主要原因低分子肝素能降低肝素

24、所致出血等不良反應(yīng)1.馬艷,等.中國誤診學(xué)雜志., 8(5)1027-1028 2. Hirsh J,et al.Chest. Sep;126(3 Suppl)188S-203S.3.Horlocker TT,et al.Anesth Analg. 1997 Oct;85(4)874-85.第33頁LMWH顯著降低孕產(chǎn)婦VTE風(fēng)險且不增加出血風(fēng)險使用LMWH預(yù)防可顯著降低VTE發(fā)生率LMWH 預(yù)防對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦 VTE發(fā)生率影響使用LMWH預(yù)防顯著降低產(chǎn)前產(chǎn)后VTE風(fēng)險，且并未增加出血風(fēng)險原發(fā)性血小板增多癥孕婦VTE和出血百分比發(fā)生率（%）P0.05Skeith L , et al. Blood

25、. Feb 23;129(8):934-939.梅春美, 等. 中國婦幼保健 ; 32(18) : 4352-4354.發(fā)生率（%）第34頁孕產(chǎn)婦抗凝藥品首要考慮母胎安全性與其它抗凝藥相比，LMWH優(yōu)勢顯著Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).不適合肥胖患者獲益不確定，療效遠低于LMWH低劑量阿司匹林不增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險不增加血小板降低風(fēng)險無需產(chǎn)后監(jiān)測不經(jīng)過胎盤LMWH增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險增加血小板降低風(fēng)險UFH經(jīng)過胎盤，對胎兒有潛在風(fēng)險華法林vsDOACs不推薦用于孕婦和哺乳期婦女第35頁華法林可能會造成胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常不提議妊娠期間使用ACCP指南指出妊娠期間使用華法林可能會造成胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，不提議在妊娠期間使用，并對LMWH和華法林療效和安全性進行了統(tǒng)計分析比較LMWH vs. VKA用于妊娠患者VTE長久治療結(jié)局患者數(shù)、研究數(shù)、隨訪時間證據(jù)等級（GRADE）相對效應(yīng)（95%CI）妊娠期間可預(yù)期絕對療效VKA風(fēng)險LMWH危險差癥狀性VTE（DVT和PE）復(fù)發(fā)2496例 (7 RCTs);中位隨訪時間：6個月中等質(zhì)量RR 0.62(0.4