精神病臨床藥理及常用藥物

1、臨床抗精神病藥品 新進(jìn)展B2 褚愛瓊.2.18第1頁第一代抗精神病藥(經(jīng)典藥品) 氯丙嗪（Delay等，1951）泰爾登氟哌啶醇 高效價氟哌啶醇及氟奮乃靜等 中效價奮乃靜及洛噻平等 低效價氯丙嗪及泰爾登第2頁經(jīng)典抗精神病藥品阻斷多巴胺受體作用強，經(jīng)過阻斷D2受體起到抗幻覺妄想作用，對陽性癥狀如幻覺、妄想等效果好。而對于陰性癥狀如被動、退縮、懶散效果不理想。錐體外系反應(yīng)(EPS)：是經(jīng)典抗精神病藥品突出副作用。包含靜坐不能、震顫綜合征、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙?！昂彼幤犯怀?。普通來說，經(jīng)典抗精神病藥品鎮(zhèn)靜作用較強。第3頁第二代抗精神病藥(非經(jīng)典）氯氮平（Clozapine）利培酮（R

2、isperidone）奧氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齊哌西酮（Ziprasidone）色亭哚爾（Sertindole）第4頁非經(jīng)典抗精神病藥品第二代抗精神病藥品又稱為非經(jīng)典抗精神病藥品。與吩噻嗪類等藥品相比，含有較高5羥色胺（5-HT）2型（5-HT2）受體作用，即多巴胺（DA）5-HT受體拮抗劑（SDAs），對中腦邊緣系統(tǒng)作用比對紋狀體系統(tǒng)作用更含有選擇性。第5頁抗精神病藥品不良反應(yīng)錐體外系反應(yīng)(EPS)：是經(jīng)典抗精神病藥品突出副作用。包含靜坐不能、震顫綜合征、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙。“含氟”

3、藥品更突出。新型抗精神病藥品EPS較少發(fā)生，不過大劑量利培酮發(fā)生EPS可能還是應(yīng)該重視?？鼓憠A能副作用可見于任何一個抗精神病藥品。使用任何一個抗精神病藥品都應(yīng)該重視它對肝功效、心電圖可能產(chǎn)生影響。抗精神病藥品可能引發(fā)高血壓，也可能引發(fā)低血壓。第6頁鎮(zhèn)靜：任何一個抗精神病藥品都可能造成過分鎮(zhèn)靜。在新型藥品中，氯氮平似乎最為突出。利培酮鎮(zhèn)靜作用較弱，但很多人認(rèn)為，利培酮在早期小劑量應(yīng)用時病人常有激越表現(xiàn)，能夠配合應(yīng)用苯二氮卓類。造血系統(tǒng)：包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。任何抗精神病藥品都可影響。風(fēng)險最大是粒細(xì)胞缺乏，氯氮平首當(dāng)其沖，經(jīng)典藥品如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引發(fā)。其它新型藥品還沒有引發(fā)粒細(xì)胞缺乏報

4、道，但也能夠造成白細(xì)胞降低。第7頁氯氮平引發(fā)白細(xì)胞增加似乎更多見，甚至能夠出現(xiàn)“類白血病”?？咕癫∷幤纺軌虺霈F(xiàn)皮膚反應(yīng)。內(nèi)分泌：許多抗精神病藥品都會引發(fā)血中催乳素水平增加，造成月經(jīng)失調(diào)（甚至閉經(jīng)）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功效：抗精神病藥品會影響性功效，在男性患者尤其突出。第8頁氯氮平引發(fā)流涎發(fā)生率是相當(dāng)高。而大多數(shù)抗精神病藥品往往引發(fā)口干。任何一個抗精神病藥品都可能引發(fā)猝死，尤其是劑量較大時候。新型藥品（除氯氮平）似乎相對安全些?？咕癫∷幤纺軌蛞l(fā)體重增加，而且有造成糖尿病風(fēng)險。而且新型藥品比經(jīng)典藥品愈加危險。氯氮平和奧氮平尤其需要注意。抗精神病藥品可能引發(fā)膽囊炎甚至胰腺炎

5、。氯氮平可能引發(fā)癲癇發(fā)作危險是人所共知。不過，氯丙嗪等經(jīng)典藥品和奧氮平、利培酮等新型藥品也會降低癲癇閾值。第9頁第二代抗精神病藥品常見副反應(yīng)代謝紊亂體重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊亂長Q-T，甚至心臟猝死性功效障礙第10頁 第二代抗精神病藥已知常見不良反應(yīng) 氯氮平： 體位性低血壓、鎮(zhèn)靜、心動過速、體重 增加顯著、流涎、便秘、抽搐發(fā)作、可 致0.5 0.8患者白細(xì)胞降低。 利培酮： EPS（高劑量時）、疲憊、目眩、可致 血清催乳素水平升高。 奧氮平： 嗜睡、便秘、體重增加顯著、口干、視力含糊。 奎硫平： 嗜睡、頭痛、視力含糊。 佐坦平： 鎮(zhèn)靜作用，體位性低血壓，肝誘導(dǎo)酶激活作用。 阿咪舒必利:

6、 失眠、焦慮、激越、便秘、惡心、口干。 齊哌西酮：體重輕微增加，大劑量時可致Q-T間期延長。 色亭哚爾：頭痛、關(guān)節(jié)痛、視力含糊、Q-T間期延長。第11頁氯氮平（Clozapine）受體親和性，即與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合譜，相當(dāng)廣泛，包含：(1)5-羥色胺能受體5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(2)腎上腺素能受體1及2；(3)膽堿能毒蕈堿受體M1；(4)組織胺能受體H1；(5)多巴胺能受體D4(與D1、D2和D3結(jié)協(xié)力卻較低)等。因為嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥,被認(rèn)為不能作為一線藥品?第12頁利培酮（Risperidone）有很強抗5-羥色胺能、抗多巴胺能和抗腎上腺素能作用（Leysen等1

7、988），對5-HT2受體阻滯作用大于對D2受體阻滯作用，無抗膽堿能作用；口服吸收快，分布快速，Tmax為2h。代謝分快、慢兩型，快速型生物利用度100（原藥66），蛋白結(jié)合率88，慢速型生物利用度約77（原藥82），蛋白結(jié)合率77，5-6天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度，主要活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮；第13頁服1mg利培酮，快速型為12.63.6ng/ml,慢速型為18.66.6ng/ml,一周后從尿液排泄70%，從糞便排泄14%。對精神分裂癥陽性、陰性癥狀及情感癥狀都有效，可試用于難治性病例；體重增加風(fēng)險低于氯氮平及奧氮平，TD（tardive dyskinesia）風(fēng)險低于第一代抗精神病藥，但劑量6mg/

8、d時EPS發(fā)生率升高；可使血清催乳素水平顯著升高，可致嗜睡及體位性低血壓。第14頁奧氮平（Olanzapine）(1)選擇性影響中腦腹側(cè)被蓋區(qū)，與各種受體有親和力，以5-HT2a和D4為甚；(2)T1/2為30小時，治療劑量1020mg/d，因具鎮(zhèn)靜作用，適于晚間服藥； (3)急性期治療，療效大于或等于氟哌啶醇，尤其適于有陰性或抑郁癥狀者；(4)有對照研究示，可用于預(yù)防癥狀惡化維持治療；第15頁可用于難治性病例，但若氯氮平也無效者，普通也較難顯效；無TD風(fēng)險，EPS發(fā)生率低，高劑量時偶有輕微靜坐不能；可使血清催乳素水平輕度上升，體重增加顯著是其主要不良反應(yīng).第16頁奎硫平（Quetiapine

9、）對5-HT2受體有中度阻滯作用，對D1/D2都有親和性，對2受體阻滯作用較弱，對膽堿能M受體無顯著親和性；T1/2為36h，故需23次/日投藥；對急、慢性癥狀都有療效，并有預(yù)防復(fù)發(fā)作用；TD風(fēng)險小，EPS發(fā)生率低，不影響血清催乳素水平；不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、體重增加及體位性低血壓。第17頁 表1 部分抗精神病藥受體作用 D2 5-HT2 M1 H1 1 2 氯氮平 + + + + + + 奧氮平 + + + + + 奎硫平 + + + + + 利培酮 + + + + +氟哌啶醇 + + + + 第18頁抗精神病藥分類與所作用受體經(jīng)典（經(jīng)典）抗精神病藥在治療劑量下出現(xiàn)EPS，并與劑量相關(guān)按照化

10、學(xué)結(jié)構(gòu)再分類不（非）經(jīng)典抗精神病藥（新型抗精神病藥）按受體作用譜分為：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羥色胺拮抗劑）利培酮，Sertindole(壽廷多)，zipracidone(齊哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多受體作用抗精神病藥）氯氮平、再普樂、奎硫平第19頁中腦-邊緣系陽性癥狀陰性癥狀 中腦-皮層心境癥狀 認(rèn)知癥狀黑質(zhì)-紋狀體EPS （錐體外系綜合征）結(jié)節(jié)-漏斗催乳素D2 受體拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)第20頁

11、非經(jīng)典抗精神病藥品復(fù)合受體 多受體抗精神病藥品 (氯氮平 及其相關(guān)藥品) 氯氮平 奧氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病藥品 (由氟哌啶醇衍生而來) 利培酮 壽廷多 齊哌西酮 第21頁抗精神病藥對多巴胺D2受體相對結(jié)合率 奎硫平氯氮平 奧氮平 壽廷多 齊哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奮乃靜 利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松”“緊密” 多巴胺 K (1.5 nM) 第22頁DA 突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結(jié)協(xié)力大“緊密”結(jié)協(xié)力中等或“渙散”結(jié)合“緊密” 可造成DA

12、受體上調(diào)，引發(fā)復(fù)發(fā)。更多造成TD結(jié)合“渙散” 較少引發(fā)D2 受體上調(diào)，對內(nèi)源性DA更具反應(yīng)，所以較少EPS 和催乳素升高D2 親協(xié)力差異對長久治療影響第23頁 抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。NE和5-HT雙重攝取抑制劑（SNRIs）：NE和特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）：米氮平三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多慮平）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）:（注意相互作用）第24頁一線抗抑郁藥品根據(jù)國內(nèi)外臨床經(jīng)驗。舉薦四類抗抑郁藥為一線用藥，其余皆為二線用藥。但一線、二線之分決非絕對，對某些特定病例，只要符合該患

13、者特定情況，就是最佳選擇，此時二線藥也可考慮作為首選藥。SSRIs 選擇性5-HT再攝取抑制劑NaSSAs NE和特異性5-HT能抗抑郁劑TCAs 三環(huán)類抗抑郁藥SNRIs NE及5-HT再攝取抑制劑第25頁選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)氟西汀(fluoxetine，百憂解)帕羅西汀(paroxetine,賽樂特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左羅復(fù)) 西酞普蘭(citalopram喜普妙)第26頁SSRIs適應(yīng)癥和禁忌癥適應(yīng)癥：各種不一樣類型和不一樣嚴(yán)重程度抑郁障礙、非經(jīng)典抑郁TCAs無效或不能耐受TCAs不良反應(yīng)老年、軀體疾病患者焦慮癥強迫癥創(chuàng)傷后應(yīng)

14、激障礙主要禁忌癥：對藥品過敏者嚴(yán)重肝、腎病及孕婦慎用禁與MAOIs、氯咪帕明、色氨酸聯(lián)用慎與鋰鹽、抗心律失常藥、降糖藥聯(lián)用第27頁SSRIs不良反應(yīng)不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)、頭疼、失眠、皮疹和性功效障礙，抗膽堿能不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)比TCAs輕神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼，頭暈，焦慮，擔(dān)心，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震顫，痙攣發(fā)作，興奮，轉(zhuǎn)為狂躁發(fā)作胃腸道：常見惡心，嘔吐，厭食，腹瀉，便秘過敏反應(yīng)：皮疹性功效障礙：陽痿，射精延緩，性感缺失其它：罕見有低鈉血癥，白細(xì)胞降低，自殺第28頁藥品相互作用能增加SSRI毒性藥品 苯乙肼等MAOI、5-羥色氨酸（5-HTP）及圣約翰草與SSRI適用，可出現(xiàn)血清

15、5-HT過高癥狀 SSRI可改變其它藥品作用SSRI可抑制肝藥酶，影響其它藥品代謝第29頁NE及5-HT 雙重再攝取抑制劑(SNRIs)主要有文拉法辛 ，起效較快，在服用后2周內(nèi)即見效,有顯著抗抑郁及抗焦慮作用。適應(yīng)癥：為抑郁癥、焦慮癥及難治性抑郁癥。禁忌癥：嚴(yán)重肝腎疾病、高血壓、癲癇患者應(yīng)慎用。禁與MAOIs和其它5-HT激活藥聯(lián)用，防止出現(xiàn)中樞5-羥色胺綜合征度洛西?。╠uloxetine）FDA同意用于治療重型抑郁癥。米萘普侖(milnacipran):重癥患者，副作用少。第30頁NE及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎