病例分析-1例Graves眼病合并2型糖尿病患者激素應(yīng)用病例分析-余靜(改3)

1、 衛(wèi)計委臨床藥師通科培訓(xùn)一例Graves眼病合并2型糖尿病患者激素應(yīng)用的病例分析前言國內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)Graves病作用于糖代謝途徑【】，并引起不同程度的異常，OGTT中可表現(xiàn)為空腹血糖正常，服糖后30min達到血糖高峰，其峰值水平及服糖后60、120min血糖水平較正常人可不同程度地升高。而甲強龍沖擊治療是治療Graves眼病常用的臨床治療措施之一，由于其使用劑量大，而糖皮質(zhì)激素又存在對血糖和血壓的不良影響，因此有糖尿病史的Graves眼病患者，需要進行血糖監(jiān)測和實施相應(yīng)的干預(yù)治療。本文通過分析討論1例Graves眼病合并2型糖尿病患者大劑量應(yīng)用甲強龍的情況，探討激素干擾糖代謝的機制，提出臨

2、床藥師對于該患者的藥學(xué)監(jiān)護點。一.病史摘要患者男，46歲，身高170cm，體重64kg。既往有2型糖尿病1年，未正規(guī)治療，血糖控制不佳，1+年前診斷為“甲亢”，治療后甲功水平下降至正常，此后曾因“Graves病，甲狀腺功能亢進，浸潤性突眼”住院治療后好轉(zhuǎn)出院。半月前患者無誘因出現(xiàn)雙眼脹痛，伴球結(jié)膜充血水腫、畏光流淚及視力減退，遂入院。入院查體：瞬目減少，烔烔發(fā)亮，眼瞼腫脹，結(jié)膜充血水腫，眼球活動受限，眼瞼閉合完全。 治療經(jīng)過：患者入院后查眼眶CT示雙側(cè)眼外肌及眼球改變，考慮眼型Graves病，與前次（2013.07.05）比較，部分眼外肌增粗有所好轉(zhuǎn)。診斷為：1.Graves病，浸潤性突眼；2

3、.2型糖尿病。給予丙硫氧嘧啶片50mg口服 bid17d治療甲狀腺功能亢進、妥布霉素/地塞米松滴眼液2滴 滴眼tid17d減輕炎癥反應(yīng)、氫氯噻嗪片12.5mg 口服bid17d等消除水腫。入院后第2d查小便常規(guī)示尿糖陽性，HbA1c 8.3%，空腹及餐后1小時、2小時血糖分別為9.26、16.05、12.78mmol/L，eAG10.61mmol/L，眼科會診后擬予大劑量激素沖擊治療：甲潑尼龍琥珀酸鈉1000mg 靜滴3d，臨床藥師評估治療的風(fēng)險，對于大劑量使用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)的消化道潰瘍、鈣流失、水鈉潴留，給予泮托拉唑鈉40mg靜滴qd、鈣爾奇D600片600mg口服qd、氯化鉀緩釋片1.

4、0g口服tid預(yù)防；并對患者進行用藥教育，告知用藥目的、可能發(fā)生的副作用及其應(yīng)對措施。第3d患者訴眼部癥狀較前有所緩解，但查血糖高，空腹及餐后1小時、2小時血糖分別為9.56、19.34、15.12mmol/L，臨床藥師協(xié)助調(diào)整胰島素用量中午和晚上各上調(diào)2u控制血糖，同時嚴(yán)密監(jiān)測血糖。第4d患者訴眼部癥狀進一步緩解，但血糖仍然控制不佳，空腹及餐后1小時、2小時血糖分別為11.02、16.44、13.52mmol/L，故再次上調(diào)胰島素用量（早中晚各上調(diào)2U）。第5d甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為500mg 靜滴 qd5d。監(jiān)測血糖仍然控制不理想（主要表現(xiàn)在餐后血糖高，多在17mmol/L左右），臨床藥師

5、建議將胰島素方案調(diào)整為“三短一長”，醫(yī)生采納，此后血糖控制較理想，平均血糖水平為FBG 6.81.2mmol/L，PBG1h 8.81.2mmol/L，PBG2h 7.21.2mmol/L，患者眼部癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，第10d降為醋酸潑尼松片30mg口服qd6d，第15d患者未訴眼脹不適，充血水腫明顯好轉(zhuǎn)，病情好轉(zhuǎn)出院。二.討論1.Graves眼病的糖皮質(zhì)激素治療Graves眼?。℅O）是一種累及眼眶組織的炎性過程，與自身甲狀腺疾病密切相關(guān)，多見于Graves?。℅D）。它是GD中最常見的甲狀腺外表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素用于GO的治療已有幾十年，治療主要基于其非特異性抗炎效應(yīng)和免疫抑制效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素可

6、以干擾T、B淋巴細胞的功能，減少炎癥區(qū)域的中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的募集，抑制炎癥介質(zhì)（如細胞因子）的釋放，減少眼眶成纖維細胞GAG的合成?！?】 根據(jù)2008年EUGOGO關(guān)于管理Graves眼病的共識聲明和內(nèi)科學(xué)（第8版）中對于GD伴GO的治療推薦，如果GO處于活動期（CAS3分）且威脅視力的甲狀腺相關(guān)視神經(jīng)損害的患者，需立即治療。目前可通過口服、局部（球后或結(jié)膜下）注射或靜脈給予糖皮質(zhì)激素治療，常用方案見表一：表一 GO患者常用的糖皮質(zhì)激素治療方案給藥方式給藥劑量和持續(xù)時間療程有效率不良反應(yīng) 靜脈給藥（國內(nèi)推薦）甲強龍0.51.0g/d，連續(xù)應(yīng)用3d或隔日1次，連用3次間隔5-7d

7、為一療程，應(yīng)用6-12療程77%-79%葡萄糖耐量減低、泌尿道感染、胃腸不適 、高血糖、庫興綜合征樣改變、肝炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率：56%靜脈給藥（國外推薦）甲強龍0.5g，每周1次，連續(xù)6周，后減量為0.25g，每周1次，連續(xù)6周共12周77%-79%同上口服給藥強的松60100mg/d或4080mg/d，每天2次，持續(xù)24周，每24周減量2.5-10mg3-6個月63%葡萄糖耐量減低、泌尿道感染、胃腸不適 、高血糖、庫興綜合征樣改變、肝炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率：81%注：1.局部糖皮質(zhì)激素治療因安全性和有效性低，不推薦使用（只有在口服或靜脈絕對禁忌時方可考慮）。2.從表一【3】可以看出，糖皮質(zhì)激

8、素靜脈用藥療效明顯優(yōu)于口服給藥，有效率高，視神經(jīng)病變改善也更加明顯，而口服用藥盡管累積用藥量較少，但不良反應(yīng)發(fā)生率高?；颊哂?型糖尿病和Graves病史，入院時雙眼脹痛，伴球結(jié)膜充血水腫、畏光流淚及視力減退，已是視神經(jīng)受累的表現(xiàn)，需要靜脈滴注糖皮質(zhì)激素緊急治療。2.患者糖皮質(zhì)激素治療方案分析患者使用甲強龍1000mg沖擊治療三天后改為甲潑尼龍琥珀酸鈉500mg 靜滴 qd5d，最后降為醋酸潑尼松片30mg口服qd6d。按照表一的推薦，患者的治療方案欠佳，表現(xiàn)在甲強龍1000mg沖擊治療三天后，應(yīng)該間隔5-7d后再行沖擊治療，而患者在院期間沖擊治療共1次，持續(xù)8天，之后減量維持。沖擊治療持續(xù)時間

9、過長，用藥總量偏大，可能會增加患者葡萄糖耐量減低、胃腸不適 、高血糖等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。Aktaran S 等研究證實，靜脈用糖皮質(zhì)激素對復(fù)視、疾病活動性(CAS )、突眼度、瞼裂增寬、視力、眼內(nèi)壓、眼外肌腫脹、視神經(jīng)病變的改善優(yōu)于口服給藥，有效率為72VS 49；另外，比較而言，靜脈糖皮質(zhì)激素療法副反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于口服，不良反應(yīng)發(fā)生率為56VS81，所以，對于該患者這種存在2型糖尿病基礎(chǔ)疾病的患者而言，我們更應(yīng)選擇有效率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低的靜脈給藥方式（見表一，國內(nèi)推薦或國外推薦均可采納）。甲潑尼龍沖擊治療主要用于誘導(dǎo)活動期眼病的緩解，療效確切【4】，但不良反應(yīng)較常見，如類固醇性糖尿

10、病。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致血糖升高的主要機制有【5】：拮抗胰島素作用，增加胰高血糖素分泌；糖皮質(zhì)激素刺激肝糖原異生，增加肝糖原合成；對胰高血糖素、腎上腺素及生長激素的升糖效應(yīng)有“允許”和“協(xié)同”作用；減少周圍組織對葡萄糖的攝取和利用。2型糖尿病患者如本例，使用激素后可誘發(fā)糖代謝紊亂進一步加重，即使停用激素，血糖往往也無法恢復(fù)正常。ChilbaneS，F(xiàn)eldman-Billard S6等研究證實，接受甲潑尼龍沖擊治療的無糖尿病史的患者，沖擊后有37%患者血糖增加；而有糖尿病史患者，86%于沖擊后血糖增加明顯；大部分患者血糖增加是一過性的，于沖擊治療1周后均回到基線水平，但對于基線水平較高（HbAlc8

11、%）的糖尿病患者，應(yīng)積極使用胰島素治療，以防血糖進一步惡化。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)如不及時處理，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生高血糖昏迷，且不利于患者Graves病的控制，并易并發(fā)感染?；颊哂刑悄虿?，且既往血糖控制不佳，HbA1c為8.3%，故激素沖擊治療的同時應(yīng)積極使用胰島素治療，治療期間須嚴(yán)密監(jiān)測血糖，及時調(diào)整胰島素使用量。甲潑尼龍干擾糖代謝作用最強的階段是在用藥后48 h，患者采用每日9：30am一次給藥的模式，血糖以餐后升高為主，尤其是下午至睡前血糖難以控制，F(xiàn)BG升高相對不如餐后嚴(yán)重，因此需要密切監(jiān)測多點血糖。此外，使用較大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者停藥后，至內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌恢復(fù)正常前，期間內(nèi)源

12、性皮質(zhì)激素的升糖作用減退，對降糖藥物的需求減少，如未及時調(diào)整降糖藥物劑量和用法，容易發(fā)生低血糖。故臨床藥師應(yīng)提醒醫(yī)師停藥后的風(fēng)險并督促調(diào)整降糖藥給藥方案，并教育患者對低血糖的自我識別以及應(yīng)對措施。3.臨床藥師對患者糖皮質(zhì)激素治療的藥學(xué)監(jiān)護對于Graves眼病合并2型糖尿病患者激素應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護，首先可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及預(yù)防和發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后的處理方法。其次要提高患者的用藥依從性，最后還要對患者進行相應(yīng)的用藥教育。（1）對于2型糖尿病患者如本例，在開始激素治療之前和激素治療期間須監(jiān)測血糖。需要注意的是，糖皮質(zhì)激素的劑型、給藥時間和用藥間隔不同，可使得藥物在體內(nèi)峰濃度出現(xiàn)的時間不同，造成其升血糖作用

13、出現(xiàn)的時間也不同，為盡可能避免此類情況，應(yīng)盡可能每天固定時間給藥，并開展多時點血糖監(jiān)測（空腹、飯后1小時、2小時）。（2）由于激素所致的高血糖常常會隨著激素減量而下降，故需要注意及時調(diào)整降糖藥的用量，以防止低血糖的發(fā)生。（3）糖皮質(zhì)激素治療的療程，遵醫(yī)囑服藥和按時復(fù)診對疾病預(yù)后的重要性要向患者交代清楚。（4）此外，針對患者使用不同劑量的糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，臨床藥師應(yīng)及時調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護計劃，沖擊治療階段應(yīng)密切關(guān)注病人血糖變化情況，對于糖尿病的患者，使用糖皮質(zhì)激素能夠明顯升高患者血糖水平，患者的胰島素用量除了和進餐、運動、降糖藥物有關(guān)外，還與糖皮質(zhì)激素的起效及作用高峰有關(guān)。多次激素沖擊治療

14、會使患者糖耐量逐漸減低，血糖升高的時間提前，升高的幅度加大。因此，對于此類患者應(yīng)該特別注意血糖的變化情況，以便及時調(diào)整胰島素用量并最好在每次行沖擊治療前進行糖耐量試驗。激素減量階段應(yīng)密切關(guān)注病人是否出現(xiàn)低血糖狀況，原劑量的胰島素很可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。向患者及其家屬交代低血糖時可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)以及相應(yīng)的應(yīng)對措施，如出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖時（昏迷），家屬要立即將患者送往醫(yī)院。（5）對患者進行相應(yīng)的用藥教育（為什么要繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素，服藥療程通常3-6個月，服藥時間最好每天8:00am飯后服藥，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后的處理方法，每2-4周門診隨訪）。三.總結(jié)甲潑尼龍靜脈沖擊治療Graves

15、眼病可導(dǎo)致血糖水平暫時升高，特別是對合并糖尿病的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖，及時調(diào)整胰島素注射劑量，并在用藥過程中加強對不良反應(yīng)、患者依從性等的藥學(xué)監(jiān)護。臨床藥師參與患者的藥物治療過程，協(xié)助醫(yī)師處理由大劑量甲潑尼龍引起的血糖代謝紊亂，并做好患者教育，保證了臨床治療的有效性，最大限度的減少了血糖紊亂對患者的損害。通過本例藥物治療，我體會到，對于有糖尿病或其他導(dǎo)致糖代謝紊亂的疾病的患者，尤其是GD伴GO的情況，在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前，應(yīng)把握其基線血糖水平，應(yīng)用激素期間須嚴(yán)密監(jiān)測血糖，積極干預(yù)控制血糖，及時調(diào)整降糖藥劑量，把激素對患者血糖的不利影響降至最低。參考文獻1洪婧，李光偉.甲狀腺疾病與糖尿病J.國外醫(yī)學(xué)-內(nèi)分泌學(xué)分冊，2011,21（4）；177-179.2張舫，童南偉.歐洲Graves眼病專家組管理共識J.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2010,30(05):112-120.3人民衛(wèi)生出版社.內(nèi)科學(xué)Z.2010456458.4陳嵐，方瑾，顧明君.甲潑尼龍對甲狀腺眼病患者糖代謝的影響J.專題研究，2009，32