Lynch綜合征教學(xué)課件

1、Lynch綜合征1Lynch綜合征1染色體OR染色劑?美國約20%結(jié)直腸癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(family adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)和遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)為最常見的腫瘤遺傳易感性疾患。二者均屬常染色體顯性遺傳。HNPCC亦稱Lynch綜合征（2-4%）。2染色體OR染色劑?美國約20%結(jié)直腸癌有家族性聚集性。家族性腫瘤遺傳易感性G家族 (family G)為lynch綜合征典型代表。1913年由ASWarthin報(bào)道。G家族特征為家族多發(fā)的非息肉性結(jié)腸

2、癌，同時(shí)伴有高發(fā)的胃癌和子宮內(nèi)膜癌 ：始患者男性，1796年生于德國，1831年移居美國。9個(gè)子女分4男2女患癌，結(jié)直腸癌及Lynch綜合征相關(guān)癌發(fā)生率高：115例成員患癌127處，高于普通人群3倍。多原發(fā)癌：8例為同肘或異時(shí)性多原發(fā)癌，其中l(wèi)例5處多原發(fā)癌。結(jié)直腸癌為主，女性子宮內(nèi)膜癌居首。3腫瘤遺傳易感性3Lynch綜合征占所有結(jié)直腸癌的2%4%，是DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常見發(fā)生 ）發(fā)生胚系突變的結(jié)果，可通過基因測序確診。MMR基因突變使相應(yīng)修復(fù)功能蛋白缺失，導(dǎo)致DNA復(fù)制錯(cuò)誤,即微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。分型：Lynch型表現(xiàn)為家族聚集性結(jié)直

3、腸癌 Lynch型還伴各種腸外器官的惡性腫瘤，如子宮內(nèi)膜、卵巢、胃、肺、肝膽、泌尿系統(tǒng)、皮膚、視網(wǎng)膜、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤等部位的惡性腫瘤 MMR基因突變與Lynch綜合征 4Lynch綜合征占所有結(jié)直腸癌的2%4%，是DNA錯(cuò)配修復(fù)Lynch綜合征與MSIMMR基因突變或修飾（如甲基化）會導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）Lynch綜合征腫瘤中，MSI為90一95，由MMR基因胚系突變引起，稱“突變表型” 而散發(fā)性結(jié)直腸癌中MSI為15，多由DNA甲基化引起，稱“甲基化表型”并不是所有MSI-H患者都是Lynch綜合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI. 進(jìn)一步查BRAF V600E突變?yōu)殛栃缘幕颊呔蛻?yīng)排除

4、lynch綜合征。 5Lynch綜合征與MSIMMR基因突變或修飾（如甲基化）會導(dǎo)MMR/MSIMMR 基因突變，DNA 重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI高度不穩(wěn)定及MMR 蛋白缺失檢測方法IHC： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR)PCR：MSI-H(微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定) MSI-L(微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定) MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定)MMR與MSI一致率90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS6MMR/MSIMMR 基因突變，DNA 重復(fù)單元的插入或缺失MSI臨床意義發(fā)現(xiàn)dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá)80%發(fā)現(xiàn)dMM

5、R（錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失）的期結(jié)腸癌不但不能從含5-FU的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用NCCN指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的期結(jié)腸患者均應(yīng)接受MMR檢測，如屬于dMMR，則無需化療，單純觀察即可MSI是lynch綜合征的篩查診斷標(biāo)志物。 7MSI臨床意義發(fā)現(xiàn)dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5Lynch綜合征臨床特征有發(fā)病年齡早，50歲好發(fā)于近端結(jié)腸：右半結(jié)腸至脾曲多見同時(shí)性或異時(shí)性多發(fā)性大腸腫瘤、常伴發(fā)腸外惡性腫瘤等臨床特征 8Lynch綜合征臨床特征有發(fā)病年齡早，50歲8MSI-H病理特征低分化腺癌為常見病理類型。23%39%&9%15%;30%40%Lynch綜合征大腸癌屬黏液

6、腺癌，能產(chǎn)生大量細(xì)胞外黏液，而散發(fā)性大腸癌組僅15%;伴大量淋巴細(xì)胞浸潤或類似克羅恩病樣反應(yīng)淋巴樣細(xì)胞聚集;多呈膨脹性生長;約90%Lynch綜合征大腸癌細(xì)胞呈雙倍體或近雙倍體。因此對于MSI-H的II期結(jié)腸癌，分化差（3/4級）不作為高危因素。9MSI-H病理特征低分化腺癌為常見病理類型。23%39%MSI-H病理特征10MSI-H病理特征10上述臨床及病理特征非特異性Lynch綜合征患者有較好的預(yù)后，但有極高風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)同時(shí)性及異時(shí)性多源大腸癌及腸外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)Lynch綜合征攜帶者患癌風(fēng)險(xiǎn)也高盡早甄別Lynch綜合征，可有效預(yù)防及早發(fā)現(xiàn)11上述臨床及病理特征非特異性11患癌風(fēng)險(xiǎn)增高攜帶者有

7、大于20倍的結(jié)（直）腸癌風(fēng)險(xiǎn)；大于30倍的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)；大于19倍的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)；大于11倍的腎癌風(fēng)險(xiǎn)；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)；以及大于4倍的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。他們證實(shí)了攜帶者被診斷患癌的發(fā)病年齡往往較一般人群為早 12患癌風(fēng)險(xiǎn)增高攜帶者有大于20倍的結(jié)（直）腸癌風(fēng)險(xiǎn)；大于30倍Lynch綜合征的診斷大海撈針廣撒網(wǎng)&重點(diǎn)捕撈13Lynch綜合征的診斷大海撈針13Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)(1991年)家系中至少有3例經(jīng)組織病理學(xué)確診的大腸癌患者，其中1例須是另外2例的直系親屬;大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人;至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲;除外FAP。Amster

8、dam標(biāo)準(zhǔn)(1999年)家系中至少有3例經(jīng)病理證實(shí)的HNPCC相關(guān)癌(結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例須是另外2例的直系親屬;須累及連續(xù)兩代人;至少1例患者發(fā)病早于50歲;除外FAP。14Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)(1991Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)中國人HNPCC家系標(biāo)準(zhǔn)(2003年)家系中至少2例為明確診斷的大腸癌患者，其中2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹關(guān)系，且符合以下1條：至少1例為多發(fā)性大腸癌(包括腺瘤);至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲;家系中至少1人患HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤(包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌)

9、。 15Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)中國人HNPCC家系標(biāo)準(zhǔn)(200Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)Bethesda標(biāo)準(zhǔn)(2004年)50歲前診斷結(jié)直腸癌;發(fā)現(xiàn)同時(shí)性、異時(shí)性結(jié)直腸癌及HNPCC相關(guān)腫瘤，無論發(fā)病年齡;60歲結(jié)直腸癌患者中檢測到微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)，腫瘤周圍淋巴細(xì)胞浸潤，克羅恩病樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)，黏液或印戒細(xì)胞癌，髓樣組織分化;在1例一級親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌;在2例一級、二級親屬診斷HNPCC相關(guān)腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌。 16Lynch綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)Bethesda標(biāo)準(zhǔn)(2004年大腸癌2014nccn指南推薦所有II期結(jié)腸癌患者所有年齡小于或等于70歲的結(jié)

10、腸癌患者滿足Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的的患者應(yīng)常規(guī)檢測MMR以排除Lynch綜合征17大腸癌2014nccn指南推薦所有II期結(jié)腸癌患者應(yīng)常規(guī)檢測MSI的檢測方法18MSI的檢測方法18Lynch綜合征診斷流程圖19Lynch綜合征診斷流程圖19Lynch綜合征治療lynch綜合征的患者一生中患大腸癌的可能性約為60 80,而且此類患者多表現(xiàn)為同時(shí)性或異時(shí)性的大腸癌。有文獻(xiàn)報(bào)道這類患者10年內(nèi)40會發(fā) 生第二處的原發(fā)大腸癌。因此有些學(xué)者建議，對于那些診斷為結(jié)腸癌的林奇綜合征患者，由結(jié)腸次全切除或全結(jié)腸切除手術(shù)替代傳統(tǒng)的局部切除手術(shù)。 Lynch II型?密切監(jiān)測?20Lynch綜合征治療20謝 謝！21謝 謝！21II期結(jié)腸癌的輔助治療對于期患者能否從5-FU單藥輔助化療中獲益的問題，經(jīng)典研究已告訴我們，期患者根治術(shù)后單用5-FU輔助化療與單純手術(shù)相比可獲得6%的生存率改善。MOSAIC研究告訴我們，期患者術(shù)后在5-FU基礎(chǔ)上加奧沙利鉑不能取得進(jìn)一步獲益，所以大部分需輔助化療的期患者術(shù)后采用單藥5-FU。但是，2010年臨床腫瘤學(xué)雜志(J Clin Oncol)發(fā)