丹參多酚酸鹽對急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治療術后心肌組織灌注影響的臨床研究培訓課件

1、無復流無復流現(xiàn)象(no-reflow)是指閉塞的心外膜冠狀動脈再通后，心肌組織無灌注的現(xiàn)象。冠狀動脈造影表現(xiàn)為血流明顯減慢(血流=TIMI 2級)，而冠狀動脈無殘余狹窄、夾層、痙攣或血栓形成等機械性梗阻存在。無復流無復流現(xiàn)象(no-reflow)是指閉塞的心外膜冠狀動MBG：僅17.4心肌灌注正常17.448.733.9CADILLAC study，J Am Coll Cardiol. 2004 ;44:305-12.即使獲得TIMI3級血流無再流現(xiàn)象仍很普遍獲得TIMI 3級血流的病人MBG：僅17.4心肌灌注正常17.448.733.無復流后果很嚴重冠狀動脈無復流可產(chǎn)生嚴重心肌缺血危及患者

2、的生命，甚至發(fā)生心血管崩潰立即致死；而且，無復流是由于組織水平無灌注的結果，緊急處理甚為棘手；預后差。Abbo等報道冠狀動脈無復流住院病死率和心肌梗死發(fā)生率分別高達15%和31%，比未發(fā)生無復流的患者高10倍，Ito等也報道AMI無復流者早期心力衰竭更多，恢復期心室擴大和重構更明顯。無復流后果很嚴重冠狀動脈無復流可產(chǎn)生嚴重心肌缺血危及患者的生 無復流產(chǎn)生的病理生理機制還不完全清楚，可能由多重機制共同造成。 無復流的病理生理機制微血管結構完整性破壞微栓子栓塞白細胞聚集微血管功能完整性損傷，主要是痙攣所致血小板激活氧自由基 無復流產(chǎn)生的病理生理機制還不完全清楚，可能由多重機制1 微血管結構完整性破

3、壞電鏡下發(fā)現(xiàn)，無復流區(qū)毛細血管內皮腫脹、突出甚至脫落、周邊的壞死心肌壓迫，使毛細血管及內皮細胞的完整性遭破壞1 微血管結構完整性破壞2 微栓子栓塞微栓子栓塞在臨床血管性和心肌梗死再灌注性無復流發(fā)生中起關鍵作用。主要來源于冠狀動脈不穩(wěn)定病變中的粥樣斑塊碎片(如膽固醇結晶等)和微血栓，經(jīng)溶栓或PCI時擠壓脫落而致遠端微血管栓塞。近年來，PCI中使用遠端保護裝置，既可回收到血栓和斑塊碎片，也能大大減少無復流發(fā)生。2 微栓子栓塞3 白細胞聚集無復流區(qū)微血管內大量中性粒細胞積聚。無白細胞的血液再灌注可減輕無復流，提示白細胞聚集及其與內皮細胞間的相互作用，可能也是產(chǎn)生無復流的機制之一。3 白細胞聚集缺血再

4、灌注使心臟交感神經(jīng)興奮，由-受體介導冠狀動脈微小動脈系統(tǒng)彌漫痙攣。缺血再灌注損傷使內皮細胞生成NO減少，血管舒張功能減弱，難以拮抗-受體介導的腎上腺素能血管收縮效應。三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀通道(KATP)受抑制致冠狀動脈痙攣。PCI使血栓碎裂和血小板脫顆粒，釋放血栓素A2和5-羥色胺等縮血管因子，引起微血管痙攣。4 微血管功能完整性損傷。主要是痙攣所致，可能原因為缺血再灌注使心臟交感神經(jīng)興奮，由-受體介導冠狀動脈微小動脈5 血小板激活無復流分為由血小板激活造成微血管阻塞的早期階段，及隨后由于中性粒細胞、自由基釋放及細胞水腫造成再灌注損傷的后期階段。缺血再灌注初起，血小板激活可導致微血栓形

5、成，同時脫顆粒釋放血栓素A2和5-羥色胺等縮血管因子，引起微血管痙攣，產(chǎn)生無復流。最近發(fā)現(xiàn)即使在無血栓形成的情況下，血小板的激活仍可造成冠狀動脈無復流。5 血小板激活6 氧自由基聯(lián)合應用超氧化物歧化酶和過氧化氫酶可顯著減輕無復流，提示氧自由基參與了無復流的發(fā)生。在AMI患者的PCI中，發(fā)現(xiàn)冠狀靜脈竇血中氧自由基水平增高。氧自由基直接作用與毛細血管內皮和心肌細胞膜的通透性引起水腫，也可通過激活炎性細胞浸潤引起毛細血管壁和心肌細胞水腫最終造成毛細血管機械性的阻塞。6 氧自由基無復流的防治手段藥物遠端保護/血栓抽吸裝置（主要用于橋血管PCI和AMI直接PCI）直接支架植入準分子激光消栓PCI術前或術

6、中冠狀動脈內或外周靜脈給藥 硝酸甘油（Nitroglycerin） 腺苷（Adenosine） 尼可地爾(KATP通道開放劑)（Nicorandil） 維拉帕米（Verapamil） 地爾硫卓（Diltiazem） GP IIb/IIIa受體拮抗劑（GP IIb/IIIa receptor antagonist）等無復流的防治手段藥物PCI術前或術中冠狀動脈內或外周靜脈給藥盡管上述藥物在不同的研究顯示出改善心肌微循環(huán)的有益作用，但大多數(shù)基于動物實驗研究的結果；而臨床研究往往以冠脈造影TIMI血流或臨床預后為觀測指標，不能闡明臨床的獲益是否是改善心肌微循環(huán)的結果。 盡管上述藥物在不同的研究顯示出

7、改善心肌微循環(huán)的有益作用，但大丹參多酚酸鹽是以現(xiàn)代中藥制備工藝濃縮丹參的有效成分，是丹參的水溶性有效活性部位，其主要成分丹酚酸B鎂(或稱丹參乙酸鎂)的含量超過80，其余為丹參乙酸鎂的同系物，如紫草酸鎂、紫草酸二鉀、迷迭香酸鈉、丹參素鉀、異丹參乙酸二鉀、丹酚酸G鎂等。以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽是丹參中最重要的有效活性成分，它能通過多種機制和途徑發(fā)揮保護心血管系統(tǒng)的作用：擴張血管抗血小板抗氧化細胞保護微血管結構完整性破壞微栓子栓塞白細胞聚集微血管功能完整性損傷，主要是痙攣所致血小板激活氧自由基注射用丹參多酚酸鹽丹參多酚酸鹽是以現(xiàn)代中藥制備工藝濃縮丹參的有效成分，是丹參的本研究試圖以多種客觀心

8、肌再灌注評價方法評價丹參多酚酸鹽組與常規(guī)治療對照相比，用于急性心梗直接PCI術的病人，是否可以減少無再流，改善心肌微循環(huán)，是否可以改善術后6個月的左室重構以及臨床終點的影響。丹參多酚酸鹽對急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治療術后心肌組織灌注影響的臨床研究 本研究試圖以多種客觀心肌再灌注評價方法評價丹參多酚酸鹽組與常2007年 3月至2008年1月，因STEMI接受急診PCI的患者共60例，利用計算機隨機法將60例患者分為術前接受了聯(lián)合丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，規(guī)格：200mg/支)治療的30例患者為丹參多酚酸鹽組，其他30例患者收人常規(guī)治療組，所有患者均知情同意，本研究通過本單位倫理

9、委員會審核批準。人選標準:(1)明確診斷為STEMI 患者；(2) 符合直接PCI術適應證的發(fā)病12小時內心肌梗死患者；(3) 同意接受直接PCI并同意使用替羅非班的患者；(4) 年齡80歲。主要排除標準: (1) 有血液系統(tǒng)疾患或嚴重肝、腎功能異常及凝血功能障礙的患者；(2)近期手術及外傷史、腦出血史或存在抗凝禁忌的患者；(3)血流動學不穩(wěn)定患者；(4)人選時收縮壓180mmHg的患者。2007年 3月至2008年1月，因STEMI接受急診PCI治療方案兩組患者均在急診室嚼服阿司匹林300 mg，口服氯毗格雷300 mg。常規(guī)治療組在CAG術后立即接受PCI治療。丹參多酚酸鹽組患者自CAG術

10、前30分鐘開始靜脈滴注丹參多酚酸鹽（400mg生理鹽水100ml，滴速50ml/h），術后繼續(xù)靜脈滴注（劑量和滴速同前）丹參多酚酸鹽7天，每天1次。術中足量肝素化（800010000u），術后低分子肝素1天兩次使用5天。患者在完成藥物準備后首先接受急診CAG檢查，根據(jù)罪犯血管病變情況給予急診PCI治療，球囊常規(guī)預擴張后植入雷帕霉素藥物洗脫支架。治療方案兩組患者均在急診室嚼服阿司匹林300 mg，口服氯毗入選病人ASA300mg、氯吡格雷300mg隨機分組后PCI前30min給藥丹參多酚酸鹽400mg,ivgtt7dn=103欣維寧，10g/kg iv0.15 g/k/min36h 標準治療直接

11、PCI（雷帕霉素支架）cTFC、TMPG術后1h STR術后48h、7d MCE術后7d、6個月LVEF，臨床事件研究流程入選病人ASA300mg、氯吡格雷300mg隨機分組后PCI參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值男性（例）21220.05年齡（歲）64.618.2265.237.560.05合并癥高血壓（例）21230.05糖尿病（例）12110.05高膽固醇血癥（例）11130.05吸煙（例）26260.05就診至擴張時間（h）8.063.288.563.720.05就診至擴張時間門到球（door to balloon）（h）1.310.591.340.3

12、80.05支架置入（例）30300.05心梗部位前壁12100.05下壁10120.05側壁880.05Killip分級2級650.05兩組患者一般臨床特征資料比較 參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值梗死相關動脈LAD12110.05LCX870.05RCA10120.05冠脈病變程度單支890.05兩支16150.05三支660.05植入支架（枚SD）2.6 1.42.40.90.05支架長度（mmSD）20.767.9822.548.030.05支架直徑（mmSD）3.050.313.050.540

13、.05術后TIMI 3級例（%）27（90.0%）21(70.0%)0.05sum STR例 （%）70%例 （%）24（80.0%）15(50.0%)P= 0.006術后 CTFC（幀， ）25.18.336.413.90.01 兩組患者冠脈造影與介入資料比較參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30結果結果兩組患者住院期間、隨訪期間心功能比較 參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值住院期間LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）隨訪6月LVEF（%） LVEDV（ml）LVESV（ml）0.50.0172.698.5441.864.3

14、50.550.0273.217.6840.064.320.580.0457.86.4547.84.580.590.0458.96.5845.55.030.050.050.050.050.050.05兩組患者住院期間、隨訪期間心功能比較 參數(shù)/組別A組（丹參多參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值MCE A（術后48小時）MCE A（術后7天）2.091.855.851.261.951.293.951.350.050.05患者住院期間、隨訪期間心功能比較 心肌聲學造影檢查（MCE），局部心肌血流量兩組在術后7天有明顯增加。術后7天兩組間相比存在統(tǒng)計學差異。 P0.05

15、參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值住院期間BNPhs-CRP隨訪3月BNPhs-CRP247.8921.4536.73.2252146.454.50.56244.0124.3535.612.1266.277.884.230.45 0.05 0.05 0.05 0.05兩組患者住院期間、隨訪期間心功能比較 P0.05兩組住院期間、隨訪6月的BNP均有明顯下降。A組（丹參多酚酸鹽組）與B組（常規(guī)治療組）在隨訪6個相比存在統(tǒng)計學差異。參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30事件分析參數(shù)/組

16、別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),n=30）P值住院期間復發(fā)性心絞痛（%）000.05再梗000.05嚴重心衰（%）10%33.3%0.05TVR（%）000.05嚴重出血（%）000.05死亡（%）000.05隨訪6個月復發(fā)性心絞痛（%）10%20%0.05再梗000.05嚴重心衰（%）10%26.7%0.05TVR（%）000.05嚴重出血（%）000.05死亡（%）03.3%0.05總的MACE30%83.3%0.05本研究中兩組均無嚴重出血事件發(fā)生。事件分析參數(shù)/組別A組（丹參多酚酸鹽,n=30）B組（常規(guī),事件分析P0.05%事件分析P0.05%單一方法評價結果都存在一定的

17、局限性, ST 段抬高總和回落百分比( sum-ST-segment resolution , sum STR)由于注重相關部位導聯(lián)的整體變化水平而使預測靈敏度下降。CTFC反映的是心外膜血流情況,為間接心肌灌注參數(shù), CTFC 的局限性在于無法確定心肌灌注的準確面積,而在心梗早期應用MCE存在一些搬運過程的風險以及造影劑聲諾維價格昂貴，無法針對每一位行PCI的AMI患者使用。本研究采用不同檢測方法聯(lián)合分析,對血流速度、微循環(huán)結構及功能三方面綜合評價,可能更準確地反映心臟整體狀態(tài),提高心肌灌注評價的敏感性及準確性。 對心肌再灌注水平的評價單一方法評價結果都存在一定的局限性, ST 段抬高總和回

18、落百對心肌再灌注水平的評價一、體表心電圖（EKG） 在本研究中，術后1小時ST回落程度70在A組（丹參多酚酸鹽組）與B組（常規(guī)治療組）發(fā)生率相比有顯著性差異（80% vs 50%，P0.05）。說明丹參多酚酸鹽可以減少無復流現(xiàn)象、改善心肌微循環(huán)灌注。 P0.05對心肌再灌注水平的評價一、體表心電圖（EKG）P0.05對心肌再灌注水平的評價二、冠狀動脈造影 校正后的TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC） 本研究中術后 CTFC（幀，）兩組也存在統(tǒng)計學差異，兩組分別為25.18.3幀與36.413.9幀，其中在B組中有6例（20%）的CTFC值大于40秒。A組（丹參多酚酸鹽組）中所有患者CTFC40秒，兩組相比（20% vs100%，P0.05）有統(tǒng)計學意義。說明丹參多酚酸鹽可以明顯減少無復流現(xiàn)象、改善心肌微循環(huán)灌注。常規(guī)治療組無復流比例丹參多酚酸鹽組無復流比例20%0P0.05P0.05對心肌再灌注水平的評價二、冠狀動脈造影常規(guī)治療組丹參多酚酸三、心肌聲學造影（myocardial contrast