Axin與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進(jìn)展

1、Axin與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】Axin基因【關(guān)鍵詞】Axin基因；NT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；腫瘤抑制物0引言Axinaxisinhibitr基因是1997年對天然小鼠突變系基因克隆分析中發(fā)現(xiàn)的編碼AXIN蛋白質(zhì)的基因，原名FUSED，為了防止與不相干果蠅FUSED基因混淆，并推測FUSED基因在動(dòng)物胚胎體軸分化中起重要作用，將其重新命名為AXIN，即軸抑制1,2.Axin可存在于許多生物體內(nèi)，目前發(fā)現(xiàn)Axin家族有兩個(gè)成員，Axin(Axin1)及其同源物Axil(Axinlike)，又稱ndutin或Axin22.基因分別定位于染色體16q133,17q24處.Axi

2、n可位于胞膜、胞質(zhì)及胞核中，包括一個(gè)G蛋白信號域的調(diào)控區(qū)段,端與Dishevelled蛋白N端保守序列高度同源.Axin具有多個(gè)固定構(gòu)造域,至少可以和18種蛋白質(zhì)互相作用，作為支架蛋白發(fā)揮多種生物學(xué)功能.Axin的幾個(gè)功能構(gòu)造域的磷酸化位點(diǎn)高度保守.1Axin與NT和JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Axin在NT和JNK兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起雙重作用.NT和JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是由一系列癌基因及抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)組成，各種蛋白彼此聯(lián)絡(luò)，互相制約，從而構(gòu)成復(fù)雜的信號傳遞網(wǎng)絡(luò).這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在組織細(xì)胞的生長、分化、成熟、個(gè)體發(fā)育過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，它們的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤的發(fā)生和胚胎的異常發(fā)育有親密關(guān)系.Axi

3、n有一系列蛋白結(jié)合位點(diǎn)，可與NT及JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的各重要分子互相作用形成復(fù)合物，在復(fù)合物中Axin起構(gòu)架蛋白的作用，與其他因子一起共同調(diào)節(jié)這兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng).1.1Axin與NT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.1.1NT/鏈蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NT通路是因其啟動(dòng)NT蛋白而命名.研究說明，鏈蛋白在NTingless信號通路中扮演了重要角色.在正常組織細(xì)胞中，鏈蛋白與E鈣黏蛋白形成復(fù)合物，從而保持胞質(zhì)內(nèi)鏈蛋白濃度處于相對較低的狀態(tài).哺乳動(dòng)物NT信號通路在NT信號或其他細(xì)胞外信號刺激下，NT與細(xì)胞外表相應(yīng)受體Frizzled家族結(jié)合，通過Dishevelled蛋白拮抗鏈蛋白降解復(fù)合物APAXIN的形成，進(jìn)而阻斷鏈蛋白磷

4、酸化、泛素化.鏈蛋白分子在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集，并與轉(zhuǎn)錄因子TF4/LEF結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)入核，啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長.在無NT時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)高程度的鏈蛋白可以反應(yīng)刺激負(fù)性調(diào)節(jié)分子如結(jié)腸腺瘤息肉蛋白AP抑癌基因、糖原合成激酶GSK3和Axin等的表達(dá)，形成多元復(fù)合物，促使鏈蛋白在GSK3激酶作用下發(fā)生磷酸化，磷酸化的鏈蛋白結(jié)合于TRP蛋白，再與泛素共價(jià)結(jié)合，最終被TRP/SLIB蛋白水解酶降解，使鏈蛋白在胞內(nèi)的濃度始終維持在較低程度，從而保證細(xì)胞行使正常的生理生化功能3-6.1.1.2Axin對鏈蛋白的負(fù)性調(diào)節(jié)作用近來研究說明，在未受刺激的細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)的鏈蛋白信號發(fā)送行為通過絲氨

5、酸/蘇氨酸，被控制在很低的程度并伴隨著普遍存在和快速降解NT的刺激抑制了在胞質(zhì)和胞核中累積的鏈蛋白的磷酸化，在此過程中，Axin是一種必不可少的負(fù)性調(diào)節(jié)因子.Axin的作用就是吸收這條途徑的大局部的組分，通過將酶GSK3和酪蛋白激酶I和底物鏈蛋白結(jié)合，Axin促進(jìn)了鏈蛋白磷酸化的專一性和高效性，Axin同時(shí)也與腫瘤抑制蛋白AP相捆綁3.AP是鏈蛋白降解循環(huán)中重要的組成蛋白，Axin調(diào)節(jié)鏈蛋白與AP的結(jié)合.在絕大多數(shù)結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)了缺乏SAP重復(fù)序列的AP突變，突變的AP不能與Axin結(jié)合，導(dǎo)致了NT通路的異?；罨?.APAXIN復(fù)合體可調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸激酶GSK3的活性，并且GSK3催化鏈

6、蛋白的作用還必須在AXIN結(jié)合位點(diǎn)的參與下進(jìn)展8.不僅如此，AP還可以協(xié)助Axin引進(jìn)鏈蛋白，并形成以Axin為根底的復(fù)合物3.1.2Axin與JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.2.1JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路JNKJunnh2TerinalKinases家族是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶StressAtieapKinases，SAPK，屬于第三類APKitgenAtivatedPrTEinKinases家族.JNK蛋白可由3個(gè)基因編碼:JNK1,JNK2,JNK3.其基因通過選擇性剪切而產(chǎn)生10種JNK形式.通過選擇性剪切，JNK改變了停泊位點(diǎn)與底物結(jié)合才能，決定了底物的特異性9.多種激刺信

7、號，如生長因子、細(xì)胞因子和環(huán)境刺激等直接或間接地激活EKK1.EKK1使EKK4發(fā)生絲/蘇氨酸磷酸化而激活，活化的EKK4通過雙磷酸化JNK的THR及TYR位點(diǎn)而激活JNK，使其磷酸化，JNK主要使JUN蛋白N末端磷酸化，并引起ATF1和EK等轉(zhuǎn)錄因子活化.近來研究說明，JNK與多種疾病發(fā)活力制有關(guān)，從而使JNK在臨床上可作為一個(gè)潛在的分子治療靶.1.2.2Axin與JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Axin在人類胚胎腎293T細(xì)胞的過度表達(dá)能有力地激活JNK通路.在JNK通路中，Axin可通過ID位點(diǎn)與EKK1結(jié)合并互相作用，從而激活JNK，促使細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡.其中EKK1黏合在GSK3或在酪氨酸激酶I的誘導(dǎo)

8、下通過改變構(gòu)象到達(dá)高程度調(diào)節(jié)，從而與Axin黏合，發(fā)揮作用.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Axin也有同EKK4的結(jié)合位點(diǎn)，該結(jié)合位點(diǎn)不同于EKK1的結(jié)合位點(diǎn)，所以缺乏EKK1黏連構(gòu)造的Axin仍然可以激活JNK.在此途徑下發(fā)現(xiàn)Axin可以激活小鼠胚胎細(xì)胞EKK1及一致出現(xiàn)的EKK2在其中發(fā)揮無效狀態(tài)，而且EKK1與EKK4在其中分別扮演了不同的角色，參與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑.同時(shí)，它們以競爭的狀態(tài)去結(jié)合Axin，兩者在黏連Axin的過程中會彼此排擠.除了EKK1和EKK4各自的黏連之外，它們同時(shí)也有一個(gè)額外的通用區(qū)域，即使用專用的X區(qū)域在它們的連接區(qū)域之外激活JNK通路.Axin在JNK通路有一個(gè)臨界的區(qū)域

9、用于Axin調(diào)節(jié)JNK通路，它在EKK1和EKK4兩個(gè)黏連區(qū)域之間，挪動(dòng)EKK1或EKK4不會影響Axin激活JNK途徑.然而，挪動(dòng)任意一塊環(huán)繞在aa642673附近的區(qū)域卻完全破壞了Axin對JNK通路的影響10.1.3NT及JNK信號通路的關(guān)系在不同的信號通路中，其通路成分可以互相作用.如NT信號通路中的Dvl，KIaseinKinaseI和GSK3均可激活JNK通路，在JNK通路中Axin與EKK的黏連成分同樣可以激活NT通路11.2Axin與其他轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Axin在TGFB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，可作為Sad3的接合器，通過TGFB受體促進(jìn)該通路的活性12；在Insulin通路中，Axin與DA

10、P作用，分解糖原13.另外，在Eph/ephrin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中Axin也有重要作用14.3Axin的多種生物學(xué)功能在NT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，鏈蛋白是一種原癌基因，Axin降解鏈蛋白，因此Axin可以作為一種腫瘤抑制物.它的異常表達(dá)與多種腫瘤有關(guān)，如髓母細(xì)胞瘤、卵巢內(nèi)膜樣腺瘤、肝細(xì)胞肝癌等.但目前還未完全清楚是Axin如何發(fā)揮作用的15.Axin在細(xì)胞骨架的排列中起重要作用.Dvl的有絲分裂紡錘體的形成與細(xì)胞骨架的重建有重要關(guān)系.Dvl和Axin均有DIX構(gòu)造域，推測Axin也可以通過DIX構(gòu)造域介導(dǎo)細(xì)胞骨架的重排16.正常情況下Axin只在神經(jīng)元表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)Axin,但在星形細(xì)胞瘤中

11、卻檢測到Axin的突變.有研究說明，Axin的異常表達(dá)可阻斷胚胎癌細(xì)胞p19向神經(jīng)元分化，所以Axin在神經(jīng)組織的分化和間變中起到了重要作用.Axin在JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中促進(jìn)細(xì)胞凋亡.Axin的突變可以導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的缺失17，并與結(jié)腸直腸癌、乳腺癌等有關(guān).另外Axin可以負(fù)性調(diào)節(jié)胚胎體軸發(fā)育18.4小結(jié)綜上所述，Axin是起多種支架蛋白作用的多功能蛋白,它從糖的代謝、細(xì)胞增殖、器官發(fā)育到細(xì)胞凋亡等多方面發(fā)揮作用.近來，對其的研究已經(jīng)開場集中于如何構(gòu)建蛋白Axin介導(dǎo)AP3K以及繼發(fā)JNK活性作用等方面，但仍需要大量的研究和討論.【參考文獻(xiàn)】1PerryLI,VasiekTJ,LeeJI，et

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