1例貝伐珠單抗致腸穿孔的案例分析

1、1 例貝伐珠單抗致腸穿孔的案例分析摘要】目的：探討貝伐珠單抗（Bevacizumab, BEV）致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制、 危險(xiǎn)因素及其治療措施。方法：報(bào)道 1 例結(jié)腸癌患者用藥問(wèn)題的案例，同時(shí)查閱 相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析討論。結(jié)果與結(jié)論： BEV 相關(guān)性胃腸道穿孔的發(fā)生率低，但合 并危險(xiǎn)因素時(shí)，胃腸道穿孔的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。使用 BEV 前應(yīng)謹(jǐn)慎選擇適宜人群， 充分評(píng)估患者發(fā)生胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素，權(quán)衡利弊，盡可能地減少胃腸道穿孔 的發(fā)生。【關(guān)鍵詞】貝伐珠單抗；胃腸道穿孔；危險(xiǎn)因素【中圖分類號(hào)】R573【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752 （2020） 18-0228-02BEV是一種重組的人

2、源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，通過(guò)使VEGF失去生物活性而減少了腫瘤的血管形成, 從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。目前在臨床上BEV廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺 癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等。 BEV 在臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道穿 孔、蛋白尿、出血、深靜脈血栓、高血壓、充血性心力衰竭等，其中胃腸道穿孔屬于嚴(yán)重的 不良反應(yīng)，可能會(huì)影響患者的生命安全1。有研究發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔常發(fā)生于BEV起始治療的 半年內(nèi)2,發(fā)生率為1.1% （95%CI:0.81.5），胃腸道穿孔相關(guān)死

3、亡率為8.8% （95%CI:5.3 14.3） 3。筆者報(bào)道1例BEV相關(guān)的胃腸道穿孔案例，查閱相關(guān)文獻(xiàn)分析討論胃腸道穿孔的 發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其治療措施，以期為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。病例簡(jiǎn)介女性患者，50歲，因“確診結(jié)腸癌1年余需周期性化療入院，入院診斷：結(jié)腸癌IV期 伴腹膜轉(zhuǎn)移；慢性萎縮性胃炎?；颊?年前完成8周期的FOLFIRI方案聯(lián)合BEV 一線解救化療，即：伊立替康（300mg，靜脈滴注，第1天）；氟尿嘧啶 （640mg,靜脈快速注射，第1天）；氟尿嘧啶（960mg，靜脈持續(xù)輸注22小時(shí)，第12 天）；亞葉酸鈣（640mg,靜脈滴注，第1天，每2周一次）；BEV （275mg

4、，靜脈滴注，第 1 天，每 2 周一次）?；熯^(guò)程中患者出現(xiàn)明顯乏力感，食欲下降，嚴(yán)重水樣腹瀉，對(duì)癥治 療后有所好轉(zhuǎn)，化療完成后療效評(píng)價(jià)為部分緩解，考慮患者化療后明顯乏力感及嚴(yán)重腹瀉， 不能耐受上述方案化療，故更換為XELOX方案聯(lián)合BEV治療，即：奧沙利鉑（210mg，靜脈 滴注，第1天，每3周一次）；卡培他濱（1.5g，口服，每天兩次，第114天）；BEV （420mg，靜脈滴注，第1天，每3周一次）。在本次15個(gè)周期的化療過(guò)程中，患者出現(xiàn)手 足感覺(jué)遲鈍及嚴(yán)重的疼痛感，四肢末梢麻木感，對(duì)癥治療有所好轉(zhuǎn)，化療結(jié)束后療效評(píng)價(jià)為 疾病穩(wěn)定。今為進(jìn)一步診治收入院，入院體格檢查：體溫36.3C，呼吸

5、20次/min，心率75次/min， 血壓115/76mmHg,身高163cm，體重55kg，體表面積1.6m2，卡氏評(píng)分90分，疼痛評(píng)分1 分。目前患者有腹脹感，食欲納差，四肢末梢間斷麻木感，相關(guān)檢驗(yàn)及檢查與之前對(duì)比無(wú)明 顯異常，結(jié)合患者此前的化療情況，醫(yī)生與患者及家屬充分討論后，將此次方案調(diào)整為伊立 替康聯(lián)合BEV治療，即：伊立替康（300mg，靜脈滴注，第1天）；BEV （420mg，靜脈滴注, 第1天，每3周一次）。化療開(kāi)始后第三天患者突發(fā)中上腹劇烈疼痛，腹部X線及CT檢查 提示胃腸道穿孔，穿孔部位為正常胃腸組織。因患者病情無(wú)法及時(shí)手術(shù)，予以禁食、補(bǔ)液、 營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療，并完善相關(guān)

6、檢驗(yàn)、檢查，待患者病情穩(wěn)定后，確定后續(xù)治療方案。討論2.1 BEV致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素目前尚未完全明確BEV致胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔的發(fā)生機(jī)制可能 有：(1) VEGF受到BEV抑制時(shí)，凝血因子III、von Willebrand因子及纖溶酶原激活物抑制劑 的產(chǎn)生進(jìn)而受到抑制，導(dǎo)致機(jī)體的凝血功能異常，使臟器小血管或腸系膜小血管栓塞，導(dǎo)致 腸道缺血、壞死，進(jìn)而發(fā)生穿孔4;(2) BEV抑制VEGF時(shí)可使促進(jìn)腸壁增生和修復(fù)的物質(zhì) (如一氧化氮、前列環(huán)素等)受到抑制，進(jìn)而抑制腸壁細(xì)胞增值和愈合，使腸黏膜易發(fā)生潰 瘍、穿孔5；(3)粘附于腸壁的腫瘤細(xì)胞可被BEV誘導(dǎo)死亡，

7、腫瘤組織的壞死使腸壁的穩(wěn) 定性消失造成穿孔6。研究發(fā)現(xiàn)BEV致胃腸道穿孔的主要危險(xiǎn)因素主要有：患者年齡小于65 歲7，用藥劑量較高(如每周 5mg/kg) 8，不宜手術(shù)的原發(fā)腫瘤或既往接受過(guò)放療的患者，近期接受過(guò)結(jié)腸鏡檢查或有消化性潰瘍史或憩室史的患者10，原發(fā)腫瘤類型為結(jié)直腸 癌、腎母細(xì)胞癌的患者8或婦科腫瘤、前列腺癌、胃癌的晚期患者11，聯(lián)合使用紫杉烷類、 奧沙利鉑11或非甾體抗炎藥12等。胃腸道穿孔發(fā)生原因患者于本次入院治療后第三天出現(xiàn)胃腸道穿孔，為正常胃腸組織穿孔，考慮腫瘤進(jìn)展所 致胃腸道穿孔的可能性小。該患年齡小于65歲；患者持續(xù)使用BEV近一年的時(shí)間，且使用 BEV 劑量較高，每周

8、大于等于 5mg/kg (275mg/55kg=5mg/kg, 420mg/55kg=7.5mg/kg)；患者 為原發(fā)性結(jié)腸癌伴慢性胃炎；既往化療中聯(lián)合使用過(guò)奧沙利鉑。綜上所述，患者具備多個(gè) BEV致胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素，因此考慮患者因使用BEV所致胃腸道穿孔的可能性大。BEV致胃腸道穿孔治療措施考慮到BEV可能會(huì)導(dǎo)致出血、心力衰竭及傷口愈合延遲等不良反應(yīng)，因此臨床醫(yī)生能否 采取手術(shù)治療BEV相關(guān)性胃腸道穿孔，應(yīng)綜合考慮患者胃腸穿孔的嚴(yán)重程度、患者意愿、臨 床體征及出血風(fēng)險(xiǎn)等13；對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，可采用腸外營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥支持等方式治療13小結(jié)盡管BEV致胃腸道穿孔的發(fā)生率低，但病死率高，因此使

9、用BEV前應(yīng)謹(jǐn)慎選擇適宜人群, 充分評(píng)估患者發(fā)生胃腸道穿孔的危險(xiǎn)因素，權(quán)衡利弊。在使用BEV過(guò)程中及間隔期應(yīng)嚴(yán)密監(jiān) 測(cè)、隨訪患者情況，并做好預(yù)防的準(zhǔn)備，盡可能地減少胃腸道穿孔的發(fā)生。一旦疑似發(fā)生胃 腸道穿孔，應(yīng)盡早手術(shù)，且不再使用 BEV 14?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】Su Ying, Luo Cong. Advances in clinical study of targeted therapy for colorectal cancer with bevacizumab J.Chin J New Drugs, 2012, 21 (24): 2903-2906.Galfrascoli E, Piva S

10、, Cinquini M, et al. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and meta-analysis J. Dig Liver Dis, 2011, 43 (4): 286-94.Macedo LT, da Costa Lima AB, Sasse AD. Addition of bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer:a systematic revie

11、w and meta-analysis, with emphasis on chemotherapy subgroups J. BMC Cancer, 2012, 12:89.Choi YI, Lee SH, Ahn BK, et al. Intestinal perforation in colorectal cancers treated with bevacizumab (Avastin) J. Cancer Res Treat, 2008, 40 (1):33-35.Roodhart JM, Langenberg MH, Witteveen E, et al. The molecula

12、r basis of class side effects due to treatment with inhibitors of the VEGF/VEGFR pathway J. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2) :132-143.Chereau E, Stefanescu D, Selle F, et al. Spontaneous rectovaginal fistula during bevacizumab therapy for ovarian cancer:a case report J. Am J Obstet Gynecol, 2009, 200

13、 (1):e15- e16.Kabbinavar FF, Flynn PJ, Kozloff M, et al. Gastrointestinal perforation associated with bevacizumab use in metastatic colorectal cancer:results from a large treatment observational cohort study J. Eur J Cancer, 2012, 48 (8):1126-1132.Hapani S, Chu D, Wu S. Risk of gastrointestinal perf

14、oration in patients with cancer treated with bevacizumab:a meta-analysis J. Lancet Oncol, 2009, 10 (6):559-568.Kozloff M, Yood MU, Berlin J, et al. Clinical outcomes associated with bevacizumab- containing treatment of metastatic colorectal cancer:the BRiTE observational cohort study J. Oncologist,

15、2009, 14 (9):862-870.Sugrue M, Kozloff M, Hainsworth J, et al. Risk factors for gastrointestinal perforations in patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab plus chemotherapy J. J Clin Oncol, 2006, 24 (Suppl):(Abstr 3535) 18.Qi WX, Shen Z, Tang LN, et al. Bevacizumab increases t

16、he risk of gastrointestinal perforation in cancer patients:a meta-analysis with a focus on different subgroups J. Eur J Clin Pharmacol, 2014, 70 (8):893-906.Collins D, Ridgway PF, Winter DC, et al. Gastrointestinal perforation in metastatic carcinoma:a complication of bevacizumab therapy J. Eur J Surg Oncol, 2009, 35 (4):444-446.Badgwell BD, Camp ER, Feig B, et al. Management of bevacizumab-associated bowe