XXXX晚期NSCLCTKI治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)課件

2014晚期NSCLC-TKI治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

2014晚期NSCLC-TKI治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙未能證明與特羅凱療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：二代

一代TKI：易瑞沙未能證明與特羅凱療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)TKI藥物如何選擇？特羅凱VS.吉非替尼TKI藥物如何選擇？特羅凱VS.吉非替尼特羅凱和吉非替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不同療效:

來(lái)自臺(tái)灣的回顧性多中心研究FanW-C,YuC-J,TsaiC-M,etal.JThoracOncol2011;6:148–55回顧性分析了2004年1月-2008年12月間，臺(tái)灣5個(gè)三級(jí)臨床中心接受特羅凱和吉非替尼治療的NSCLC患者臨床數(shù)據(jù)特羅凱和吉非替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不同療效:

來(lái)自臺(tái)灣研究：

全組人群特羅凱組疾病控制率優(yōu)于吉非替尼組P=0.025特羅凱?（n=407）吉非替尼（n=715）FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148-155.臺(tái)灣研究：

全組人群特羅凱組疾病控制率優(yōu)于吉非替尼組P=0.PFSOS特羅凱?(n=407)吉非替尼(n=715)特羅凱?(n=407)吉非替尼(n=715)

FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55臺(tái)灣研究：全組人群特羅凱PFS及OS均優(yōu)于吉非替尼%%p=0.027p=0.013PFSOS特羅凱?(n=407)特羅凱?(n=407)Fan臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱PFS更長(zhǎng)概率5.17.21.00.80.60.40.20時(shí)間(月) 0 10 20 30 40特羅凱?(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱PFS更長(zhǎng)概率5.1臺(tái)灣回顧性研究給我們一些參考

頭對(duì)頭的研究更具有說(shuō)服力……臺(tái)灣回顧性研究給我們一些參考

頭對(duì)頭的研究更具有說(shuō)服力……WJOG5108L研究全稱(chēng)：在晚期肺腺癌中比較吉非替尼與厄洛替尼的非劣效性隨機(jī)III期研究N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.WJOG5108L研究全稱(chēng)：在晚期肺腺癌中比較吉非替尼與厄洛WJOG5108:首個(gè)隨機(jī)、Ⅲ期厄洛替尼與吉非替尼頭對(duì)頭研究研究假設(shè)：吉非替尼治療的PFS不劣于厄洛替尼（PFS預(yù)計(jì)2-4個(gè)月，α=0.025，單邊；β=0.80）；如可信區(qū)間上限不超過(guò)1.3，則非劣效假設(shè)成立。由于日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)限制吉非替尼只能用于發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者，研究方案在2011年12月進(jìn)行了修改，之后只納入EGFR突變的患者。研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受過(guò)至少1次化療ECOGPS0-2(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分層：性別，分期，EGFR突變狀態(tài)（Mut+，野生型，狀態(tài)未知）PS，吸煙史，治療情況，研究機(jī)構(gòu)R1:1PD：進(jìn)展WJOG5108:首個(gè)隨機(jī)、Ⅲ期厄洛替尼與吉非替尼頭對(duì)頭研究患者基線特征均衡厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)總?cè)藬?shù)(n=559)患者基線特征均衡厄洛替尼(n=280)研究未達(dá)主要終點(diǎn)

吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）EN＝2807.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）GN＝2796.545.88-7.59PFS-全分析集超過(guò)研究假設(shè)的上限1.3，非劣效假設(shè)不成立研究未達(dá)主要終點(diǎn)

吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼PFS（厄洛替尼在EGFR突變亞組PFS更長(zhǎng)PFS（月）95%CI（月）PEN=18510.098.54-11.60.532GN=1868.907.59-10.28厄洛替尼在EGFR突變亞組PFS更長(zhǎng)PFS（月）95%CI（全組和突變亞組：厄洛替尼中位OS均有更長(zhǎng)的趨勢(shì)OS數(shù)據(jù)仍在隨訪中#兩組數(shù)值相差近6個(gè)月全組和突變亞組：OS數(shù)據(jù)仍在隨訪中#兩組數(shù)值相差近6個(gè)月關(guān)于EGFR-TKI的比較Whatwe’vealreadyknown…溫故而知新WJOG5108L研究與既往研究結(jié)論相互印證關(guān)于EGFR-TKI的比較Whatwe’vealread16EGFR突變?yōu)镹SCLC重要驅(qū)動(dòng)基因，EGFR突變?yōu)镹SCLC預(yù)測(cè)及預(yù)后重要指標(biāo)多項(xiàng)研究證實(shí)：EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線使用特羅凱的PFS數(shù)值長(zhǎng)于吉非替尼TRUST亞裔腺癌研究分析顯示，特羅凱二三線治療NSCLC的PFS長(zhǎng)達(dá)5.78m，特羅凱在突變率近似50%的亞裔腺癌中的療效優(yōu)于化療。臺(tái)灣研究和WJOG5108研究均顯示：特羅凱組PFS及OS數(shù)值均高于吉非替尼?？偨Y(jié)EGFR突變?yōu)镹SCLC重要驅(qū)動(dòng)基因，EGFR突變?yōu)镹SCLWJOG5108L提示：特羅凱引起的皮疹發(fā)生率更高，吉非替尼引起的肝損更嚴(yán)重N.Katakami,etal.ASCO2014,

Abs.

8041WJOG5108L提示：特羅凱引起的皮疹發(fā)生率更高，吉非替尼Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568Suzumura等人回顧性分析了1999年1月到2012年2月間86例厄洛替尼治療患者和232例吉非替尼治療患者，其中皮疹方面特羅凱高于吉非替尼，而肝功能障礙方面吉非替尼高于特羅凱，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異吉非替尼引起的肝功能障礙不容忽視***特羅凱、吉非替尼顯示出不同的毒性特征譜*表示p=0.003Suzumuraetal.BMCCancer201Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568吉非替尼改為特羅凱?服用后肝毒性有所下降吉非替尼導(dǎo)致肝毒性原因：可能和細(xì)胞色素CYP2D6的多態(tài)性有關(guān)可能和吉非替尼對(duì)藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)有過(guò)敏性反應(yīng)有關(guān)吉非替尼改為特羅凱后肝臟毒性有所下降Suzumuraetal.BMCCancer201NSCLC：1272P

Impactofsinglenucleotidepolymorphismsonseverehepatotoxicityinducedbygefitiniborerlotinibinnon-smallcelllungcancerpatientsharboringEGFRmutations

E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.2014ESMO：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性在吉非替尼或厄洛替尼所誘導(dǎo)嚴(yán)重肝毒性上的影響NSCLC：1272P

Impactofsingle研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是EGFR突變NSCLC患者的基本藥物肝毒性是常見(jiàn)的導(dǎo)致治療停止的不良事件AST或者ALT升高≥3級(jí)；吉非替尼24－26％，厄洛替尼2－4％。

（NEnglJMed2010;362:2380-2388,LancetOncol2012;13:239–46）細(xì)胞色素P450酶參與EGFR-TKIs的代謝

代謝酶不同的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）可能和EGFR-TKIs所誘導(dǎo)肝毒性有關(guān)

ClinCancerRes2007;13:3731-3737E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶吉非替尼厄洛替尼CYP3A4○○CYP3A5○○CYP1A1○○CYP2D6○-CYP1A2-○研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是EGFR突變代謝酶SNP表型分類(lèi)根據(jù)每個(gè)代謝酶SNPs的形式分為兩個(gè)表型：弱代謝者（Poormetabolizer,PM）和非弱代謝者（non-poormetabolizer,non-PM）PM表型是指擁有一對(duì)變異等位基因(V/V)Non-PM表型指有一對(duì)野生型等位基因(W/W)或野生與變異雜合的等位基因(W/V)*所有變異等位基因都顯示酶活性下降。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶野生型等位基因（W）變異型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9CYP2C19*1*2,*3CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60CYP3A5*1*3代謝酶SNP表型分類(lèi)根據(jù)每個(gè)代謝酶SNPs的形式分為兩個(gè)表型研究設(shè)計(jì)EGFR-TKIs所治療患者EGFR突變陽(yáng)性NSCLC

(2011-2012)N=129EGFR-TKI治療之前的血液樣品，在研究所生物樣本庫(kù)儲(chǔ)存，可用于SNPs分析N=66吉非替尼治療N=60厄洛替尼治療N=27重疊的N=21*

＊21位患者在不同的時(shí)間點(diǎn)使用過(guò)兩種藥物。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.研究設(shè)計(jì)EGFR-TKIs所治療患者EGFR-TKI治療之前代謝酶與肝毒性相關(guān)性（吉非替尼治療組）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性單因素分析酶N=60N=19(%)比值比(參照：non-PM)95％置信區(qū)間調(diào)整后pCYP2A6(PM/non-PM)16/444/15(25.0/34.1)0.640.17-2.340.50CYP2C19(PM/non-PM)12/483/16(25.0/33.4)0.660.15-2.800.58CYP2D6(PM/non-PM)5/554/15(80.0/27.3)1.661.10-103.270.04NAT2(PM/non-PM)9/511/18(11.2/35.3)0.220.02-1.980.18UGT1A1(PM/non-PM)3/571/18(33.3/31.6)1.080.09-12.730.94CYP3A56(PM/non-PM)31/2915/4(48.4/13.8)5.851.64-20.83<0.01代謝酶與肝毒性相關(guān)性（吉非替尼治療組）E.Sugiyama,代謝酶與肝毒性相關(guān)性（厄洛替尼治療組）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性單因素分析酶N=60N=19(%)比值比(參照：non-PM)95％置信區(qū)間調(diào)整后pCYP2A6(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88CYP2C19(PM/non-PM)2/250/6(0.0/24.0)<0.01<0.01->9990.97CYP2D6(PM/non-PM)3/240/6(0.0/25.0)<0.01<0.01->9990.97NAT2(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88UGT1A1(PM/non-PM)3/242/4(66.7/16.7)10.000.72-138.670.08CYP3A56(PM/non-PM)15/124/2(26.7/16.7)1.810.27-12.170.53代謝酶與肝毒性相關(guān)性（厄洛替尼治療組）E.Sugiyama,總結(jié)代謝酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型與嚴(yán)重肝毒性相關(guān)吉非替尼到厄洛替尼的成功轉(zhuǎn)換可能是因?yàn)槎蚵逄婺釋?duì)CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼代謝酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP評(píng)估可以用于預(yù)測(cè)吉非替尼治療時(shí)所誘導(dǎo)的肝毒性E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.

ClinCancerRes2007;13:3731-3737總結(jié)代謝酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型與嚴(yán)重泛加拿大EGFR

TKI相關(guān)皮疹研究（一項(xiàng)Ⅲ期研究）Melosky,etal.2014ASCOAbs.8013研究背景：2005年7月，厄洛替尼在加拿大被推薦用于局限晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線或二線化療失敗的后續(xù)治療皮疹作為厄洛替尼的主要副作用，既往大量回顧性研究已證實(shí)了EGFR-TKI的療效與皮疹間的關(guān)系，但皮疹相關(guān)的預(yù)防和治療策略尚未明確泛加拿大EGFRTKI相關(guān)皮疹研究（一項(xiàng)Ⅲ期研究）Mel預(yù)防性應(yīng)用米諾環(huán)素能有效降低mCRC患者

西妥昔單抗治療相關(guān)皮疹ScopeA,etal.JClinOncol2007;25:5390-6.作者患者數(shù)患者特征抗生素和治療時(shí)間面部嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重瘙癢ScopeAetal2007JCOn=24(米諾組)n=24(安慰組）西妥昔單抗治療的mCRC米諾環(huán)素100mg/d8周20%vs.42%P=0.00520%vs.50%P=0.05米諾環(huán)素在前4周使用對(duì)降低皮疹嚴(yán)重度有效，不推薦超過(guò)8周的使用預(yù)防性應(yīng)用米諾環(huán)素能有效降低mCRC患者

西妥昔單抗治療相關(guān)研究設(shè)計(jì)IIIb/IV期NSCLCECOG評(píng)分0-3二或三線接受過(guò)含鉑雙藥治療R預(yù)防用藥組*第一天預(yù)防使用米諾環(huán)素100mgbidpo直到第四周第一組N=50第二組N=50對(duì)癥治療組皮疹發(fā)生后按照分級(jí)給予局部克林霉素和氫化可的松±米諾環(huán)素觀察對(duì)照組觀察，除非出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹（3級(jí)）才處理第三組N=50這項(xiàng)研究在突變檢測(cè)尚未開(kāi)展的背景下開(kāi)展；75%為高加索人，76%是吸煙/既往吸煙者研究終點(diǎn)：皮疹的總體發(fā)生率、皮疹嚴(yán)重度，皮疹相關(guān)生存研究設(shè)計(jì)IIIb/IV期R預(yù)防用藥組*第一組第二組對(duì)癥治療組皮疹的分級(jí)和治療皮疹的分級(jí)和治療關(guān)于本次試驗(yàn)中米諾環(huán)素的使用米諾環(huán)素可以預(yù)防皮疹的主要原因?yàn)闇p少體內(nèi)炎性反應(yīng)，而不是抗菌*米諾環(huán)素常規(guī)劑量為100mgbidpo*皮疹的預(yù)防應(yīng)該從使用厄洛替尼的第一天開(kāi)始，持續(xù)4周；之后每4周觀察一次，直到出現(xiàn)皮疹并做相應(yīng)的治療*如果患者不能耐受米諾環(huán)素100mgbidpo，可調(diào)整為100mgqdpo，進(jìn)而50mgqdpo*Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO*研究者現(xiàn)場(chǎng)采訪筆錄關(guān)于本次試驗(yàn)中米諾環(huán)素的使用米諾環(huán)素可以預(yù)防皮疹的主要原因?yàn)轭A(yù)防用藥組和觀察對(duì)照組相比

可以顯著減少?lài)?yán)重（3級(jí)）皮疹發(fā)生率Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO預(yù)防用藥組對(duì)癥治療組觀察對(duì)照組9.5%

14.3%

34.1%

P=0.065

P=0.0344預(yù)防用藥組和觀察對(duì)照組相比

可以顯著減少?lài)?yán)重（3級(jí)）皮疹發(fā)生預(yù)防用藥組和其他兩組（對(duì)癥治療組和觀察對(duì)照組）相比可明顯延緩平均皮疹發(fā)生的時(shí)間Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCOP=0.0147預(yù)防用藥組和其他兩組（對(duì)癥治療組和觀察對(duì)照組）相比可明顯延緩預(yù)防用藥組和其他兩組相比

可延長(zhǎng)50%厄洛替尼的用藥時(shí)間Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO預(yù)防用藥組和其他兩組相比

可延長(zhǎng)50%厄洛替尼的用藥時(shí)間Me小結(jié)TKI藥物的皮疹管理和肝臟毒性厄洛替尼、吉非替尼顯示出不同的毒性特征譜：厄洛替尼皮疹發(fā)生率高，吉非替尼肝臟毒性更高厄洛替尼相關(guān)的皮疹可以用米諾環(huán)素進(jìn)行簡(jiǎn)便的防控小結(jié)TKI藥物的皮疹管理和肝臟毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙未能證明與特羅凱療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代二代TKI:達(dá)克替尼（dacomitinib）

療效未能超過(guò)特羅凱二代TKI:達(dá)克替尼（dacomitinib）

療效未能ARCHER1009：研究設(shè)計(jì)晚期NSCLC既往接受過(guò)1-2次化療ECOGPS0-2(n=878)PD達(dá)克替尼45mg/d+150mg/d“模擬厄洛替尼”厄洛替尼150mg/d+45mg/d“模擬達(dá)克替尼”R1:1PD分層因素：組織學(xué)分型（腺癌vs非腺癌）種族（亞洲vs非亞洲和印度次大陸）ECOG0-1vs2吸煙史（不吸煙*vs吸煙）*不吸煙：至今吸煙數(shù)不超過(guò)100支一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究，全球（美洲、歐洲、拉丁美洲、歐洲、亞洲）共25個(gè)國(guó)家參與研究對(duì)比達(dá)克阿替尼或厄洛替尼治療二線/三線NSCLC患者療效與安全性共同主要終點(diǎn)：PFS（ITT人群）；PFS（KRAS野生）次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性、QoLRamalingam,etal.ASCO2014;Abs.8018ARCHER1009：研究設(shè)計(jì)晚期NSCLCPD達(dá)克替尼ARCHER1009：PFS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異PFS(總體人群)PFS生存分布函數(shù)分層HR=0.94195%CI（0.802,1.104）97%CI（0.788,1.123）P值（雙邊）=0.46P值（單邊）=0.23達(dá)克替尼45mg/d厄洛替尼150mg/dARCHER1009：PFS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異PFS(總體人群ARCHER1009：OS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OS(總體人群)中位生存（月）達(dá)克替尼7.92厄洛替尼8.38HR=1.08（分層）

95%CI：0.91,1.27P=0.82（分層，單邊）：OS生存分布函數(shù)ARCHER1009：OS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OS(總體人群)中小結(jié)達(dá)克替尼（dacomitinib）是一種不可逆性EGFR抑制劑，在晚期NSCLC患者的挽救治療中，未能證明療效優(yōu)于特羅凱EGFR突變亞組的結(jié)果值得期待，將于數(shù)據(jù)成熟時(shí)進(jìn)行報(bào)道小結(jié)達(dá)克替尼（dacomitinib）是一種不可逆性E二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙?未能證明與特羅凱?療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代三代TKI初步療效對(duì)比RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12%4.34CO-168658%Inc.↑（未達(dá)到）AZD-929165%22%↑（未達(dá)到）ASCO2014；Abstract8009,8010,8011三代TKI初步療效對(duì)比RRRRPFSHM-6171329%1三代TKI毒性對(duì)比3/4級(jí)不良事件腹瀉皮疹I(lǐng)LD/SOB*血糖升高QTcCO-168623%4%NR55%(22)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%HM6171321%24%10%*0%3%ASCO2014；Abstract8009,8010,8011*SOB,shortnessofbreath,呼吸短促三代TKI毒性對(duì)比3/4級(jí)腹瀉皮疹I(lǐng)LD/SOB*血糖升高Q三代TKI小結(jié)三種藥物安全性各有不同HM-61713與AZD-9291的EGFR相關(guān)皮疹和ILD發(fā)生率較高CO-1696的皮疹發(fā)生率與安慰劑相似，但是出現(xiàn)高血糖癥和QTc改變高血糖的機(jī)制需要進(jìn)一步確認(rèn)三種藥物治療既往接受過(guò)TKI治療的EGFR突變患者均有效在T790M+患者中RR更高在T790M-患者中（尤其是最近接受過(guò)TKI治療的)RR較低CO-1686與AZD-9291兩種藥物療效相似（早期數(shù)據(jù)）CO-1686與AZD-9291有望成為T(mén)790M+的EGFR患者二線治療的有效選擇對(duì)于T790M-患者尚不明確三代TKI小結(jié)三種藥物安全性各有不同換化療？繼續(xù)TKI？還是繼續(xù)TKI+化療？目前臨床實(shí)踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？換化療？目前臨床實(shí)踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？含EGFR

突變的晚期NSCLC厄洛替尼根據(jù)

RECIST

的PD根據(jù)醫(yī)生

判斷的PD*PFS1PFS2*醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多發(fā)性進(jìn)展、威脅主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI進(jìn)展后持續(xù)TKI治療是可行的主要終點(diǎn)：PFS進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0

PFS2（中位，月）14.1結(jié)果：進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1個(gè)月含EGFR突變厄洛替尼根據(jù)

RECIST

的PD根據(jù)醫(yī)生

吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/鉑類(lèi)培美曲賽/鉑類(lèi)主要終點(diǎn)：PFS伴EGFR

突變的晚期NSCLCN=265根據(jù)

RECIST

的PDPI：TonyMok吉非替尼+化療(N=133)化療(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度開(kāi)始入組；入組人群來(lái)自歐洲/日本/亞洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/鉑類(lèi)主要終點(diǎn)：PFS伴根據(jù)

二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙?未能證明與特羅凱?療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代JO25567（Ⅱ期，日本）：研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC非鱗癌EGFR突變+外顯子19缺失/L858R*初治ECOGPS0-1(n=150)PD特羅凱150mg/d貝伐珠單抗15mg/kgivq3w厄洛替尼150mg/dR1:1PD分層因素：性別、分期、吸煙史、EGFR突變類(lèi)型主要終點(diǎn)：PFS（RECISTv1.1,獨(dú)立審查）次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL，安全性探索性終點(diǎn)：標(biāo)記物評(píng)估一項(xiàng)隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽研究，評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗（EB）vs特羅凱單藥（E）治療EGFR突變NSCLC患者的療效共入組154例患者，每組各77例Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005JO25567（Ⅱ期，日本）：研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSC主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立審查）PFS（月）PHR（95%CI）EB16.00.00150.54（0.36-0.79）E9.7Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立審查）PFS（月）PHR（95%CI）小結(jié)JO25567研究是首個(gè)評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究貝伐珠單抗加入特羅凱可顯著延長(zhǎng)中位PFS至16個(gè)月（特羅凱單藥治療PFS為9.7個(gè)月）未發(fā)現(xiàn)新的治療相關(guān)毒性小結(jié)JO25567研究是首個(gè)評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗一Nivolumab聯(lián)合特羅凱治療EGFR突變NSCLC

研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性和耐受性次要終點(diǎn)：ORR、24周PFS率*患者既往未系統(tǒng)化療，可以接受過(guò)EGFR-TKI治療。入組21例患者，其中20例曾接受TKI治療，1例未接受TKI治療。**療效評(píng)估采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，第11周、17周、23周進(jìn)行評(píng)估，隨后每3月評(píng)估1次，直至疾病進(jìn)展。***安全性評(píng)估采用NCICTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)。研究者評(píng)估不良反應(yīng)與治療藥物相關(guān)時(shí)則定義為治療相關(guān)不良反應(yīng)。高級(jí)別不良反應(yīng)如達(dá)到研究方案規(guī)定的nivolumab停藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)則停止所有藥物治療。因特羅凱相關(guān)毒性反應(yīng)停止特羅凱治療者可以繼續(xù)接受nivolumab單藥治療。因不良反應(yīng)進(jìn)行特羅凱劑量調(diào)整時(shí)可參考說(shuō)明書(shū)。N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.IIIB/IV期非鱗癌既往未化療*EGFR突變陽(yáng)性PS0-1(N=21)nivolumab3mg/kgIVQ2W+特羅凱150mgPOQD直至疾病進(jìn)展**或出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)***Nivolumab聯(lián)合特羅凱治療EGFR突變NSCLC

研究研究結(jié)果：ORR、DOR既往特羅凱治療(N=20)既往未接受特羅凱治療(N=1)ORR，n(%)[95%CI]4(19%)[5.4，41.9]持續(xù)緩解，n(%)2(10%)1(100%)最佳緩解狀態(tài)，n(%)CR00PR3(15%)1(100%)SD9(45%)0PD8(38%)0中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)，周(95％CI)NR(60.1周~)患者緩解持續(xù)時(shí)間,周60.1、64.6＋、70＋72.3＋SD持續(xù)，n(%)3(15%)0患者SD持續(xù)時(shí)間,周9.9+、15.7、22.3、22.7＋、22.7＋、29.4、35.9、52.7、53--3例RP，9例SD(其中3例分析時(shí)仍處于SD,4例SD>24周)，既往未使用TKI患者接近CR(SD>72.3周)N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.DOR:durationofresponse研究結(jié)果：ORR、DOR既往特羅凱治療既往未接受特羅凱治療O研究結(jié)果：PFS、OSNivoluma+特羅凱

N=21PFS24周PFS率,%(95CI)51

(28~70)中位PFS,周(區(qū)間)29.4(4.6~81.7+)OS1年OS率,%(95CI)73

(46,88)中位OS,周(區(qū)間)NR(10.7+~86.9+)24周PFS率為51％，中位PFS為29.4周1年OS率為73％，中位OS尚未成熟N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.研究結(jié)果：PFS、OSNivoluma+特羅凱PFS24周研究結(jié)果：腫瘤負(fù)荷變化4例患者腫瘤負(fù)荷減小>30%,分析時(shí)仍處于緩解狀態(tài)N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.非傳統(tǒng)免疫相關(guān)反應(yīng)患者（T790M+）未經(jīng)特羅凱治療患者T790M＋患者研究結(jié)果：腫瘤負(fù)荷變化4例患者腫瘤負(fù)荷減小>30%,分析小結(jié)EGFR突變晚期NSCLC，TKI繼發(fā)性耐藥后，nivolumab聯(lián)合特羅凱可帶來(lái)持續(xù)性的臨床獲益1例既往未化療及TKI治療患者的數(shù)據(jù)提示，nivolumab聯(lián)合特羅凱或可作為EGFR突變患者的一線治療選擇中期分析數(shù)據(jù)支持在EGFR突變NSCLC患者中進(jìn)一步評(píng)估nivolumab聯(lián)合特羅凱的治療模式N.A.Rizvi,etal.2014ASCOAbstract8022.小結(jié)EGFR突變晚期NSCLC，TKI繼發(fā)性耐藥后，n結(jié)論一代TKI厄洛替尼、吉非替尼顯示出不同的毒性特征譜：厄洛替尼皮疹發(fā)生率高，吉非替尼肝臟毒性更高，厄洛替尼相關(guān)的皮疹可以用米諾環(huán)素進(jìn)行簡(jiǎn)便的防控二代TKI達(dá)克替尼，在晚期NSCLC患者的挽救治療中，未能證明療效優(yōu)于特羅凱三代TKI藥物CO-1686與AZD-9291有望成為T(mén)790M引起的一代TKI耐藥的EGFR陽(yáng)性患者二線治療的有效選擇TKI獲得性耐藥后，可根據(jù)患者情況繼續(xù)TKI或是換用化療，TKI+化療似乎并非理想選擇EGFR-TKI聯(lián)合抗血管藥物或免疫治療或能成為未來(lái)治療模式結(jié)論一代TKI厄洛替尼、吉非替尼顯示出不同的毒性特征譜：謝謝！謝謝！善戰(zhàn)者，求之于勢(shì)，不責(zé)于人，故能擇人優(yōu)勢(shì)。10月-2210月-22Wednesday,October19,2022百年大計(jì)，質(zhì)量第一。01:00:0701:00:0701:0010/19/20221:00:07AM聽(tīng)天由命事故連連，把握規(guī)律安全百年。10月-2201:00:0701:00Oct-2219-Oct-22遵章是安全的先導(dǎo)，違章是事故的預(yù)兆。01:00:0701:00:0701:00Wednesday,October19,2022鏡子不擦試不明，事故不分析不清。10月-2210月-2201:00:0701:00:07October19,2022居安思危年年樂(lè)，警鐘常鳴歲歲歡。2022年10月19日1:00上午10月-2210月-22百分之一的失誤，百分之百的損失。19十月20221:00:07上午01:00:0710月-22生產(chǎn)必須安全，安全促進(jìn)生產(chǎn)。十月221:00上午10月-2201:00October19,2022質(zhì)量是成功的伙伴，貫標(biāo)的質(zhì)量的保障。2022/10/191:00:0701:00:0719October2022品質(zhì)，企業(yè)未來(lái)的決戰(zhàn)場(chǎng)和永恒的主題。1:00:07上午1:00上午01:00:0710月-22提倡巧干不甘落后苦干，鼓勵(lì)做好不是做了。10月-2210月-2201:0001:00:0701:00:07Oct-22以執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為榮，以違章操作為恥。2022/10/191:00:07Wednesday,October19,2022團(tuán)結(jié)一條心，石頭變成金。10月-222022/10/191:00:0710月-22謝謝大家！善戰(zhàn)者，求之于勢(shì)，不責(zé)于人，故能擇人優(yōu)勢(shì)。10月-2210月2014晚期NSCLC-TKI治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

2014晚期NSCLC-TKI治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)

2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙未能證明與特羅凱療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：二代

一代TKI：易瑞沙未能證明與特羅凱療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)TKI藥物如何選擇？特羅凱VS.吉非替尼TKI藥物如何選擇？特羅凱VS.吉非替尼特羅凱和吉非替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不同療效:

來(lái)自臺(tái)灣的回顧性多中心研究FanW-C,YuC-J,TsaiC-M,etal.JThoracOncol2011;6:148–55回顧性分析了2004年1月-2008年12月間，臺(tái)灣5個(gè)三級(jí)臨床中心接受特羅凱和吉非替尼治療的NSCLC患者臨床數(shù)據(jù)特羅凱和吉非替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的不同療效:

來(lái)自臺(tái)灣研究：

全組人群特羅凱組疾病控制率優(yōu)于吉非替尼組P=0.025特羅凱?（n=407）吉非替尼（n=715）FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148-155.臺(tái)灣研究：

全組人群特羅凱組疾病控制率優(yōu)于吉非替尼組P=0.PFSOS特羅凱?(n=407)吉非替尼(n=715)特羅凱?(n=407)吉非替尼(n=715)

FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55臺(tái)灣研究：全組人群特羅凱PFS及OS均優(yōu)于吉非替尼%%p=0.027p=0.013PFSOS特羅凱?(n=407)特羅凱?(n=407)Fan臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱PFS更長(zhǎng)概率5.17.21.00.80.60.40.20時(shí)間(月) 0 10 20 30 40特羅凱?(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThorac

Oncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1臺(tái)灣研究：

不吸煙/少吸煙腺癌亞組特羅凱PFS更長(zhǎng)概率5.1臺(tái)灣回顧性研究給我們一些參考

頭對(duì)頭的研究更具有說(shuō)服力……臺(tái)灣回顧性研究給我們一些參考

頭對(duì)頭的研究更具有說(shuō)服力……WJOG5108L研究全稱(chēng)：在晚期肺腺癌中比較吉非替尼與厄洛替尼的非劣效性隨機(jī)III期研究N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.WJOG5108L研究全稱(chēng)：在晚期肺腺癌中比較吉非替尼與厄洛WJOG5108:首個(gè)隨機(jī)、Ⅲ期厄洛替尼與吉非替尼頭對(duì)頭研究研究假設(shè)：吉非替尼治療的PFS不劣于厄洛替尼（PFS預(yù)計(jì)2-4個(gè)月，α=0.025，單邊；β=0.80）；如可信區(qū)間上限不超過(guò)1.3，則非劣效假設(shè)成立。由于日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)限制吉非替尼只能用于發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者，研究方案在2011年12月進(jìn)行了修改，之后只納入EGFR突變的患者。研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受過(guò)至少1次化療ECOGPS0-2(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分層：性別，分期，EGFR突變狀態(tài)（Mut+，野生型，狀態(tài)未知）PS，吸煙史，治療情況，研究機(jī)構(gòu)R1:1PD：進(jìn)展WJOG5108:首個(gè)隨機(jī)、Ⅲ期厄洛替尼與吉非替尼頭對(duì)頭研究患者基線特征均衡厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)總?cè)藬?shù)(n=559)患者基線特征均衡厄洛替尼(n=280)研究未達(dá)主要終點(diǎn)

吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）EN＝2807.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）GN＝2796.545.88-7.59PFS-全分析集超過(guò)研究假設(shè)的上限1.3，非劣效假設(shè)不成立研究未達(dá)主要終點(diǎn)

吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼PFS（厄洛替尼在EGFR突變亞組PFS更長(zhǎng)PFS（月）95%CI（月）PEN=18510.098.54-11.60.532GN=1868.907.59-10.28厄洛替尼在EGFR突變亞組PFS更長(zhǎng)PFS（月）95%CI（全組和突變亞組：厄洛替尼中位OS均有更長(zhǎng)的趨勢(shì)OS數(shù)據(jù)仍在隨訪中#兩組數(shù)值相差近6個(gè)月全組和突變亞組：OS數(shù)據(jù)仍在隨訪中#兩組數(shù)值相差近6個(gè)月關(guān)于EGFR-TKI的比較Whatwe’vealreadyknown…溫故而知新WJOG5108L研究與既往研究結(jié)論相互印證關(guān)于EGFR-TKI的比較Whatwe’vealread77EGFR突變?yōu)镹SCLC重要驅(qū)動(dòng)基因，EGFR突變?yōu)镹SCLC預(yù)測(cè)及預(yù)后重要指標(biāo)多項(xiàng)研究證實(shí)：EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線使用特羅凱的PFS數(shù)值長(zhǎng)于吉非替尼TRUST亞裔腺癌研究分析顯示，特羅凱二三線治療NSCLC的PFS長(zhǎng)達(dá)5.78m，特羅凱在突變率近似50%的亞裔腺癌中的療效優(yōu)于化療。臺(tái)灣研究和WJOG5108研究均顯示：特羅凱組PFS及OS數(shù)值均高于吉非替尼。總結(jié)EGFR突變?yōu)镹SCLC重要驅(qū)動(dòng)基因，EGFR突變?yōu)镹SCLWJOG5108L提示：特羅凱引起的皮疹發(fā)生率更高，吉非替尼引起的肝損更嚴(yán)重N.Katakami,etal.ASCO2014,

Abs.

8041WJOG5108L提示：特羅凱引起的皮疹發(fā)生率更高，吉非替尼Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568Suzumura等人回顧性分析了1999年1月到2012年2月間86例厄洛替尼治療患者和232例吉非替尼治療患者，其中皮疹方面特羅凱高于吉非替尼，而肝功能障礙方面吉非替尼高于特羅凱，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異吉非替尼引起的肝功能障礙不容忽視***特羅凱、吉非替尼顯示出不同的毒性特征譜*表示p=0.003Suzumuraetal.BMCCancer201Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568吉非替尼改為特羅凱?服用后肝毒性有所下降吉非替尼導(dǎo)致肝毒性原因：可能和細(xì)胞色素CYP2D6的多態(tài)性有關(guān)可能和吉非替尼對(duì)藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)有過(guò)敏性反應(yīng)有關(guān)吉非替尼改為特羅凱后肝臟毒性有所下降Suzumuraetal.BMCCancer201NSCLC：1272P

Impactofsinglenucleotidepolymorphismsonseverehepatotoxicityinducedbygefitiniborerlotinibinnon-smallcelllungcancerpatientsharboringEGFRmutations

E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.2014ESMO：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性在吉非替尼或厄洛替尼所誘導(dǎo)嚴(yán)重肝毒性上的影響NSCLC：1272P

Impactofsingle研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是EGFR突變NSCLC患者的基本藥物肝毒性是常見(jiàn)的導(dǎo)致治療停止的不良事件AST或者ALT升高≥3級(jí)；吉非替尼24－26％，厄洛替尼2－4％。

（NEnglJMed2010;362:2380-2388,LancetOncol2012;13:239–46）細(xì)胞色素P450酶參與EGFR-TKIs的代謝

代謝酶不同的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）可能和EGFR-TKIs所誘導(dǎo)肝毒性有關(guān)

ClinCancerRes2007;13:3731-3737E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶吉非替尼厄洛替尼CYP3A4○○CYP3A5○○CYP1A1○○CYP2D6○-CYP1A2-○研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是EGFR突變代謝酶SNP表型分類(lèi)根據(jù)每個(gè)代謝酶SNPs的形式分為兩個(gè)表型：弱代謝者（Poormetabolizer,PM）和非弱代謝者（non-poormetabolizer,non-PM）PM表型是指擁有一對(duì)變異等位基因(V/V)Non-PM表型指有一對(duì)野生型等位基因(W/W)或野生與變異雜合的等位基因(W/V)*所有變異等位基因都顯示酶活性下降。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.酶野生型等位基因（W）變異型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9CYP2C19*1*2,*3CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60CYP3A5*1*3代謝酶SNP表型分類(lèi)根據(jù)每個(gè)代謝酶SNPs的形式分為兩個(gè)表型研究設(shè)計(jì)EGFR-TKIs所治療患者EGFR突變陽(yáng)性NSCLC

(2011-2012)N=129EGFR-TKI治療之前的血液樣品，在研究所生物樣本庫(kù)儲(chǔ)存，可用于SNPs分析N=66吉非替尼治療N=60厄洛替尼治療N=27重疊的N=21*

＊21位患者在不同的時(shí)間點(diǎn)使用過(guò)兩種藥物。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.研究設(shè)計(jì)EGFR-TKIs所治療患者EGFR-TKI治療之前代謝酶與肝毒性相關(guān)性（吉非替尼治療組）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性單因素分析酶N=60N=19(%)比值比(參照：non-PM)95％置信區(qū)間調(diào)整后pCYP2A6(PM/non-PM)16/444/15(25.0/34.1)0.640.17-2.340.50CYP2C19(PM/non-PM)12/483/16(25.0/33.4)0.660.15-2.800.58CYP2D6(PM/non-PM)5/554/15(80.0/27.3)1.661.10-103.270.04NAT2(PM/non-PM)9/511/18(11.2/35.3)0.220.02-1.980.18UGT1A1(PM/non-PM)3/571/18(33.3/31.6)1.080.09-12.730.94CYP3A56(PM/non-PM)31/2915/4(48.4/13.8)5.851.64-20.83<0.01代謝酶與肝毒性相關(guān)性（吉非替尼治療組）E.Sugiyama,代謝酶與肝毒性相關(guān)性（厄洛替尼治療組）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.肝毒性單因素分析酶N=60N=19(%)比值比(參照：non-PM)95％置信區(qū)間調(diào)整后pCYP2A6(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88CYP2C19(PM/non-PM)2/250/6(0.0/24.0)<0.01<0.01->9990.97CYP2D6(PM/non-PM)3/240/6(0.0/25.0)<0.01<0.01->9990.97NAT2(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88UGT1A1(PM/non-PM)3/242/4(66.7/16.7)10.000.72-138.670.08CYP3A56(PM/non-PM)15/124/2(26.7/16.7)1.810.27-12.170.53代謝酶與肝毒性相關(guān)性（厄洛替尼治療組）E.Sugiyama,總結(jié)代謝酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型與嚴(yán)重肝毒性相關(guān)吉非替尼到厄洛替尼的成功轉(zhuǎn)換可能是因?yàn)槎蚵逄婺釋?duì)CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼代謝酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP評(píng)估可以用于預(yù)測(cè)吉非替尼治療時(shí)所誘導(dǎo)的肝毒性E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster

1272P.

ClinCancerRes2007;13:3731-3737總結(jié)代謝酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型與嚴(yán)重泛加拿大EGFR

TKI相關(guān)皮疹研究（一項(xiàng)Ⅲ期研究）Melosky,etal.2014ASCOAbs.8013研究背景：2005年7月，厄洛替尼在加拿大被推薦用于局限晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一線或二線化療失敗的后續(xù)治療皮疹作為厄洛替尼的主要副作用，既往大量回顧性研究已證實(shí)了EGFR-TKI的療效與皮疹間的關(guān)系，但皮疹相關(guān)的預(yù)防和治療策略尚未明確泛加拿大EGFRTKI相關(guān)皮疹研究（一項(xiàng)Ⅲ期研究）Mel預(yù)防性應(yīng)用米諾環(huán)素能有效降低mCRC患者

西妥昔單抗治療相關(guān)皮疹ScopeA,etal.JClinOncol2007;25:5390-6.作者患者數(shù)患者特征抗生素和治療時(shí)間面部嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重瘙癢ScopeAetal2007JCOn=24(米諾組)n=24(安慰組）西妥昔單抗治療的mCRC米諾環(huán)素100mg/d8周20%vs.42%P=0.00520%vs.50%P=0.05米諾環(huán)素在前4周使用對(duì)降低皮疹嚴(yán)重度有效，不推薦超過(guò)8周的使用預(yù)防性應(yīng)用米諾環(huán)素能有效降低mCRC患者

西妥昔單抗治療相關(guān)研究設(shè)計(jì)IIIb/IV期NSCLCECOG評(píng)分0-3二或三線接受過(guò)含鉑雙藥治療R預(yù)防用藥組*第一天預(yù)防使用米諾環(huán)素100mgbidpo直到第四周第一組N=50第二組N=50對(duì)癥治療組皮疹發(fā)生后按照分級(jí)給予局部克林霉素和氫化可的松±米諾環(huán)素觀察對(duì)照組觀察，除非出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹（3級(jí)）才處理第三組N=50這項(xiàng)研究在突變檢測(cè)尚未開(kāi)展的背景下開(kāi)展；75%為高加索人，76%是吸煙/既往吸煙者研究終點(diǎn)：皮疹的總體發(fā)生率、皮疹嚴(yán)重度，皮疹相關(guān)生存研究設(shè)計(jì)IIIb/IV期R預(yù)防用藥組*第一組第二組對(duì)癥治療組皮疹的分級(jí)和治療皮疹的分級(jí)和治療關(guān)于本次試驗(yàn)中米諾環(huán)素的使用米諾環(huán)素可以預(yù)防皮疹的主要原因?yàn)闇p少體內(nèi)炎性反應(yīng)，而不是抗菌*米諾環(huán)素常規(guī)劑量為100mgbidpo*皮疹的預(yù)防應(yīng)該從使用厄洛替尼的第一天開(kāi)始，持續(xù)4周；之后每4周觀察一次，直到出現(xiàn)皮疹并做相應(yīng)的治療*如果患者不能耐受米諾環(huán)素100mgbidpo，可調(diào)整為100mgqdpo，進(jìn)而50mgqdpo*Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO*研究者現(xiàn)場(chǎng)采訪筆錄關(guān)于本次試驗(yàn)中米諾環(huán)素的使用米諾環(huán)素可以預(yù)防皮疹的主要原因?yàn)轭A(yù)防用藥組和觀察對(duì)照組相比

可以顯著減少?lài)?yán)重（3級(jí)）皮疹發(fā)生率Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO預(yù)防用藥組對(duì)癥治療組觀察對(duì)照組9.5%

14.3%

34.1%

P=0.065

P=0.0344預(yù)防用藥組和觀察對(duì)照組相比

可以顯著減少?lài)?yán)重（3級(jí)）皮疹發(fā)生預(yù)防用藥組和其他兩組（對(duì)癥治療組和觀察對(duì)照組）相比可明顯延緩平均皮疹發(fā)生的時(shí)間Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCOP=0.0147預(yù)防用藥組和其他兩組（對(duì)癥治療組和觀察對(duì)照組）相比可明顯延緩預(yù)防用藥組和其他兩組相比

可延長(zhǎng)50%厄洛替尼的用藥時(shí)間Melosky,etal.Abs.8013.2014ASCO預(yù)防用藥組和其他兩組相比

可延長(zhǎng)50%厄洛替尼的用藥時(shí)間Me小結(jié)TKI藥物的皮疹管理和肝臟毒性厄洛替尼、吉非替尼顯示出不同的毒性特征譜：厄洛替尼皮疹發(fā)生率高，吉非替尼肝臟毒性更高厄洛替尼相關(guān)的皮疹可以用米諾環(huán)素進(jìn)行簡(jiǎn)便的防控小結(jié)TKI藥物的皮疹管理和肝臟毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙未能證明與特羅凱療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代二代TKI:達(dá)克替尼（dacomitinib）

療效未能超過(guò)特羅凱二代TKI:達(dá)克替尼（dacomitinib）

療效未能ARCHER1009：研究設(shè)計(jì)晚期NSCLC既往接受過(guò)1-2次化療ECOGPS0-2(n=878)PD達(dá)克替尼45mg/d+150mg/d“模擬厄洛替尼”厄洛替尼150mg/d+45mg/d“模擬達(dá)克替尼”R1:1PD分層因素：組織學(xué)分型（腺癌vs非腺癌）種族（亞洲vs非亞洲和印度次大陸）ECOG0-1vs2吸煙史（不吸煙*vs吸煙）*不吸煙：至今吸煙數(shù)不超過(guò)100支一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究，全球（美洲、歐洲、拉丁美洲、歐洲、亞洲）共25個(gè)國(guó)家參與研究對(duì)比達(dá)克阿替尼或厄洛替尼治療二線/三線NSCLC患者療效與安全性共同主要終點(diǎn)：PFS（ITT人群）；PFS（KRAS野生）次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性、QoLRamalingam,etal.ASCO2014;Abs.8018ARCHER1009：研究設(shè)計(jì)晚期NSCLCPD達(dá)克替尼ARCHER1009：PFS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異PFS(總體人群)PFS生存分布函數(shù)分層HR=0.94195%CI（0.802,1.104）97%CI（0.788,1.123）P值（雙邊）=0.46P值（單邊）=0.23達(dá)克替尼45mg/d厄洛替尼150mg/dARCHER1009：PFS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異PFS(總體人群ARCHER1009：OS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OS(總體人群)中位生存（月）達(dá)克替尼7.92厄洛替尼8.38HR=1.08（分層）

95%CI：0.91,1.27P=0.82（分層，單邊）：OS生存分布函數(shù)ARCHER1009：OS未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異OS(總體人群)中小結(jié)達(dá)克替尼（dacomitinib）是一種不可逆性EGFR抑制劑，在晚期NSCLC患者的挽救治療中，未能證明療效優(yōu)于特羅凱EGFR突變亞組的結(jié)果值得期待，將于數(shù)據(jù)成熟時(shí)進(jìn)行報(bào)道小結(jié)達(dá)克替尼（dacomitinib）是一種不可逆性E二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙?未能證明與特羅凱?療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代三代TKI初步療效對(duì)比RRT790M+RRT790M-PFSHM-6171329%12%4.34CO-168658%Inc.↑（未達(dá)到）AZD-929165%22%↑（未達(dá)到）ASCO2014；Abstract8009,8010,8011三代TKI初步療效對(duì)比RRRRPFSHM-6171329%1三代TKI毒性對(duì)比3/4級(jí)不良事件腹瀉皮疹I(lǐng)LD/SOB*血糖升高QTcCO-168623%4%NR55%(22)15%(7%)AZD929120%27%3%1%1%HM6171321%24%10%*0%3%ASCO2014；Abstract8009,8010,8011*SOB,shortnessofbreath,呼吸短促三代TKI毒性對(duì)比3/4級(jí)腹瀉皮疹I(lǐng)LD/SOB*血糖升高Q三代TKI小結(jié)三種藥物安全性各有不同HM-61713與AZD-9291的EGFR相關(guān)皮疹和ILD發(fā)生率較高CO-1696的皮疹發(fā)生率與安慰劑相似，但是出現(xiàn)高血糖癥和QTc改變高血糖的機(jī)制需要進(jìn)一步確認(rèn)三種藥物治療既往接受過(guò)TKI治療的EGFR突變患者均有效在T790M+患者中RR更高在T790M-患者中（尤其是最近接受過(guò)TKI治療的)RR較低CO-1686與AZD-9291兩種藥物療效相似（早期數(shù)據(jù)）CO-1686與AZD-9291有望成為T(mén)790M+的EGFR患者二線治療的有效選擇對(duì)于T790M-患者尚不明確三代TKI小結(jié)三種藥物安全性各有不同換化療？繼續(xù)TKI？還是繼續(xù)TKI+化療？目前臨床實(shí)踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？換化療？目前臨床實(shí)踐條件下，一代TKI耐藥后如何處理？含EGFR

突變的晚期NSCLC厄洛替尼根據(jù)

RECIST

的PD根據(jù)醫(yī)生

判斷的PD*PFS1PFS2*醫(yī)生判斷：癥狀進(jìn)展、多發(fā)性進(jìn)展、威脅主要器官等。厄洛替尼PI：KPark2014ESMO更新：ASPIRATION（II期研究）TKI進(jìn)展后持續(xù)TKI治療是可行的主要終點(diǎn)：PFS進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼

N=93PFS1（中位，月）11.0

PFS2（中位，月）14.1結(jié)果：進(jìn)展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和PFS2相差3.1個(gè)月含EGFR突變厄洛替尼根據(jù)

RECIST

的PD根據(jù)醫(yī)生

吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/鉑類(lèi)培美曲賽/鉑類(lèi)主要終點(diǎn)：PFS伴EGFR

突變的晚期NSCLCN=265根據(jù)

RECIST

的PDPI：TonyMok吉非替尼+化療(N=133)化療(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR0.86(0.65-1.13)P=0.273OS不成熟14.817.2HR1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度開(kāi)始入組；入組人群來(lái)自歐洲/日本/亞洲2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究）

TKI耐藥后TKI+化療并不優(yōu)于單純化療吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/鉑類(lèi)主要終點(diǎn)：PFS伴根據(jù)

二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代TKI：T790M耐藥的曙光TKI作為backbone：聯(lián)合其他藥物2014年EGFR-TKI靶向治療進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)一代TKI：易瑞沙?未能證明與特羅凱?療效一樣好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差強(qiáng)人意的登場(chǎng)三代JO25567（Ⅱ期，日本）：研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC非鱗癌EGFR突變+外顯子19缺失/L858R*初治ECOGPS0-1(n=150)PD特羅凱150mg/d貝伐珠單抗15mg/kgivq3w厄洛替尼150mg/dR1:1PD分層因素：性別、分期、吸煙史、EGFR突變類(lèi)型主要終點(diǎn)：PFS（RECISTv1.1,獨(dú)立審查）次要終點(diǎn)：OS、腫瘤緩解、QoL，安全性探索性終點(diǎn)：標(biāo)記物評(píng)估一項(xiàng)隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽研究，評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗（EB）vs特羅凱單藥（E）治療EGFR突變NSCLC患者的療效共入組154例患者，每組各77例Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005JO25567（Ⅱ期，日本）：研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSC主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立審查）PFS（月）PHR（95%CI）EB16.00.00150.54（0.36-0.79）E9.7Kato,etal.ASCO2014;Abs.8005主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立審查）PFS（月）PHR（95%CI）小結(jié)JO25567研究是首個(gè)評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究貝伐珠單抗加入特羅凱可顯著延長(zhǎng)中位PFS至16個(gè)月（特羅凱單藥治療PFS為9.7個(gè)月）未發(fā)現(xiàn)新的治療相關(guān)毒性小結(jié)JO25567研究是首個(gè)評(píng)估特羅凱聯(lián)合貝伐珠單抗一Nivolumab聯(lián)合特羅凱治療EGFR突變NSCLC

研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：安全性和耐受性次要終點(diǎn)：ORR、24周PFS率*患者既往未系統(tǒng)化療，可以接受過(guò)EGFR-TKI治療。入組21例患者，其中20例曾接受