第15章 抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥291009概要課件

心悸所謂心悸；通常所說的心慌乃是由于人們主觀感覺上對心臟跳動的一種不適感覺,心悸可以由于心臟活動的頻率,節(jié)律或收縮強(qiáng)度的改變而導(dǎo)致,也可以在心臟活動完全正常的情況下產(chǎn)生,后者系因人們對自己心臟活動特別敏感而致。健康人一般僅在劇烈運(yùn)動，精神高度緊張或高度興奮時才會感覺到心悸，屬于正常情況。而在某些病理情況下如心率過快過慢以及有過早搏動時，患者的主要癥狀即為心悸；少數(shù)情況下，如心臟神經(jīng)功能癥或過度焦慮的患者，雖然沒有心律失?；蚱髻|(zhì)性心臟病但由于交感神經(jīng)張力增高，心跳有力,也會表現(xiàn)心悸。心悸所謂心悸；通常所說的心慌乃是由于人們主觀感覺上對心臟跳交感神經(jīng)張力增加對心臟活動具有興奮作用，能加速心搏頻率和加速心搏力量；促進(jìn)微動脈收縮，從而增加血流外周阻力，提高動脈血壓；對胃腸運(yùn)動主要具有抑制作用，即降低胃腸平滑肌的緊張性及胃腸蠕動的頻率；瞳孔擴(kuò)大，同時促進(jìn)肝糖原分解，從而使血糖升高。交感神經(jīng)張力增加第15章

抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥第15章

抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要疾病：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要疾?。翰∫蚝桶l(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說：興奮毒性（excitotoxicity）激活電壓依賴性鈣通道，Ca++內(nèi)流↑，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，致細(xì)胞死亡細(xì)胞凋亡（apoptosis）缺乏特殊生長因子，激活“細(xì)胞凋亡蛋白”致死亡。氧化應(yīng)激（oxidativestress）細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過程，產(chǎn)生過多“氧自由基”，發(fā)生膜脂質(zhì)過氧化致細(xì)胞死亡。病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說：治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描述。第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdis【癥狀】1.靜止性震顫2.肌僵直(面具臉、關(guān)節(jié)僵硬)3.運(yùn)動障礙（語音單調(diào)、特殊步態(tài)、作復(fù)雜精細(xì)動作困難）4.嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆，生活不能自理,甚至臥床不起?！景Y狀】【特點(diǎn)】

進(jìn)行性,是一種慢性錐體外系疾患;

退行性,以運(yùn)動障礙為主，伴有記憶障礙、智力減退等癥狀;

高齡性,發(fā)病年齡多在50歲以上。【特點(diǎn)】PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說

PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，由于黑質(zhì)受損變性所致。病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。

多巴胺缺失學(xué)說PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,黑質(zhì)病變→黑質(zhì)DA↓→Ach能N元功能亢進(jìn)

單胺氧化酶B

DA→H2O2+O2Fe3+↓O++OHˉ

抗氧化物（如谷胱甘肽）生成↓↓↓多巴胺神經(jīng)元退變（>80%）↓擬DA藥（L-DOPA）DA產(chǎn)生↓↓↓↓↓↓Ach能N元功能相對亢進(jìn)

↓運(yùn)動徐緩肌強(qiáng)直震顫正常帕金森氏病黑質(zhì)病變→黑質(zhì)DA↓→Ach能N元功能亢進(jìn)黑質(zhì)紋狀體通路中腦大腦皮層通路結(jié)節(jié)漏斗通路中腦邊緣葉通路黑質(zhì)紋狀體通路中腦大腦皮層結(jié)節(jié)漏斗通路中腦邊緣葉通路PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能DADA（－）Ach（＋）發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能DADA（－發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%

提示：帕金森氏病的發(fā)生與紋狀體DA↓↓↓有關(guān)把Ach注入蒼白球，對側(cè)肢體運(yùn)動加?。辉僮⑷隡受體阻斷藥，癥狀緩解提示:帕金森氏病人紋狀體Ach系統(tǒng)功能亢進(jìn)，阻斷M受體可緩解其癥狀,抗膽堿藥對病人有效病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%處理

↑黑質(zhì)DA阻斷Ach受體藥理擬多巴胺類藥膽堿受體阻斷藥（L-DOPA）（如苯海索）處理↑黑質(zhì)DA1.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 ①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa） ②促DA釋放（金剛烷胺）③激動DA受體（溴隱亭、吡貝地爾）2.阻斷中樞膽堿受體苯海索Benzhexol,苯扎托品Benzatropine擬多巴胺類藥中樞性抗膽堿藥1.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能擬多巴胺類藥中樞性抗膽堿藥擬多巴胺類藥①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）左旋多巴（L-dopa)【藥動學(xué)】

口服吸收快； 經(jīng)肝代謝L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周擬多巴胺類藥①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）L-dopaDA藥理作用及應(yīng)用：

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反應(yīng)中樞（<1%）DA→治療作用①

補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）藥理作用及應(yīng)用：①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）研究顯示：應(yīng)用大量L-DOPA治療此病，病人死后紋狀體DA較未用L-DOPA治療者高5.8倍，腦內(nèi)DA的↑與其療效相一致研究顯示：應(yīng)用大量L-DOPA治療此病，病人死后紋狀體DA較證明1．口服的L-DOPA能進(jìn)入紋狀體補(bǔ)充DA的不足2．紋狀體有足夠的DOPA脫羧酶使進(jìn)入的L-DOPA脫羧變成DA3．紋狀體未變性的DA能N元能攝取、貯存、釋放DA證明1．口服的L-DOPA能進(jìn)入紋狀體補(bǔ)充DA的不足療效：約75%病人有較好的療效，治療初期療效更佳。據(jù)估計(jì)L-DOPA的問世使病人壽命從10年延長到20年療效：約75%病人有較好的療效，治療初期療效更佳。據(jù)估計(jì)L-特點(diǎn)（1）起效慢：用藥2~3周獲顯效，1~6周獲最大療效、持久（2）對輕癥及較年輕患者療效較好;對重癥及年老體弱者療效差（3）對肌肉僵直及運(yùn)動困難療效較好;對肌肉震顫療效差，但長期較大量用藥仍有效（4）對抗精神病藥引起的帕金森綜合癥無效特點(diǎn)（1）起效慢：用藥2~3周獲顯效，1~6周獲最大療效、持2．治療肝昏迷

有人認(rèn)為肝功能衰竭時，肝對酪氨酸的代謝產(chǎn)物酪胺的解毒作用喪失，大量酪胺進(jìn)入腦內(nèi)，被腎上腺素能神經(jīng)攝取經(jīng)β羥化形成“偽遞質(zhì)”蟑胺，使CNS功能紊亂，因而出現(xiàn)昏迷。左旋多巴在CNS內(nèi)轉(zhuǎn)為去甲腎上腺素，恢復(fù)CNS功能，使肝昏迷患者蘇醒，但不能改善肝功能。2．治療肝昏迷有人認(rèn)為肝功能衰竭時，肝對酪氨酸的代謝產(chǎn)物酪不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)：發(fā)生率80%，為DA興奮嘔吐中樞所致偶見：潰瘍出血、穿孔2．心血管反應(yīng)：治療初期30%患者出現(xiàn)體位性BP↓（原因未明）、心動過速、心律失常（DA所致）防治：普萘洛爾不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)：發(fā)生率80%，為DA興奮嘔吐中樞所致3．不自主異常運(yùn)動用藥2~4月，50%病人發(fā)生；用藥≥1年，80%病人出現(xiàn)表現(xiàn)：舞嘴弄舌、皺眉、搖頭擺腦、肢體或軀體搖擺運(yùn)動不規(guī)則喘氣或換氣過度長期用藥可出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）

3．不自主異常運(yùn)動用藥2~4月，50%病人發(fā)生；用藥≥1年，開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）突然多動不安（開）

↑↓肌強(qiáng)直，運(yùn)動不能（關(guān)）開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）4．精神障礙焦慮、失眠、惡夢、狂燥、妄想、抑郁等15%患者需↓量或停藥。與DA作用于邊緣系統(tǒng)有關(guān)慎用或禁用：1．窄角青光眼2．精神失常3．心律失?；蛐募」Ｈ?．黑色素瘤4．精神障礙焦慮、失眠、惡夢、狂燥、妄想、抑郁等藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可↑L-DOPA外周副作用2．抗精神病藥能對抗L-DOPA作用藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可↑L-DOPA外周L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周卡比多巴（carbidopa）芐絲肼（benserazide）兩者均為外周多巴脫羧酶抑制劑，且不易通過血腦屏障→減輕L-dopa副作用，增強(qiáng)L-dopa療效卡比多巴（carbidopa）芐絲肼（ben卡比多巴（Carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與L-DOPA合用療效↑與L-DOPA（1∶10）合用，可使后者用量↓75%卡比多巴（Carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與L-抑制DOPA脫羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脫羧↓血L-DOPA↑↓腦組織L-DOPA↑↓腦組織DA↑附：芐絲肼（Denserazide）與卡比多巴相似抑制DOPA脫羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脫羧復(fù)方制劑 心寧美（L-dopa：卡比多巴＝10：1） 美多巴（L-dopa：芐絲肼＝2：1）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）復(fù)方制劑②

促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadine）為抗病毒藥抗帕金森病作用療效：<L-DOPA，>抗膽堿藥起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，但不持久，連用6~8周后療效↓與L-DOPA合用有協(xié)同驚厥、癲癇者禁用②促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadin②

促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadine）促進(jìn)紋狀體未變性的DA能N釋放DA抑制N末梢對DA的攝取直接激動DA受體阻斷膽堿受體（較弱）②促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadin司立吉林（Selegiline,Deprenyl）1．抑制單胺基氧化酶-B（MAO-B)，保護(hù)紋狀DA不被分解.2．阻滯DA氧化過程中氧自由基OHˉ的形成DA司立吉林MAO-B↓

氧化代謝H2O2+O2Fe3+↓O2ˉ、OHˉ↓DA能N元受損變性司立吉林（Selegiline,Deprenyl）保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。與L-DAPA合用，↑療效、↓不良反應(yīng)、↓后者用量。使L-DAPA“開-關(guān)”現(xiàn)象消失評價：司立吉林的問世，成為防治帕金森病具有戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移的起點(diǎn)保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。與L-DAPA合用③

激動DA受體

溴隱亭（Bromocriptine）為半合成的麥角生物堿抗帕金森：激動黑質(zhì)紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似↓催乳素及生長激素釋放：用于回乳、治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等③激動DA受體

溴隱亭（Bromocriptine）為半合膽堿受體阻斷藥苯海索（Trihexyphenidyl）(安坦artrane)阻斷中樞M膽堿受體，↓紋狀體Ach能N的作用。其作用不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差膽堿受體阻斷藥苯海索（Trihexyphenidyl）適應(yīng)癥輕癥患者、難耐受或禁用L-DOPA者合用L-DOPA可使半數(shù)患者癥狀進(jìn)一步改善對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效不良反應(yīng)：較輕，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等（其外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2）慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大適應(yīng)癥輕癥患者、難耐受或禁用L-DOPA者

苯扎托品BenzatropineBenzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮層運(yùn)動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應(yīng)輕。苯扎托品Benzatropine第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥癡呆癥廣義指患者進(jìn)行性智能減退，記憶力缺損。其癥狀包括記憶力減退、思維和判斷力及定向障礙、情感變異、抑郁、睡眠障礙，晚期患者生活無法自理。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）是最常見的一種癡呆癥，1906年由德國醫(yī)生阿爾茨海默（AloisAlzheimer，1864～1915）首先發(fā)現(xiàn)，故以其姓名命名。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥AD概述AD概述

流行病學(xué)AD在老年人群中很常見，也可在早年發(fā)生.隨著年齡的增加，發(fā)病率增高，發(fā)通常在65歲以上。在65歲以上的老年人群中，2%~5%患AD；在75歲以上的人群發(fā)病率可達(dá)20-40%。女性發(fā)病率略微高于男性，可能是由于平均年齡女性高于男性。

流行病學(xué)

分類AD大致可以分為兩類：家族性與散發(fā)性AD。家族性AD-30～40歲左右發(fā)病，10%;淀粉樣前蛋白（APP）、早老素I（PSⅠ）和早老素2（PSⅡ）。而散發(fā)性AD一60～65歲以后發(fā)病。按發(fā)病的年齡劃分，65歲以前發(fā)病者稱為早老性癡呆，65歲以后發(fā)病者稱為老年性癡呆。分類AD發(fā)病機(jī)制假說淀粉樣蛋白毒性學(xué)說自由基學(xué)說遺傳學(xué)說興奮毒性學(xué)說炎癥學(xué)說膽堿能學(xué)說其它AD發(fā)病機(jī)制假說淀粉樣蛋白毒性學(xué)說病因及發(fā)病機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙膽堿+乙酰輔酶A--------乙酰膽堿(Ach)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶/乙酰膽堿酯酶AD患者腦中高親和煙堿受體明顯減少。AD大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的活性降低60%～90%。免疫毒素阻斷兔大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)，結(jié)果引起大腦血管及血管周圍神經(jīng)纖維間的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，其中Aβ42明顯多余Aβ40。

炎性反應(yīng)與自身免疫；內(nèi)源性毒素：谷氨酸，自由基；外源性毒素：鋁，農(nóng)藥

病因及發(fā)病機(jī)制淀粉樣肽假說

目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性的Aβ在腦實(shí)質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。

Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學(xué)特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點(diǎn)水解，再由γ分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則不會產(chǎn)生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點(diǎn)水解，再由γ分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則會產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，能沉淀形成SP[4]。淀粉樣肽假說

目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性臨床表現(xiàn)早期：起病隱襲，記憶力出項(xiàng)障礙是典型的癥狀，尤其是近期記憶喪失。在此階段，患者生活能自理，能從事日常事物，也能參加一些社交活動。中期：記憶力明顯障礙，親友關(guān)系無法辨認(rèn)，日常生活難以料理，患者常常迷路，語言能力進(jìn)一步降低，包括口語與書寫。性格改變從淡漠變成易激怒。多疑，日夜顛倒，出現(xiàn)聽視幻覺。臨床表現(xiàn)

晚期：患者的日常生活幾乎完全依賴他人的照料，記憶力幾乎完全喪失，甚至無法辨別家人，只能發(fā)出簡單的詞匯。大小便失禁，最終患者臥床不起，體重下降。死亡的常見原因往往是營養(yǎng)不足，窒息、肺栓塞感染（如肺炎、尿膿毒癥）等。晚期：患者的日常生活幾乎完全依賴他人的照料，記憶力幾病理改變海馬部、杏仁核、前腦基部等與記憶功能有關(guān)的腦組織萎縮，神經(jīng)細(xì)胞脫失，尤其是前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元變性脫失更為明顯。AD兩個主要的特征性神經(jīng)病理變化是老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

病理改變第15章抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥291009概要課件

一般治療AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前所建立的治療方法只能針對不同的系統(tǒng)來緩解癥狀，如使用抗膽堿酯酶藥物，增加中樞乙酰膽堿來改善認(rèn)知動功能；使用神經(jīng)營養(yǎng)因子來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不再進(jìn)一步變性；通過抗炎性反應(yīng)來抑制自身免疫?；蛑委熀鸵呙绡煼?。一般治療補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)已知AD患者受損最為嚴(yán)重的是膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，包括基底部皮質(zhì)膽堿能突觸減少、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低、纖維投射到海馬及新皮質(zhì)的基底核及中隔部的膽堿能神經(jīng)元脫失。因此，使用抑制膽堿酯酶的藥物他克林(tacrine)。刺激膽堿能受體藥[如R5-86、尼古丁（nicotine）]或膽堿能釋放藥(如ENA-713)等，可增加中樞乙酰膽堿水平，恢復(fù)患者的膽堿能功能。補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)膽堿酯酶抑制劑第一代他克林第二代多奈派齊(E2020),利斯的明(Rivastigmine)第三代

美曲膦酯(metrifonate)膽堿受體激動劑占喏美林(xanomeline)膽堿酯酶抑制劑

他克林

TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物.具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體>>煙堿型受體，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結(jié)合。此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放。tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。因此，tacrine對AD患者的治療作用機(jī)制是多方面共同作用的結(jié)果。Tacrine的主要不良反應(yīng)是肝毒性。其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。他克林Tacrine

石杉堿甲

HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑，90年代初被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為治療早老性癡呆癥的新藥。石杉堿甲具有顯著的改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。石杉堿甲HuperzineA

加蘭他敏

GalantamineGalantamine，主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。Galantamine對神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE的競爭性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時服藥的影響。因此，本品目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。加蘭他敏Galantamine

二、M受體激動藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一。服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。二、M受體激動藥RU35926Milameline本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動劑。與其他毒蕈堿受體激動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應(yīng)，能提高認(rèn)知能力和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反應(yīng)有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低血壓、頭痛以及尿頻。RU35926Milamelineβ-淀粉樣蛋白疫苗在動物身上試用有效。疫苗能終止,糾正AD的發(fā)展，預(yù)防AD的發(fā)生。其機(jī)制是通過誘發(fā)自身抗體來清掃β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積。Elan公司最近宣布，開始生產(chǎn)疫苗AN-1792，并已開始Ⅱ期臨床第一階段實(shí)驗(yàn)。β-淀粉樣蛋白疫苗

神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)因子能調(diào)節(jié)和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化和生長，提高神經(jīng)細(xì)胞生存力。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長因子（nervegrowthfactor,NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)等。

基因轉(zhuǎn)移技術(shù)

AIT-082的口服藥，它是嘌呤的衍生物，能穿過血腦屏障。在細(xì)胞培養(yǎng)中，此藥能刺激細(xì)胞產(chǎn)生NGF，能增強(qiáng)NGF的作用神經(jīng)營養(yǎng)因子

抗炎藥物有人根據(jù)常規(guī)服用非類固醇抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrug,NSAID)的關(guān)節(jié)炎病人癡呆的發(fā)病率明顯降低的現(xiàn)象提出假說，認(rèn)為長期服用非類固醇抗炎藥物能緩解AD發(fā)展，甚至阻止該病的發(fā)生。

非甾體類抗炎藥(NSAID)

如吲哚美辛、阿司匹抗炎藥物

NMDA受體拮抗劑美金剛（memantine）、雙素西平（MK-801）均是NMDA受體的非競爭性拮抗劑。但是MK-801長期抑制NMDA受體的活性對大腦皮質(zhì)細(xì)胞有殺傷作用，相反，短期抑制NMDA受體對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。美金剛能明顯緩解中毒AD患者的病狀，不良反應(yīng)少。此藥在德國臨床尚已應(yīng)用了10年，在美國已進(jìn)入了Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。NMDA受體拮抗劑

抗氧化劑抗氧化劑包括維生素E、維生素C及單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭（selegiline）等。維生素E是一個自由基清除劑，能抑制細(xì)胞脂質(zhì)的過氧化作用，據(jù)報(bào)道對缺血引起的大腦海馬部位的組織變性有效。短期使用司來吉蘭能改善AD患者的癥狀?？寡趸瘎?/p>

調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)運(yùn)輸β/-分泌酶的代謝過程產(chǎn)生了Aβ42,可通過調(diào)節(jié)分泌酶的活性來達(dá)到降低非溶性淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，是一種潛在的治療AD的方法之一。神經(jīng)纖維纏結(jié)主要由過磷酸化的Tau蛋白組成，因此抑制引起Tau蛋白過磷酸化的酶或增加去磷酸化作用的磷酸酶以恢復(fù)Tau蛋白的正常功能，也是可試行的一種療法。調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)運(yùn)輸基因治療神經(jīng)保護(hù)療法。在體外(invitro)能分泌NGF的細(xì)胞植入體內(nèi)特定的神經(jīng)變性區(qū)域（前腦基底部），然后這些細(xì)胞原位緩慢持久地分泌NGF，從而保護(hù)周圍鄰近的神經(jīng)細(xì)胞。基因治療莫洛尼鼠白血病病毒（MMLV）的反轉(zhuǎn)錄病毒載體，將編碼NGF的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入自體皮膚成纖維細(xì)胞。經(jīng)體外培養(yǎng)使細(xì)胞增生至一定數(shù)量。鑒定細(xì)胞是否表達(dá)NGFmRNA和NGF，以及各自含量的多少。將產(chǎn)生NGF的細(xì)胞克隆到足夠的數(shù)量，然后將這些細(xì)胞植入前腦基底區(qū)。第15章抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥291009概要課件同胚胎細(xì)胞腦內(nèi)植入療法比較，這種基因工程修飾細(xì)胞植入有其優(yōu)點(diǎn)，就是能控制植入細(xì)胞的數(shù)量與質(zhì)量，能提供植入部位腦區(qū)所需的生物化學(xué)特性同胚胎細(xì)胞腦內(nèi)植入療法比較，這種基因工程修飾細(xì)胞植入有其優(yōu)點(diǎn)思考題抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥的異同有哪些?目的要求：了解帕金森病的黑質(zhì)紋狀體的多巴胺缺乏學(xué)說,掌握抗帕金森藥的分類、藥理作用和臨床應(yīng)用。熟悉治療阿爾茨海默病的主要藥物及分類，了解藥物研究進(jìn)展。思考題抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥的異同有哪些?目的要求：祝大家學(xué)習(xí)順利!祝大家學(xué)習(xí)順利!心悸所謂心悸；通常所說的心慌乃是由于人們主觀感覺上對心臟跳動的一種不適感覺,心悸可以由于心臟活動的頻率,節(jié)律或收縮強(qiáng)度的改變而導(dǎo)致,也可以在心臟活動完全正常的情況下產(chǎn)生,后者系因人們對自己心臟活動特別敏感而致。健康人一般僅在劇烈運(yùn)動，精神高度緊張或高度興奮時才會感覺到心悸，屬于正常情況。而在某些病理情況下如心率過快過慢以及有過早搏動時，患者的主要癥狀即為心悸；少數(shù)情況下，如心臟神經(jīng)功能癥或過度焦慮的患者，雖然沒有心律失常或器質(zhì)性心臟病但由于交感神經(jīng)張力增高，心跳有力,也會表現(xiàn)心悸。心悸所謂心悸；通常所說的心慌乃是由于人們主觀感覺上對心臟跳交感神經(jīng)張力增加對心臟活動具有興奮作用，能加速心搏頻率和加速心搏力量；促進(jìn)微動脈收縮，從而增加血流外周阻力，提高動脈血壓；對胃腸運(yùn)動主要具有抑制作用，即降低胃腸平滑肌的緊張性及胃腸蠕動的頻率；瞳孔擴(kuò)大，同時促進(jìn)肝糖原分解，從而使血糖升高。交感神經(jīng)張力增加第15章

抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥第15章

抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要疾病：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要疾?。翰∫蚝桶l(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說：興奮毒性（excitotoxicity）激活電壓依賴性鈣通道，Ca++內(nèi)流↑，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，致細(xì)胞死亡細(xì)胞凋亡（apoptosis）缺乏特殊生長因子，激活“細(xì)胞凋亡蛋白”致死亡。氧化應(yīng)激（oxidativestress）細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過程，產(chǎn)生過多“氧自由基”，發(fā)生膜脂質(zhì)過氧化致細(xì)胞死亡。病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說：治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。治療藥物隨著社會發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描述。第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdis【癥狀】1.靜止性震顫2.肌僵直(面具臉、關(guān)節(jié)僵硬)3.運(yùn)動障礙（語音單調(diào)、特殊步態(tài)、作復(fù)雜精細(xì)動作困難）4.嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆，生活不能自理,甚至臥床不起?！景Y狀】【特點(diǎn)】

進(jìn)行性,是一種慢性錐體外系疾患;

退行性,以運(yùn)動障礙為主，伴有記憶障礙、智力減退等癥狀;

高齡性,發(fā)病年齡多在50歲以上。【特點(diǎn)】PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說

PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，由于黑質(zhì)受損變性所致。病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。

多巴胺缺失學(xué)說PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,黑質(zhì)病變→黑質(zhì)DA↓→Ach能N元功能亢進(jìn)

單胺氧化酶B

DA→H2O2+O2Fe3+↓O++OHˉ

抗氧化物（如谷胱甘肽）生成↓↓↓多巴胺神經(jīng)元退變（>80%）↓擬DA藥（L-DOPA）DA產(chǎn)生↓↓↓↓↓↓Ach能N元功能相對亢進(jìn)

↓運(yùn)動徐緩肌強(qiáng)直震顫正常帕金森氏病黑質(zhì)病變→黑質(zhì)DA↓→Ach能N元功能亢進(jìn)黑質(zhì)紋狀體通路中腦大腦皮層通路結(jié)節(jié)漏斗通路中腦邊緣葉通路黑質(zhì)紋狀體通路中腦大腦皮層結(jié)節(jié)漏斗通路中腦邊緣葉通路PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能DADA（－）Ach（＋）發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能DADA（－發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%

提示：帕金森氏病的發(fā)生與紋狀體DA↓↓↓有關(guān)把Ach注入蒼白球，對側(cè)肢體運(yùn)動加?。辉僮⑷隡受體阻斷藥，癥狀緩解提示:帕金森氏病人紋狀體Ach系統(tǒng)功能亢進(jìn)，阻斷M受體可緩解其癥狀,抗膽堿藥對病人有效病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5～15%處理

↑黑質(zhì)DA阻斷Ach受體藥理擬多巴胺類藥膽堿受體阻斷藥（L-DOPA）（如苯海索）處理↑黑質(zhì)DA1.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 ①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa） ②促DA釋放（金剛烷胺）③激動DA受體（溴隱亭、吡貝地爾）2.阻斷中樞膽堿受體苯海索Benzhexol,苯扎托品Benzatropine擬多巴胺類藥中樞性抗膽堿藥1.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能擬多巴胺類藥中樞性抗膽堿藥擬多巴胺類藥①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）左旋多巴（L-dopa)【藥動學(xué)】

口服吸收快； 經(jīng)肝代謝L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周擬多巴胺類藥①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）L-dopaDA藥理作用及應(yīng)用：

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反應(yīng)中樞（<1%）DA→治療作用①

補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）藥理作用及應(yīng)用：①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）研究顯示：應(yīng)用大量L-DOPA治療此病，病人死后紋狀體DA較未用L-DOPA治療者高5.8倍，腦內(nèi)DA的↑與其療效相一致研究顯示：應(yīng)用大量L-DOPA治療此病，病人死后紋狀體DA較證明1．口服的L-DOPA能進(jìn)入紋狀體補(bǔ)充DA的不足2．紋狀體有足夠的DOPA脫羧酶使進(jìn)入的L-DOPA脫羧變成DA3．紋狀體未變性的DA能N元能攝取、貯存、釋放DA證明1．口服的L-DOPA能進(jìn)入紋狀體補(bǔ)充DA的不足療效：約75%病人有較好的療效，治療初期療效更佳。據(jù)估計(jì)L-DOPA的問世使病人壽命從10年延長到20年療效：約75%病人有較好的療效，治療初期療效更佳。據(jù)估計(jì)L-特點(diǎn)（1）起效慢：用藥2~3周獲顯效，1~6周獲最大療效、持久（2）對輕癥及較年輕患者療效較好;對重癥及年老體弱者療效差（3）對肌肉僵直及運(yùn)動困難療效較好;對肌肉震顫療效差，但長期較大量用藥仍有效（4）對抗精神病藥引起的帕金森綜合癥無效特點(diǎn)（1）起效慢：用藥2~3周獲顯效，1~6周獲最大療效、持2．治療肝昏迷

有人認(rèn)為肝功能衰竭時，肝對酪氨酸的代謝產(chǎn)物酪胺的解毒作用喪失，大量酪胺進(jìn)入腦內(nèi)，被腎上腺素能神經(jīng)攝取經(jīng)β羥化形成“偽遞質(zhì)”蟑胺，使CNS功能紊亂，因而出現(xiàn)昏迷。左旋多巴在CNS內(nèi)轉(zhuǎn)為去甲腎上腺素，恢復(fù)CNS功能，使肝昏迷患者蘇醒，但不能改善肝功能。2．治療肝昏迷有人認(rèn)為肝功能衰竭時，肝對酪氨酸的代謝產(chǎn)物酪不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)：發(fā)生率80%，為DA興奮嘔吐中樞所致偶見：潰瘍出血、穿孔2．心血管反應(yīng)：治療初期30%患者出現(xiàn)體位性BP↓（原因未明）、心動過速、心律失常（DA所致）防治：普萘洛爾不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)：發(fā)生率80%，為DA興奮嘔吐中樞所致3．不自主異常運(yùn)動用藥2~4月，50%病人發(fā)生；用藥≥1年，80%病人出現(xiàn)表現(xiàn)：舞嘴弄舌、皺眉、搖頭擺腦、肢體或軀體搖擺運(yùn)動不規(guī)則喘氣或換氣過度長期用藥可出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）

3．不自主異常運(yùn)動用藥2~4月，50%病人發(fā)生；用藥≥1年，開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）突然多動不安（開）

↑↓肌強(qiáng)直，運(yùn)動不能（關(guān)）開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）4．精神障礙焦慮、失眠、惡夢、狂燥、妄想、抑郁等15%患者需↓量或停藥。與DA作用于邊緣系統(tǒng)有關(guān)慎用或禁用：1．窄角青光眼2．精神失常3．心律失?；蛐募」Ｈ?．黑色素瘤4．精神障礙焦慮、失眠、惡夢、狂燥、妄想、抑郁等藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可↑L-DOPA外周副作用2．抗精神病藥能對抗L-DOPA作用藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可↑L-DOPA外周L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周卡比多巴（carbidopa）芐絲肼（benserazide）兩者均為外周多巴脫羧酶抑制劑，且不易通過血腦屏障→減輕L-dopa副作用，增強(qiáng)L-dopa療效卡比多巴（carbidopa）芐絲肼（ben卡比多巴（Carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與L-DOPA合用療效↑與L-DOPA（1∶10）合用，可使后者用量↓75%卡比多巴（Carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與L-抑制DOPA脫羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脫羧↓血L-DOPA↑↓腦組織L-DOPA↑↓腦組織DA↑附：芐絲肼（Denserazide）與卡比多巴相似抑制DOPA脫羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脫羧復(fù)方制劑 心寧美（L-dopa：卡比多巴＝10：1） 美多巴（L-dopa：芐絲肼＝2：1）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）復(fù)方制劑②

促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadine）為抗病毒藥抗帕金森病作用療效：<L-DOPA，>抗膽堿藥起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，但不持久，連用6~8周后療效↓與L-DOPA合用有協(xié)同驚厥、癲癇者禁用②促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadin②

促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadine）促進(jìn)紋狀體未變性的DA能N釋放DA抑制N末梢對DA的攝取直接激動DA受體阻斷膽堿受體（較弱）②促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadin司立吉林（Selegiline,Deprenyl）1．抑制單胺基氧化酶-B（MAO-B)，保護(hù)紋狀DA不被分解.2．阻滯DA氧化過程中氧自由基OHˉ的形成DA司立吉林MAO-B↓

氧化代謝H2O2+O2Fe3+↓O2ˉ、OHˉ↓DA能N元受損變性司立吉林（Selegiline,Deprenyl）保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。與L-DAPA合用，↑療效、↓不良反應(yīng)、↓后者用量。使L-DAPA“開-關(guān)”現(xiàn)象消失評價：司立吉林的問世，成為防治帕金森病具有戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移的起點(diǎn)保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩帕金森病情的發(fā)展。與L-DAPA合用③

激動DA受體

溴隱亭（Bromocriptine）為半合成的麥角生物堿抗帕金森：激動黑質(zhì)紋狀體通路的DA受體，療效與L-DOPA相似↓催乳素及生長激素釋放：用于回乳、治療催乳素分泌過多癥與肢端肥大癥等③激動DA受體

溴隱亭（Bromocriptine）為半合膽堿受體阻斷藥苯海索（Trihexyphenidyl）(安坦artrane)阻斷中樞M膽堿受體，↓紋狀體Ach能N的作用。其作用不如L-DOPA，抗震顫效果好，對動作遲緩、僵直療效較差膽堿受體阻斷藥苯海索（Trihexyphenidyl）適應(yīng)癥輕癥患者、難耐受或禁用L-DOPA者合用L-DOPA可使半數(shù)患者癥狀進(jìn)一步改善對抗精神病藥所致的帕金森綜合征有效不良反應(yīng)：較輕，如口干、散瞳、尿潴留、便秘等（其外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2）慎用：窄角型青光眼、前列腺肥大適應(yīng)癥輕癥患者、難耐受或禁用L-DOPA者

苯扎托品BenzatropineBenzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮層運(yùn)動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應(yīng)輕。苯扎托品Benzatropine第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥癡呆癥廣義指患者進(jìn)行性智能減退，記憶力缺損。其癥狀包括記憶力減退、思維和判斷力及定向障礙、情感變異、抑郁、睡眠障礙，晚期患者生活無法自理。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）是最常見的一種癡呆癥，1906年由德國醫(yī)生阿爾茨海默（AloisAlzheimer，1864～1915）首先發(fā)現(xiàn)，故以其姓名命名。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥AD概述AD概述

流行病學(xué)AD在老年人群中很常見，也可在早年發(fā)生.隨著年齡的增加，發(fā)病率增高，發(fā)通常在65歲以上。在65歲以上的老年人群中，2%~5%患AD；在75歲以上的人群發(fā)病率可達(dá)20-40%。女性發(fā)病率略微高于男性，可能是由于平均年齡女性高于男性。

流行病學(xué)

分類AD大致可以分為兩類：家族性與散發(fā)性AD。家族性AD-30～40歲左右發(fā)病，10%;淀粉樣前蛋白（APP）、早老素I（PSⅠ）和早老素2（PSⅡ）。而散發(fā)性AD一60～65歲以后發(fā)病。按發(fā)病的年齡劃分，65歲以前發(fā)病者稱為早老性癡呆，65歲以后發(fā)病者稱為老年性癡呆。分類AD發(fā)病機(jī)制假說淀粉樣蛋白毒性學(xué)說自由基學(xué)說遺傳學(xué)說興奮毒性學(xué)說炎癥學(xué)說膽堿能學(xué)說其它AD發(fā)病機(jī)制假說淀粉樣蛋白毒性學(xué)說病因及發(fā)病機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙膽堿+乙酰輔酶A--------乙酰膽堿(Ach)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶/乙酰膽堿酯酶AD患者腦中高親和煙堿受體明顯減少。AD大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的活性降低60%～90%。免疫毒素阻斷兔大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)，結(jié)果引起大腦血管及血管周圍神經(jīng)纖維間的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，其中Aβ42明顯多余Aβ40。

炎性反應(yīng)與自身免疫；內(nèi)源性毒素：谷氨酸，自由基；外源性毒素：鋁，農(nóng)藥

病因及發(fā)病機(jī)制淀粉樣肽假說

目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性的Aβ在腦實(shí)質(zhì)沉積，啟動病理級聯(lián)反應(yīng)，形成NFT，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導(dǎo)致功能的損害，出現(xiàn)癡呆癥狀。

Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學(xué)特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)為Aβ的前體蛋白，APP的水解主要在內(nèi)吞小體溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基，若先由α分泌酶在687位點(diǎn)水解，再由γ分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則不會產(chǎn)生淀粉樣肽Aβ；若先由β分泌酶在671位點(diǎn)水解，再由γ分泌酶在711/713位點(diǎn)水解，則會產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式，而Aβ42則是致病形式，能沉淀形成SP[4]。淀粉樣肽假說

目前普遍認(rèn)同的AD主要發(fā)病機(jī)制：具有神經(jīng)毒性臨床表現(xiàn)早期：起病隱襲，記憶力出項(xiàng)障礙是典型的癥狀，尤其是近期記憶喪失。在此階段，患者生活能自理，能從事日常事物，也能參加一些社交活動。中期：記憶力明顯障礙，親友關(guān)系無法辨認(rèn)，日常生活難以料理，患者常常迷路，語言能力進(jìn)一步降低，包括口語與書寫。性格改變從淡漠變成易激怒。多疑，日夜顛倒，出現(xiàn)聽視幻覺。臨床表現(xiàn)

晚期：患者的日常生活幾乎完全依賴他人的照料，記憶力幾乎完全喪失，甚至無法辨別家人，只能發(fā)出簡單的詞匯。大小便失禁，最終患者臥床不起，體重下降。死亡的常見原因往往是營養(yǎng)不足，窒息、肺栓塞感染（如肺炎、尿膿毒癥）等。晚期：患者的日常生活幾乎完全依賴他人的照料，記憶力幾病理改變海馬部、杏仁核、前腦基部等與記憶功能有關(guān)的腦組織萎縮，神經(jīng)細(xì)胞脫失，尤其是前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元變性脫失更為明顯。AD兩個主要的特征性神經(jīng)病理變化是老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

病理改變第15章抗帕金森病藥和治療老年性癡呆藥291009概要課件

一般治療AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前所建立的治療方法只能針對不同的系統(tǒng)來緩解癥狀，如使用抗膽堿酯酶藥物，增加中樞乙酰膽堿來改善認(rèn)知動功能；使用神經(jīng)營養(yǎng)因子來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不再進(jìn)一步變性；通過抗炎性反應(yīng)來抑制自身免疫。基因治療和疫苗療法。一般治療補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)已知AD患者受損最為嚴(yán)重的是膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，包括基底部皮質(zhì)膽堿能突觸減少、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低、纖維投射到海馬及新皮質(zhì)的基底核及中隔部的膽堿能神經(jīng)元脫失。因此，使用抑制膽堿酯酶的藥物他克林(tacrine)。刺激膽堿能受體藥[如R5-86、尼古丁（nicotine）]或膽堿能釋放藥(如ENA-713)等，可增加中樞乙酰膽堿水平，恢復(fù)患者的膽堿能功能。補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)膽堿酯酶抑制劑第一代他克林第二代多奈派齊(E2020),利斯的明(Rivastigmine)第三代

美曲膦酯(metrifonate)膽堿受體激動劑占喏美林(xanomeline)膽堿酯酶抑制劑

他克林

TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物.具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體>>煙堿型受體，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結(jié)合。此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放。tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。因此，tacrine對AD患者的治療作用機(jī)制是多方面共同作用的結(jié)果。Tacrine的主要不良反應(yīng)是肝毒性。其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。他克林Tacrine

石杉堿甲

HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑，90年代初被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為治療早老性癡呆癥的新藥。石杉堿甲具有顯著的改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。石杉堿甲HuperzineA

加蘭他敏

GalantamineGalantamine，主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療