宮頸癌的篩查和預(yù)防課件

宮頸上皮不典型增生病程的自限性宮頸上皮不典型增生病程的自限性宮頸癌的篩查和預(yù)防宮頸癌始終保持在世界婦女最常見腫瘤的第二位，每年新增病例約50萬。世界范圍內(nèi)尤其是西方國(guó)家，因?yàn)榧?xì)胞學(xué)的普查和發(fā)展以及非常高的使用普及率而使宮頸癌前病變precursorcervicalintraepithelialneoplasia(CIN)的死亡率得到了顯著的降低。宮頸癌的篩查和預(yù)防細(xì)胞學(xué)檢測(cè)巴氏涂片是老式的宮頸細(xì)胞學(xué)涂片方式。在性生活開始后的第三年或年齡滿21歲的婦女，每年都要求做一次巴氏涂片的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。液基細(xì)胞學(xué)(Liquid-basedcytology)的出現(xiàn)大大地增加了的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的敏感性，同時(shí)還可以用診斷后的涂片進(jìn)行例如HPV方面的檢測(cè)。目前的液基細(xì)胞學(xué)主要有一代液基細(xì)胞學(xué)方法(新柏)、二代液基細(xì)胞學(xué)方法(超柏)和第三代液基細(xì)胞學(xué)方法(利普)。第三代液基細(xì)胞學(xué)方法較前兩代更突出了簡(jiǎn)潔便利、不需特殊設(shè)備、綠色環(huán)保、全細(xì)胞檢測(cè)和多重制片等優(yōu)點(diǎn)。細(xì)胞學(xué)檢測(cè)美國(guó)目前的細(xì)胞學(xué)篩查狀況美國(guó)每年有約5千萬到6千萬的婦女進(jìn)行至少一次的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。每年篩查出的異常細(xì)胞學(xué)涂片約5百萬到6百萬。每年新增的宮頸癌病例為12200例(2010)。每年宮頸癌的死亡人數(shù)約4100例(2010)。美國(guó)目前的細(xì)胞學(xué)篩查狀況宮頸病變/宮頸癌與HPV的關(guān)系絕大多數(shù)的宮頸不典型增生(dysplasia)及由其導(dǎo)致的宮頸癌都是又HPV感染引起的(幾乎100%)。HPV感染為性傳播疾病。由HPV感染到宮頸癌變需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過程(平均需要15~25年)。宮頸病變/宮頸癌與HPV的關(guān)系成熟HPV的形態(tài)結(jié)構(gòu)裸核的HPV在進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞漿后，利用宿主細(xì)胞的胞漿蛋白合成HPV的殼蛋白L1和L2。L1殼蛋白在隨HPV侵入宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)后，L1殼蛋白被脫掉并存在于宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。T細(xì)胞可通過人體主要相容復(fù)合物(MHC)和抗原遞呈細(xì)胞(APC)以及T細(xì)胞受體形成免疫四聯(lián)體，經(jīng)過細(xì)胞核膜上的自然通道識(shí)別L1蛋白，使局部免疫反應(yīng)可以殺滅攜帶HPVL1蛋白的宿主細(xì)胞。L1L1L1L2L1L1成熟HPV的形態(tài)結(jié)構(gòu)裸核的HPV在進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞漿后，利用人乳頭瘤病毒(HPV)人乳頭瘤病毒為高種群特異性病毒，只感染人類而不感染動(dòng)物。人類為HPV的唯一宿主。處于裸核和冬眠狀態(tài)的HPV病毒可以在沒有宿主、干燥或低溫嚴(yán)寒中生存數(shù)月。HPV感染為局部感染，不經(jīng)血液和淋巴道播散。人乳頭瘤病毒(HPV)人乳頭瘤病毒為高種群特異性病毒，只感染HPV基因游離與整合的感染方式良性HPV感染：HPV的DNA以環(huán)狀、游離的附加體(episomal)的方式感染宿主細(xì)胞。如HPV亞性中的6型和11型(尖銳濕疣)等。良性HPV感染不能發(fā)生癌變，盡導(dǎo)致感染細(xì)胞出現(xiàn)快速增殖。惡性HPV感染：HPV的DNA整合(Integration)到宿主細(xì)胞DNA上，如果感染不被清除則最終發(fā)生癌變。HPV病毒DNA與宿主細(xì)胞DNA整合與否是惡性感染乃至癌變的必要條件和標(biāo)志。如HPV16、18型感染。HPV基因游離與整合的感染方式良性HPV感染：HPV的DNImmunosurgery&Immunoevasion

intheHPVInfectedCervicalCellsHPVVirusHPVL1CapsidProteinHPVInfectedCellSuperficialcellL1AntigenPresentingCervicalCellBasalcellCD8CellAPCCD4CellHelperTCellBCellPlasmaCellAntibodyIL-2,IL-4,IL-5IL-2ClassIMHCClassIIMHC+TCRIgMImmunosurgeryCellTh-2Th-1APCCytotoxicTCellAcanthosisnucleusCauselostL1antigenbindingsiteImmunosurgery&ImmunoevasionHPV良性感染和惡性感染FromBeutner,KRetal,"HumanPapillomavirusandHumanDisease."AmJMed1997;102(5A):9-15.HPV惡性感染HPV良性感染HPV良性感染和惡性感染FromBeutner,KR足疣包括宮頸在內(nèi)的黏膜手疣尖銳濕疣HPV不同亞型感染的人體主要部位頭頸皮膚黏膜HPV16HPV6HPV11HPV18足疣包括宮頸在內(nèi)的黏膜手疣尖銳濕疣HPV不同亞型感染的人體主引起宮頸癌發(fā)生的HPV亞型的地理分布特點(diǎn)中國(guó)及東亞引起宮頸癌發(fā)生的HPV亞型的地理分布特點(diǎn)中國(guó)及東亞HPV侵入宮頸細(xì)胞的方式FromLowy&Schiller,JClinInvest116:1167-73,2006微小創(chuàng)傷型感染直接接觸型感染HPV侵入宮頸細(xì)胞的方式FromLowy&Schill微小創(chuàng)傷型感染易于發(fā)生免疫逃逸

HPV病毒直接感染基底細(xì)胞，并在該細(xì)胞的胞漿內(nèi)合成L1殼蛋白，之后直接侵入該細(xì)胞的細(xì)胞核。使病毒在轉(zhuǎn)移過程中暴露在免疫細(xì)胞中的時(shí)間縮短了。微小創(chuàng)傷型感染易于發(fā)生免疫逃逸HPV病毒直接感染基底細(xì)胞，HPV感染的自限性(Self-Limited)包括良性感染和絕大多數(shù)亞臨床(DNA陽性、細(xì)胞學(xué)陰性)狀態(tài)的惡性HPV感染都是自限性感染，甚至包括絕大多數(shù)的中、低度不典型增生也都是可以自愈的。絕大多數(shù)的HPV感染都可以被自身的局部免疫反應(yīng)所清除。除非有以下情況發(fā)生：長(zhǎng)期使用激素接受器官移植化療艾滋病(HIV)全世界每年接近有6.3億HPV感染的個(gè)體，平均感染期為8個(gè)月、80%以上的感染在一年內(nèi)被自動(dòng)清除，持續(xù)和反復(fù)感染超過2年并發(fā)生癌變的比例低于9%。HPV感染的自限性(Self-Limited)包括良性感染HPV感染的自愈率分布特點(diǎn)美國(guó)病例自愈宮頸癌高度病變低度病變亞臨床HPV感染300,00011,0001,400,00010,000,000

HPV

感染很多年

(20+)自愈自愈HPV感染的自愈率分布特點(diǎn)美國(guó)病例自愈宮頸癌高度病變低度病變HPV宮頸感染治療的臨床問題盡管絕大多數(shù)的宮頸不典型增生病變不經(jīng)治療也可以自愈，但因?yàn)榕R床上缺少這種可以判定HPV感染預(yù)后的檢測(cè)方法，所以治療只能采取擴(kuò)大化的方式。這樣建立一種能夠預(yù)測(cè)宮頸HPV感染預(yù)后的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法不僅能幫助減少那些不必要的治療、也同時(shí)能夠減少因之而產(chǎn)生的并發(fā)癥。是目前婦科臨床急需解決的難題。HPV宮頸感染治療的臨床問題盡管絕大多數(shù)的宮頸不典型增生病變

宮頸病變的過度診斷和過度治療

(Over-Diagnostic&Over-Treatment)液基細(xì)胞學(xué)和HPV的DNA分型均不能預(yù)測(cè)目前宮頸HPV感染的未來發(fā)展趨勢(shì)。目前，國(guó)際上通用的治療不典型增生病例的“激進(jìn)”的標(biāo)準(zhǔn)為：對(duì)那些可疑病例馬上進(jìn)行陰道鏡檢查和活檢。而這種檢查和治療絕大多數(shù)都是沒有必要的、至少不是急需的，因?yàn)榻^大多數(shù)的宮頸不典型增生都是可以自愈的。我們沒有給這些“絕大多數(shù)”以充足的臨床觀察和感染自愈的時(shí)間和空間。每年千百萬的婦女都無辜地接受了例如組織活檢(Tissuebiopsy)、冷凍(Cryosurgery)、電燒(Electrosurgery)、激光(Lasersurgery)、手術(shù)切除(Surgicalremoval)甚至免疫治療(immuneresponsemodifiers)或t化療(cytotoxicagentsmedications)。

每年由于細(xì)胞學(xué)異常而進(jìn)行的9百萬例陰道鏡(colposcopies)檢查，其中僅有低于20%細(xì)胞學(xué)、病例學(xué)吻合率。而因?yàn)镠PV的DNA分型檢測(cè)陽性而進(jìn)行的例行陰道鏡檢查，其細(xì)胞學(xué)、病例學(xué)吻合率甚至不足2%。宮頸病變的過度診斷和過度治療

(Over-Diagnost我們需要更完善的宮頸篩查系統(tǒng)很多國(guó)家已經(jīng)意識(shí)到，僅用液基細(xì)胞學(xué)單一方法是無法完成宮頸篩查的任務(wù)。醫(yī)生和病人通過篩查不僅想知道被感染細(xì)胞的目前狀況，同時(shí)還更想知道被感染細(xì)胞的未來發(fā)展趨勢(shì)。聯(lián)合篩查戰(zhàn)略已經(jīng)是包括歐美在內(nèi)許多國(guó)家共同追求的目標(biāo)。我們需要更完善的宮頸篩查系統(tǒng)ACOG臨床指南——宮頸癌篩查

宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)聯(lián)合建議

人群篩查方法的建議說明21歲以下女性無需篩查21-29歲女性每3年一次細(xì)胞學(xué)

30-65歲女性每5年一次細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)不推薦單獨(dú)HPV檢測(cè)

每3年一次細(xì)胞學(xué)

65歲以上女性此前篩查充分陰性，則無需篩查既往有CIN2、CIN3或AIS，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的該年齡段的篩查，至少進(jìn)行20年全子宮切除術(shù)后女性無需篩查針對(duì)沒有宮頸，且在既往20年中無CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗的女性依照各年齡段的建議（與未接受免疫的婦女相同）

ACOG臨床指南——宮頸癌篩查宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)第三屆華東地區(qū)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院孔北華教授流行病學(xué)和生物學(xué)資料已證明HPV持續(xù)感染是子宮頸癌及其癌前病變的主要病因，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)高危型HPV

DNA檢測(cè)(分型）作為子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的一種輔助手段而不是單獨(dú)的初篩方式。美國(guó)專家小組建議對(duì)年滿30周歲的女性每5年進(jìn)行一次人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測(cè)（分型），但這樣可能帶來更多的檢查和過度治療。

適用于一般人群的子宮頸癌篩查，不適用于特殊、高危群體；2012年美國(guó)指南認(rèn)為：傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)與液基細(xì)胞學(xué)在高級(jí)別CIN的診斷方面，二者敏感性和特異性，在準(zhǔn)確上無臨床差異。

第三屆華東地區(qū)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院孔北華教授流行

賽泰

CytoReact?

美國(guó)FDA唯一HPVL1體外檢測(cè)試劑快速預(yù)測(cè)宮頸不典型增生愈后的唯一指標(biāo)

賽泰

CytoReact?

賽泰(CytoReact)工作原理

通過高科技的生物降解微球(microsphere)作為載體，賽泰將HPVL1特異活性蛋白的特異結(jié)合DNA的原位雜交檢測(cè)與HPVL1特異活性蛋白的免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)有機(jī)的結(jié)合在一起。避免了單一免疫組化方法的不穩(wěn)定性、增加了30倍的敏感性和特異性(各98%)。通過這種技術(shù)組合，賽泰能夠檢測(cè)侵襲宮頸的主要28種HPVL1蛋白。而且能夠檢測(cè)濃度低于0.01pg(10-12

克)的HPVL1抗原。

賽泰(CytoReact)工作原理

通過高科技

2008年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

基本理論：--宮頸不典型增生和宮頸癌幾乎100%都是由HPV感染引起的。--首次發(fā)現(xiàn)并找到了HPV病毒--宮頸局部的細(xì)胞免疫是殺滅HPV病毒的主要方式，而非體液免疫方式。--L1蛋白是HPV免疫殺傷的靶位--宮頸局部的細(xì)胞免疫遵循免疫開關(guān)效應(yīng)(ON/OFFREACTION)和鏈瑣效應(yīng)(CHAINREACTION)德國(guó)腫瘤研究中心(GermanCancerResearchCentre)的豪森教授

2008年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

基本理論：德國(guó)腫瘤研究中心(Ge宮頸HPV感染的免疫應(yīng)答

局部T細(xì)胞免疫體液免疫宮頸HPV感染的免疫應(yīng)答局部T細(xì)胞免疫體液免疫體液免疫在殺滅HPV入侵時(shí)

僅起次要、輔助作用T細(xì)胞增殖沒有隨HPV的增殖達(dá)到相應(yīng)的免疫峰值T細(xì)胞增殖曲線HPV增殖曲線體液免疫在殺滅HPV入侵時(shí)

僅起次要、輔助作用T細(xì)胞增殖沒有宮頸局部細(xì)胞免疫為殺滅HPV的主要因素HPV生長(zhǎng)高峰時(shí)局部CD4、CD8和IgG均同時(shí)達(dá)到高峰HPV增殖曲線宮頸局部細(xì)胞免疫為殺滅HPV的主要因素HPV生長(zhǎng)高峰時(shí)局部CDoorbar,JClinVirol32:7-15,2005HPVL1殼蛋白雖病程的進(jìn)展而逐漸消失CIN1CIN2CIN3VirusProducingNon-productiveNon-productiveDecreasingEpithelialDifferentiationDoorbar,JClinVirol32:7-15,HPVL1抗原只在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)

賽泰-組織涂片CytoReact?-TissueTM

賽泰-細(xì)胞涂片CytoReact?-CellTM

(DABstaining)(AECstaining)HPVL1抗原只在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)賽泰-組織涂片

HPVL1表達(dá)與宮頸不典型增生關(guān)系的5年長(zhǎng)期觀察

(FiveyearslongtermoutcomerelationshipbetweenHPVL1withcervicaldysplasia)

Dr.

Jenkins

WhittingtonHospital2006(英國(guó)WHITTNGTON

醫(yī)院)

分類

(n=256)

低度病變陽性高度病變陽性低速病變陰性高度病變陰性LSILPositiveHSILPositive

LSILNegativeHSILNegative

總陽性(n=198)總陰性(n=58)

n=119n=79n=23n=35

進(jìn)展Persistent40(20.2%)47(81.03%)

自愈Remission158(79.8%)11(18.97%)

HPVL1表達(dá)與宮頸不典型增生關(guān)系的5年長(zhǎng)期觀察

HPVL1表達(dá)與CIN關(guān)系HPVL1陽性HPVL1陰性良性/正常191(94%)12(5.9%)CIN1123(61%)80(39%)CIN2+037(100%)Total314129(克里夫蘭Dr.Yang2009ClevelandClinics)HPVL1表達(dá)與CIN關(guān)系HPVL1陽性HPVL1國(guó)際HPVL1在各類宮頸感染的平均值細(xì)胞學(xué)HPVL1陽性ASC85%LSIL69%ASC-H66%HSIL15%國(guó)際HPVL1在各類宮頸感染的平均值細(xì)胞學(xué)HPVL1陽HPVL1蛋白陽性表示感染了HPV病毒HPVL1蛋白陽性表示宮頸局部抗體存在HPVL1蛋白陽性表示感染將趨于自愈HPVL1蛋白陰性表示沒有感染(同時(shí)應(yīng)有細(xì)胞學(xué)陰性報(bào)告)HPVL1蛋白陰性表示宮頸局部尚未建立抗體或無抗體存在(同時(shí)應(yīng)有細(xì)胞學(xué)陽性報(bào)告)HPVL1蛋白陰性表示感染將呈進(jìn)展趨勢(shì)(同時(shí)應(yīng)有細(xì)胞學(xué)陽性報(bào)告)HPVL1蛋白檢測(cè)的臨床意義HPVL1蛋白陽性表示感染了HPV病毒HPVL1蛋白檢測(cè)賽泰臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)賽泰HPVL1檢測(cè)(陰性)(陰性)沒有HPV感染(陰性)(陽性)亞臨床狀態(tài)的HPV感染、預(yù)后良好；不建議做陰道鏡檢查。(陽性)(陽性)(陽性)(陰性)臨床狀態(tài)HPV感染、預(yù)后良好；可以建議做陰道鏡檢查。臨床狀態(tài)HPV感染、預(yù)后較差；馬上進(jìn)行陰道鏡檢查。細(xì)胞學(xué)檢測(cè)賽泰HPVL1檢測(cè)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)賽泰HPVL1檢測(cè)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)賽泰HPVL1檢測(cè)賽泰臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(陰性)沒有HPV感染(陰性)亞臨21世紀(jì)宮頸癌聯(lián)合篩查戰(zhàn)略

液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合賽泰檢測(cè)21世紀(jì)宮頸癌聯(lián)合篩查戰(zhàn)略

液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合賽泰檢測(cè)液基細(xì)胞學(xué)：告訴我們現(xiàn)在—即能夠描述被HPV感染的宮頸細(xì)胞的現(xiàn)狀。HPVL1賽泰-CytoReact:告訴我們將來—即能夠在宮頸細(xì)胞被HPV感染后的7天開始檢測(cè)出HPVL1特異性、活性抗體；結(jié)合細(xì)胞學(xué)賽泰能夠描述目前是否出現(xiàn)宮頸HPV感染，以及判定HPV感染的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。結(jié)論結(jié)論謝謝

THANKYOU謝謝

THANKYOU

宮頸上皮不典型增生病程的自限性宮頸上皮不典型增生病程的自限性宮頸癌的篩查和預(yù)防宮頸癌始終保持在世界婦女最常見腫瘤的第二位，每年新增病例約50萬。世界范圍內(nèi)尤其是西方國(guó)家，因?yàn)榧?xì)胞學(xué)的普查和發(fā)展以及非常高的使用普及率而使宮頸癌前病變precursorcervicalintraepithelialneoplasia(CIN)的死亡率得到了顯著的降低。宮頸癌的篩查和預(yù)防細(xì)胞學(xué)檢測(cè)巴氏涂片是老式的宮頸細(xì)胞學(xué)涂片方式。在性生活開始后的第三年或年齡滿21歲的婦女，每年都要求做一次巴氏涂片的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。液基細(xì)胞學(xué)(Liquid-basedcytology)的出現(xiàn)大大地增加了的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的敏感性，同時(shí)還可以用診斷后的涂片進(jìn)行例如HPV方面的檢測(cè)。目前的液基細(xì)胞學(xué)主要有一代液基細(xì)胞學(xué)方法(新柏)、二代液基細(xì)胞學(xué)方法(超柏)和第三代液基細(xì)胞學(xué)方法(利普)。第三代液基細(xì)胞學(xué)方法較前兩代更突出了簡(jiǎn)潔便利、不需特殊設(shè)備、綠色環(huán)保、全細(xì)胞檢測(cè)和多重制片等優(yōu)點(diǎn)。細(xì)胞學(xué)檢測(cè)美國(guó)目前的細(xì)胞學(xué)篩查狀況美國(guó)每年有約5千萬到6千萬的婦女進(jìn)行至少一次的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。每年篩查出的異常細(xì)胞學(xué)涂片約5百萬到6百萬。每年新增的宮頸癌病例為12200例(2010)。每年宮頸癌的死亡人數(shù)約4100例(2010)。美國(guó)目前的細(xì)胞學(xué)篩查狀況宮頸病變/宮頸癌與HPV的關(guān)系絕大多數(shù)的宮頸不典型增生(dysplasia)及由其導(dǎo)致的宮頸癌都是又HPV感染引起的(幾乎100%)。HPV感染為性傳播疾病。由HPV感染到宮頸癌變需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過程(平均需要15~25年)。宮頸病變/宮頸癌與HPV的關(guān)系成熟HPV的形態(tài)結(jié)構(gòu)裸核的HPV在進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞漿后，利用宿主細(xì)胞的胞漿蛋白合成HPV的殼蛋白L1和L2。L1殼蛋白在隨HPV侵入宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)后，L1殼蛋白被脫掉并存在于宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。T細(xì)胞可通過人體主要相容復(fù)合物(MHC)和抗原遞呈細(xì)胞(APC)以及T細(xì)胞受體形成免疫四聯(lián)體，經(jīng)過細(xì)胞核膜上的自然通道識(shí)別L1蛋白，使局部免疫反應(yīng)可以殺滅攜帶HPVL1蛋白的宿主細(xì)胞。L1L1L1L2L1L1成熟HPV的形態(tài)結(jié)構(gòu)裸核的HPV在進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞漿后，利用人乳頭瘤病毒(HPV)人乳頭瘤病毒為高種群特異性病毒，只感染人類而不感染動(dòng)物。人類為HPV的唯一宿主。處于裸核和冬眠狀態(tài)的HPV病毒可以在沒有宿主、干燥或低溫嚴(yán)寒中生存數(shù)月。HPV感染為局部感染，不經(jīng)血液和淋巴道播散。人乳頭瘤病毒(HPV)人乳頭瘤病毒為高種群特異性病毒，只感染HPV基因游離與整合的感染方式良性HPV感染：HPV的DNA以環(huán)狀、游離的附加體(episomal)的方式感染宿主細(xì)胞。如HPV亞性中的6型和11型(尖銳濕疣)等。良性HPV感染不能發(fā)生癌變，盡導(dǎo)致感染細(xì)胞出現(xiàn)快速增殖。惡性HPV感染：HPV的DNA整合(Integration)到宿主細(xì)胞DNA上，如果感染不被清除則最終發(fā)生癌變。HPV病毒DNA與宿主細(xì)胞DNA整合與否是惡性感染乃至癌變的必要條件和標(biāo)志。如HPV16、18型感染。HPV基因游離與整合的感染方式良性HPV感染：HPV的DNImmunosurgery&Immunoevasion

intheHPVInfectedCervicalCellsHPVVirusHPVL1CapsidProteinHPVInfectedCellSuperficialcellL1AntigenPresentingCervicalCellBasalcellCD8CellAPCCD4CellHelperTCellBCellPlasmaCellAntibodyIL-2,IL-4,IL-5IL-2ClassIMHCClassIIMHC+TCRIgMImmunosurgeryCellTh-2Th-1APCCytotoxicTCellAcanthosisnucleusCauselostL1antigenbindingsiteImmunosurgery&ImmunoevasionHPV良性感染和惡性感染FromBeutner,KRetal,"HumanPapillomavirusandHumanDisease."AmJMed1997;102(5A):9-15.HPV惡性感染HPV良性感染HPV良性感染和惡性感染FromBeutner,KR足疣包括宮頸在內(nèi)的黏膜手疣尖銳濕疣HPV不同亞型感染的人體主要部位頭頸皮膚黏膜HPV16HPV6HPV11HPV18足疣包括宮頸在內(nèi)的黏膜手疣尖銳濕疣HPV不同亞型感染的人體主引起宮頸癌發(fā)生的HPV亞型的地理分布特點(diǎn)中國(guó)及東亞引起宮頸癌發(fā)生的HPV亞型的地理分布特點(diǎn)中國(guó)及東亞HPV侵入宮頸細(xì)胞的方式FromLowy&Schiller,JClinInvest116:1167-73,2006微小創(chuàng)傷型感染直接接觸型感染HPV侵入宮頸細(xì)胞的方式FromLowy&Schill微小創(chuàng)傷型感染易于發(fā)生免疫逃逸

HPV病毒直接感染基底細(xì)胞，并在該細(xì)胞的胞漿內(nèi)合成L1殼蛋白，之后直接侵入該細(xì)胞的細(xì)胞核。使病毒在轉(zhuǎn)移過程中暴露在免疫細(xì)胞中的時(shí)間縮短了。微小創(chuàng)傷型感染易于發(fā)生免疫逃逸HPV病毒直接感染基底細(xì)胞，HPV感染的自限性(Self-Limited)包括良性感染和絕大多數(shù)亞臨床(DNA陽性、細(xì)胞學(xué)陰性)狀態(tài)的惡性HPV感染都是自限性感染，甚至包括絕大多數(shù)的中、低度不典型增生也都是可以自愈的。絕大多數(shù)的HPV感染都可以被自身的局部免疫反應(yīng)所清除。除非有以下情況發(fā)生：長(zhǎng)期使用激素接受器官移植化療艾滋病(HIV)全世界每年接近有6.3億HPV感染的個(gè)體，平均感染期為8個(gè)月、80%以上的感染在一年內(nèi)被自動(dòng)清除，持續(xù)和反復(fù)感染超過2年并發(fā)生癌變的比例低于9%。HPV感染的自限性(Self-Limited)包括良性感染HPV感染的自愈率分布特點(diǎn)美國(guó)病例自愈宮頸癌高度病變低度病變亞臨床HPV感染300,00011,0001,400,00010,000,000

HPV

感染很多年

(20+)自愈自愈HPV感染的自愈率分布特點(diǎn)美國(guó)病例自愈宮頸癌高度病變低度病變HPV宮頸感染治療的臨床問題盡管絕大多數(shù)的宮頸不典型增生病變不經(jīng)治療也可以自愈，但因?yàn)榕R床上缺少這種可以判定HPV感染預(yù)后的檢測(cè)方法，所以治療只能采取擴(kuò)大化的方式。這樣建立一種能夠預(yù)測(cè)宮頸HPV感染預(yù)后的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法不僅能幫助減少那些不必要的治療、也同時(shí)能夠減少因之而產(chǎn)生的并發(fā)癥。是目前婦科臨床急需解決的難題。HPV宮頸感染治療的臨床問題盡管絕大多數(shù)的宮頸不典型增生病變

宮頸病變的過度診斷和過度治療

(Over-Diagnostic&Over-Treatment)液基細(xì)胞學(xué)和HPV的DNA分型均不能預(yù)測(cè)目前宮頸HPV感染的未來發(fā)展趨勢(shì)。目前，國(guó)際上通用的治療不典型增生病例的“激進(jìn)”的標(biāo)準(zhǔn)為：對(duì)那些可疑病例馬上進(jìn)行陰道鏡檢查和活檢。而這種檢查和治療絕大多數(shù)都是沒有必要的、至少不是急需的，因?yàn)榻^大多數(shù)的宮頸不典型增生都是可以自愈的。我們沒有給這些“絕大多數(shù)”以充足的臨床觀察和感染自愈的時(shí)間和空間。每年千百萬的婦女都無辜地接受了例如組織活檢(Tissuebiopsy)、冷凍(Cryosurgery)、電燒(Electrosurgery)、激光(Lasersurgery)、手術(shù)切除(Surgicalremoval)甚至免疫治療(immuneresponsemodifiers)或t化療(cytotoxicagentsmedications)。

每年由于細(xì)胞學(xué)異常而進(jìn)行的9百萬例陰道鏡(colposcopies)檢查，其中僅有低于20%細(xì)胞學(xué)、病例學(xué)吻合率。而因?yàn)镠PV的DNA分型檢測(cè)陽性而進(jìn)行的例行陰道鏡檢查，其細(xì)胞學(xué)、病例學(xué)吻合率甚至不足2%。宮頸病變的過度診斷和過度治療

(Over-Diagnost我們需要更完善的宮頸篩查系統(tǒng)很多國(guó)家已經(jīng)意識(shí)到，僅用液基細(xì)胞學(xué)單一方法是無法完成宮頸篩查的任務(wù)。醫(yī)生和病人通過篩查不僅想知道被感染細(xì)胞的目前狀況，同時(shí)還更想知道被感染細(xì)胞的未來發(fā)展趨勢(shì)。聯(lián)合篩查戰(zhàn)略已經(jīng)是包括歐美在內(nèi)許多國(guó)家共同追求的目標(biāo)。我們需要更完善的宮頸篩查系統(tǒng)ACOG臨床指南——宮頸癌篩查

宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)聯(lián)合建議

人群篩查方法的建議說明21歲以下女性無需篩查21-29歲女性每3年一次細(xì)胞學(xué)

30-65歲女性每5年一次細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)不推薦單獨(dú)HPV檢測(cè)

每3年一次細(xì)胞學(xué)

65歲以上女性此前篩查充分陰性，則無需篩查既往有CIN2、CIN3或AIS，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的該年齡段的篩查，至少進(jìn)行20年全子宮切除術(shù)后女性無需篩查針對(duì)沒有宮頸，且在既往20年中無CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗的女性依照各年齡段的建議（與未接受免疫的婦女相同）

ACOG臨床指南——宮頸癌篩查宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)第三屆華東地區(qū)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院孔北華教授流行病學(xué)和生物學(xué)資料已證明HPV持續(xù)感染是子宮頸癌及其癌前病變的主要病因，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)高危型HPV

DNA檢測(cè)(分型）作為子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的一種輔助手段而不是單獨(dú)的初篩方式。美國(guó)專家小組建議對(duì)年滿30周歲的女性每5年進(jìn)行一次人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測(cè)（分型），但這樣可能帶來更多的檢查和過度治療。

適用于一般人群的子宮頸癌篩查，不適用于特殊、高危群體；2012年美國(guó)指南認(rèn)為：傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)與液基細(xì)胞學(xué)在高級(jí)別CIN的診斷方面，二者敏感性和特異性，在準(zhǔn)確上無臨床差異。

第三屆華東地區(qū)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院孔北華教授流行

賽泰

CytoReact?

美國(guó)FDA唯一HPVL1體外檢測(cè)試劑快速預(yù)測(cè)宮頸不典型增生愈后的唯一指標(biāo)

賽泰

CytoReact?

賽泰(CytoReact)工作原理

通過高科技的生物降解微球(microsphere)作為載體，賽泰將HPVL1特異活性蛋白的特異結(jié)合DNA的原位雜交檢測(cè)與HPVL1特異活性蛋白的免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)有機(jī)的結(jié)合在一起。避免了單一免疫組化方法的不穩(wěn)定性、增加了30倍的敏感性和特異性(各98%)。通過這種技術(shù)組合，賽泰能夠檢測(cè)侵襲宮頸的主要28種HPVL1蛋白。而且能夠檢測(cè)濃度低于0.01pg(10-12

克)的HPVL1抗原。

賽泰(CytoReact)工作原理

通過高科技

2008年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

基本理論：--宮頸不典型增生和宮頸癌幾乎100%都是由HPV感染引起的。--首次發(fā)現(xiàn)并找到了HPV病毒--宮頸局部的細(xì)胞免疫是殺滅HPV病毒的主要方式，而非體液免疫方式。--L1蛋白是HPV免疫殺傷的靶位--宮頸局部的細(xì)胞免疫遵循免疫開關(guān)效應(yīng)(ON/OFFREACTION)和鏈瑣效應(yīng)(CHAINREACTION)德國(guó)腫瘤研究中心(GermanCancerResearchCentre)的豪森教授

2008年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

基本理論：德國(guó)腫瘤研究中心(Ge宮頸HPV感染的免疫應(yīng)答

局部T細(xì)胞免疫體液免疫宮頸HPV感染的免疫應(yīng)答局部T細(xì)胞免疫體液免疫體液免疫在殺滅HPV入侵時(shí)

僅起次要、輔助作用T細(xì)胞增殖沒有隨HPV的增殖達(dá)到相應(yīng)的免疫峰值T細(xì)胞增殖曲線HPV增殖曲線體液免疫在殺滅HPV入侵時(shí)

僅起次要、輔助作用T細(xì)胞增殖沒有宮頸局部細(xì)胞免疫為殺滅HPV的主要因素HPV生長(zhǎng)高峰時(shí)局部CD4、CD8和IgG均同時(shí)達(dá)到高峰HPV增殖曲線宮頸局部細(xì)胞免疫為殺滅HPV的主要因素HPV生長(zhǎng)高峰時(shí)局部CDoorbar,JClinVirol32:7-15,2005HPVL1殼蛋白雖病程的進(jìn)展而逐漸消失CIN1CIN2CIN3VirusProducingNon-productiveNon-productiveDecreasingEpithelialDifferentiationDoorbar,JClinVirol32:7-15,HPVL1抗原只在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)

賽泰-組織涂片CytoReact?-TissueTM

賽泰-細(xì)胞涂片CytoReact?-CellTM

(DABstaining)(AECstaining)HPVL1抗原只在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)賽泰-組織涂片

HPVL1表達(dá)與宮頸不典型增生關(guān)系的5年長(zhǎng)期觀察

(FiveyearslongtermoutcomerelationshipbetweenHPVL1withcervicaldysplasia)

Dr.

Jenkins

WhittingtonHospital2006(英國(guó)WHITTNGTON

醫(yī)院)

分類

(n=256)

低度病變陽性高度病變陽性低速病變陰性高度病變陰性LSILPositiveHSILPositive

LSILNe