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世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人,每年死亡人數(shù)超過20萬。而在我國,每年新增患者約2.5萬人。在過去20年,淋巴瘤發(fā)病率增加了75%,在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達(dá)11/10萬~18/10萬,略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。占小兒惡性實(shí)體瘤的第一位,多發(fā)于5~12歲兒童。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人1WHO淋巴細(xì)胞腫瘤分類2001年將淋巴組織腫瘤分為三大類、61個亞型。2008年WHO淋巴瘤新分類中,有80個亞型。
*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤(?。?/p>
*B和T細(xì)胞腫瘤再分為前體細(xì)胞(淋巴母細(xì)胞性)和成熟細(xì)胞性(外周性)WHO淋巴細(xì)胞腫瘤分類2001年將淋巴組織腫瘤分為三大類、62遵循以下幾個原則:⑴形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)確定主要的分化
細(xì)胞類型。⑵特殊病因?qū)W特點(diǎn)。⑶主要的原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常。⑷特殊臨床特點(diǎn)。
遵循以下幾個原則:3特點(diǎn)統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。如B-CLL和B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(B-SLL),前者以血液期為主,淋巴結(jié)也可腫大;后者為實(shí)體期,也會有白血病期,可以認(rèn)為同一疾病的不同表現(xiàn)。同樣急性淋巴細(xì)胞性白血病和原始母細(xì)胞性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤和Burkitt白血病也是同一疾病的不同表現(xiàn)。解決了血液學(xué)和病理學(xué)診斷的矛盾。特點(diǎn)統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。如B-CLL和B細(xì)胞4淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷
標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后,在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。GlantzMJ,ColeBF,GlantzLK,CobbJ,MillsP,LekosA,etal.Cerebrospinalfluidcytologyinpatientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.Cancer1998;82:733–739.[PubMed:9477107]淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊5無論腦脊液中細(xì)胞數(shù)多少,癥狀有無,只要看到原始細(xì)胞就預(yù)示CNS復(fù)發(fā)或浸潤。無論腦脊液中細(xì)胞數(shù)多少,癥狀有無,只要看到原始細(xì)胞就預(yù)示CN6正常腦脊液中無紅細(xì)胞,僅有少量白細(xì)胞。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊液時,白細(xì)胞計數(shù)須經(jīng)校正后才有價值,也可以紅細(xì)胞與白細(xì)胞之比為700:1的關(guān)系粗略估計白細(xì)胞數(shù)。
【正常人腦脊液中有核細(xì)胞數(shù)參考值】
成人(0~8)×10
6
/L
兒童(0~15)×10
6
/L
正常腦脊液中無紅細(xì)胞,僅有少量白細(xì)胞。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊7對于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者,末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細(xì)胞和白血病細(xì)胞。細(xì)胞免疫學(xué)檢測細(xì)胞表面白血病相關(guān)抗原也被用于建立診斷。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.Clinicalfollowupindicatesdifferentialaccuracyofmagneticresonanceimagingandimmunocytologyofthecerebralspinalfluidforthediagnosisofneoplasticmeningitis-asinglecentreexperience.BrJHaematol2004;124:762–768.[PubMed:15009064]對于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者,末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)染8已有報道,相對于細(xì)胞學(xué),核磁共振成像(MRI)對發(fā)現(xiàn)腦膜病變是高度敏感的,但對判斷疾病實(shí)質(zhì)無特異性。已有報道,相對于細(xì)胞學(xué),核磁共振成像(MRI)對發(fā)現(xiàn)腦膜病9Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比,其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。盡管MRI在檢測實(shí)體瘤腫瘤性腦膜炎時更加敏感(immunocytology:46%,MRI:100%);但對B-lineageALL(immunocytology:89%,MRI:44%)andB-cellNHL(immunocytology:95%,MRI:48%)的診斷,免疫細(xì)胞學(xué)更加敏感。Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比,其敏感度在10檢測方面其他的一些最新進(jìn)展主要集中在流式細(xì)胞術(shù)(FCM)和多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)(PCR),以提高敏感度。檢測方面其他的一些最新進(jìn)展主要集中在流式細(xì)胞術(shù)(FCM)和多11性)和成熟細(xì)胞性(外周性)有癥狀而無腦脊液改變者,如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征。5%;n=748)thanformercaptopurine(4.withIT,CFat42h,15mg/m2,q6hx4*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤診斷標(biāo)準(zhǔn)腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對腦室藥物灌注有重要影響,如果患者給藥后不保持1個小時的臥位,腦室內(nèi)劑量會減少10倍以上。正常腦脊液中無紅細(xì)胞,僅有少量白細(xì)胞。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。Cerebrospinalfluidcytologyin患者二,男性,15歲,B-ALL。d1~42qn,poHegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法,可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.2、強(qiáng)化針對腦脊液的治療2004;124:762–768.46reportedthat20%ofthioguanine-treatedpatientsdevelopedveno-occlusivedisease(VOD)oftheliver,andthat5%developedportalhypertension門脈高壓.themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.如B-CLL和B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(B-SLL),前者以血液期為主,淋巴結(jié)也可腫大;流式細(xì)胞儀(FACSorFCM)性)和成熟細(xì)胞性(外周性)流式細(xì)胞儀(FACSorFCM12流式細(xì)胞儀特點(diǎn)快速準(zhǔn)確客觀多參數(shù)細(xì)胞分選流式細(xì)胞儀特點(diǎn)快速13Hegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法,可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.2%
的腫瘤細(xì)胞。HegdeU,FilieA,LittleRF,JanikJE,GrantN,SteinbergSM,etal.HighincidenceofoccultleptomeningealdiseasedetectedbyflowcytometryinnewlydiagnosedaggressiveB-celllymphomasatriskforcentralnervoussysteminvolvement:theroleofflowcytometryversuscytology.Blood2005;105:496–502.[PubMed:15358629]Hegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)14在一項(xiàng)更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示,流式細(xì)胞術(shù)的診斷價值高出細(xì)胞形態(tài)學(xué)兩倍以上。BrombergJEC,BreemsDA,KraanJ,BikkerG,vanderHoltB,SmittPS,etal.CSFflowcytometrygreatlyimprovesdiagnosticaccuracyinCNShematologicmalignancies.Neurology2007;68:1674–1679.[PubMed:17502548]在一項(xiàng)更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示,流15淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件16患者一,女性,34歲,B-ALL患者完全緩解。流式細(xì)胞術(shù)測CSF-MRD:
陽性
CD10+CD19+CD45dim:42.2%CSF涂片細(xì)胞學(xué)檢查:陰性患者一,女性,34歲,B-ALL患者完全緩解。17紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞18患者二,男性,15歲,B-ALL。流式細(xì)胞術(shù)測CSF-MRD:陽性。CD19+CD10+CD45dim:90.0%CSF涂片細(xì)胞學(xué)檢查:可見少量原始細(xì)胞,陽性。
淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件19淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件20由于流式檢測增加了敏感性,“美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)”推薦“常規(guī)使用流式細(xì)胞術(shù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷”。BremSS,BiermanPJ,BlackP,BremH,ChamberlainMC,ChioccaEA,etal.CentralNervousSystemCancers.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1但是對標(biāo)本處理的嚴(yán)格要求,以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方面還存在問題。其次強(qiáng)調(diào)腦脊液細(xì)胞形態(tài)檢查可以提供不同的診斷信息,仍然應(yīng)該將它與流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合,同時進(jìn)行。由于流式檢測增加了敏感性,“美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)”推薦“常規(guī)21PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。RhodesCH,GlantzMJ,GlantzL,LekosA,SorensonGD,HonsingerC,etal.Acomparisonofpolymerasechainreactionexaminationofcerebrospinalfluidandconventionalcytologyinthediagnosisoflymphomatousmeningitis.Cancer1996;77:543–548.[PubMed:8630963]PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在22統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。腦膜浸潤頭顱放療:Neurology2007;68:1674–1679.d1~42,qn,powithIT,CFat42h,15mg/m2,q6hx4影像學(xué)MRI,CT,PET-CTCentralNervousSystemCancers.劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2在過去20年,淋巴瘤發(fā)病率增加了75%,在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.InthestudybyJacobsetal.通過回顧淋巴細(xì)胞腫瘤治療過程中對CNS治療發(fā)揮的作用,為防治其他惡性腫瘤在CNS的浸潤及其潛在益處提供一些借鑒。(2)thelow-proteinbindingpropertyofdexamethasoneresultinginahigherCNSbioavailability.Mercaptopurine(6-巰基嘌呤,6-MP)已被常規(guī)用來治療ALL,而thioguanine(6-硫鳥嘌呤,6-TG)用來治療AML。Storketal.注:
CNS-1:CSF無幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-2:CSFWBC〈5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-3:CSFWBC≥5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對腦室藥物灌注有重要影響,如果患者給藥后不保持1個小時的臥位,腦室內(nèi)劑量會減少10倍以上。2008年WHO淋巴瘤新分類中,有80個亞型。Asparaginase——天門冬酰胺酶TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabinealone.一項(xiàng)回顧性PCR研究顯示,使用兩套來自免疫球蛋白V和J區(qū)的通用引物,檢測7份臨床懷疑為惡性CNS疾病、但依靠傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)不能診斷為淋巴瘤的標(biāo)本,有5份PCR結(jié)果是陽性的。另13份來自淋巴瘤患者的標(biāo)本,細(xì)胞學(xué)均未測出有CSF侵潤,但也有5份PCR是陽性的。GleissnerB,SiehlJ,KorfelA,ReinhardtR,ThielE.CSFevaluationinprimaryCNSlymphomapatientsbyPCRoftheCDRIIIIgHgenes.Neurology2002;58:390–396.[PubMed:11839837]。統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。一項(xiàng)回顧性PCR研究顯示23另一個用巢式PCR檢測互補(bǔ)決定區(qū)域III的研究顯示,在17例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中有10例PCR結(jié)果和CSF細(xì)胞學(xué)是不一致的。分析原因可能與該研究組的病人都是治療過的,因此在診斷后立即進(jìn)行腦脊液樣本的進(jìn)一步檢查是必需的,PCR結(jié)合常規(guī)細(xì)胞學(xué)仍然可能是一個有用的方法。另一個用巢式PCR檢測互補(bǔ)決定區(qū)域III的研究顯示,在17例24中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷標(biāo)準(zhǔn)
(中國1978年10月在廣西南寧召開的全國白血病防治研究協(xié)作工作會議)
(1)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。(2)有腦脊液的改變:①壓力增高(>0.02kPa或200mm水柱),或大于60滴/min。②白細(xì)胞計數(shù)>0.01×109/L。③涂片見到白血病細(xì)胞。④蛋白>450mg/L,或潘迪試驗(yàn)陽性。(3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的診斷標(biāo)準(zhǔn)
(中國1978年25A.符合③及②中任何1項(xiàng)者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。环息奂阿谥型科姷桨籽〖?xì)胞或任2項(xiàng)者可診斷CNSL。
B.無癥狀,但有腦脊液改變,可診斷CNSL。但如只有單項(xiàng)腦脊液壓力增高,暫不確定CNSL的診斷。若腦脊液壓力持續(xù)增高,而經(jīng)抗CNSL治療壓力下降,恢復(fù)正常者也可診斷CNSL,并應(yīng)進(jìn)行動態(tài)觀察。
C.有癥狀而無腦脊液改變者,如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征??膳懦渌蛩?,且經(jīng)抗CNSL白血病治療后癥狀有明顯改善者,也可診斷為CNSL。A.符合③及②中任何1項(xiàng)者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。环息奂?6腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤診斷標(biāo)準(zhǔn)(2009年華東兒童白血病協(xié)作組)a.WBC≥5個/μL,并/或CSF標(biāo)本離心發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞;b.有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或/和
體征,如顱神經(jīng)癱瘓,并不能用其它
原因解釋。腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤診斷標(biāo)準(zhǔn)27注:
CNS-1:CSF無幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-2:CSFWBC〈5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-3:CSFWBC≥5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞
注:
CNS-1:CSF無幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-2:CSF28血液腫瘤CNS浸潤診斷腰穿,CSF涂片,查有無瘤細(xì)胞有,排除其他可能病因影像學(xué)MRI,CT,PET-CT
癥狀沒有腦脊液壓力CSF細(xì)胞計數(shù)CSF蛋白FCMPCR細(xì)胞免疫TdT,診斷性治療,動態(tài)監(jiān)測觀察等血液腫瘤CNS浸潤診斷腰穿,CSF涂片,查有無瘤細(xì)胞有,排除29淋巴細(xì)胞腫瘤CNS浸潤的治療淋巴細(xì)胞腫瘤CNS浸潤的治療301.在治療原發(fā)ALL過程中控制CNSL的策略認(rèn)識到ALL是一種異源性疾病,治療建立在表型、基因型和復(fù)發(fā)危險度之上,
在疾病早期即開始針對CNS的治療
,并依據(jù)患者復(fù)發(fā)的危險度和全身化療的強(qiáng)度而改變。預(yù)防CNS浸潤的重要措施包括:effectivesystemicchemotherapyandearlyintensificationandoptimizationofintrathecaltherapy.1.在治療原發(fā)ALL過程中控制CNSL的策略認(rèn)識到ALL是311、SystemicChemotherapy
全身化療Corticosteroids——糖皮質(zhì)激素
有兩項(xiàng)比較常規(guī)劑量地塞米松和強(qiáng)的松的研究報道:強(qiáng)的松治療的患者存活率更低,而且與地塞米松治療的病人相比,其中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率增高近兩倍38,39(1)thelongerbiologicalhalf-lifeofdexamethasoneversusprednisone(>32hoursvs4to6hours,respectively)38,40
(2)thelow-proteinbindingpropertyofdexamethasoneresultinginahigherCNSbioavailability.41
1、SystemicChemotherapy
全身化療Co32MTX——甲氨蝶呤
大劑量靜注MTX能夠穿過血腦屏障(BBB),因此被廣泛認(rèn)為是一種可以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的有效治療方法。itisplausiblethatsignificantCNScontrolmaybeobservedonlywiththehigherMTXdoses.43Furthermore,evenaMTXdoseashighas33.6g/m2wouldnotimproveoutcomeiftheMTXtreatmentsweregiventoolateinthetreatmentcourseorrescuedwithleucovorintooearlyorattoohighadose.44MTX——甲氨蝶呤itisplausiblethat33MTX血藥濃度期望值ThedosageofMTXwastargetedtoachieveasteady-stateconcentrationof65μMinhigh-riskpatientsand33μMinlow-riskpatients.MTX血藥濃度期望值34Asparaginase——天門冬酰胺酶
可有效控制CNSL。
但其有效率依賴使用的asparaginase種類和劑量。Moghrabiandcolleagues45demonstratedthatpatientstreatedwithasparaginasederivedfromErwinia歐文(氏)菌屬(n=139;5-yearCNSrelapse:6%)experiencedCNSrelapseatnearlysixtimestherateofpatientstreatedwithEscherechiacoli-derived大腸桿菌asparaginase(n=147;5-yearCNSrelapserate:1%;P<0.01),whenthetwopreparationswereadministeredatthesamedose(25,000IU/m2weekly×20doses).However,itiswellrecognizedthattheErwiniapreparationhadamuchshorterhalf-lifethantheEcolipreparation.Thus,onemustcarefullyusetheoptimaldosedependingonthetypeofasparaginasepreparationused.Asparaginase——天門冬酰胺酶Moghrabia35SeveralrecentstudieshavereportedsuperiorCNScontrolassociatedwiththioguaninetreatmentofchildhoodALL.Onestudycomparingmercaptopurine(75mg/m2;n=1017)andthioguanine(50–60mg/m2;n=1010)forthetreatmentofchildhoodALLfoundthatCNSrelapseratesweresignificantlylower(P=0.01)forthioguanine-treatedpatients(3.5%)thanformercaptopurine-treatedpatients(5.5%).46
Thiopurines——別嘌呤硫醇Mercaptopurine(6-巰基嘌呤,6-MP)已被常規(guī)用來治療
ALL,而thioguanine(6-硫鳥嘌呤,6-TG)用來治療AML。而6-MP更偏向于治療ALL完全是歷史造成的,迄今并沒有被臨床評價。Severalrecentstudieshavere36對ALL伴復(fù)發(fā)或難治性CNSLeukemia的患者,調(diào)研中的治療方案包括噻替哌和脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)注射。48However,allthreestudiesreportedhighratesoflivertoxicityassociatedwiththioguaninetreatment.這些穿刺技術(shù)的優(yōu)化不僅對確保療效有益,而且可以預(yù)防診斷時腰穿損傷引起的CNS復(fù)發(fā)的危險率增高16,18,20。Hegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法,可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.(3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。Neurology2007;68:1674–1679.腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1Asparaginase——天門冬酰胺酶InthestudybyJacobsetal.6%;n=744).PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。使用無創(chuàng)傷性的脊椎穿刺針(22號或更低)可以減少腦脊液漏的可能性,并減少腰椎穿刺后頭痛的危險性3,52,以及腦出血或血栓形成的可能53。統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。[PubMed:9477107](3)排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。43Furthermore,evenaMTXdoseashighas33.腦膜浸潤頭顱放療:MTX5g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29),[PubMed:15009064]Asecondstudy,whichusedslightlylowerdosesofthioguanine(40mg),alsoreportedasignificantlylowerrisk(OR:0.53;95%CI:0.30–0.92;P=0.02)ofisolatedCNSrelapse(2.5%;n=748)thanformercaptopurine(4.6%;n=744).47
Mostrecently,asmallerpilotstudy(n=51)reportedan8-yearCNSrelapserateofzeroforpatientsgivenIV-thioguanine(480mg/m2)
duringconsolidationandmaintenance,andoralthioguanine(60mg/m2/day)duringmaintenance.48However,allthreestudiesreportedhighratesoflivertoxicityassociatedwiththioguaninetreatment.對ALL伴復(fù)發(fā)或難治性CNSLeukemia的患者,調(diào)研中37Storketal.46reportedthat20%ofthioguanine-treatedpatientsdevelopedveno-occlusivedisease(VOD)oftheliver,andthat5%developedportalhypertension門脈高壓.InthestudybyJacobsetal.48sixpatients(12%)experiencedreversibleVODwhilereceivingoralthioguanine,andthestudywasamendedtodiscontinuethioguanine.Althoughalowerthioguaninedose(40mg)wasassociatedwithaslightlyloweroccurrenceofVOD(11%),associatedlivertoxicityrendersitanunacceptablealternativetomercaptopurine.Therefore,mercaptopurineremainsthethiopurineofchoiceforchildhoodALL.Whethershortcoursesofthioguaninecouldimproveoutcomewithoutaddingunduetoxiceffectsisunknown.——過度毒性反應(yīng)Storketal.46reportedthat2382、強(qiáng)化針對腦脊液的治療三聯(lián)鞘內(nèi)注射與鞘注MTX的比較
MTX已成為鞘注治療的經(jīng)典藥物。但目前認(rèn)為聯(lián)合阿糖胞苷和糖皮質(zhì)激素
(ie,tripleintrathecaltherapy)具有疊加或協(xié)同效益,并且增加的糖皮質(zhì)激素可以降低MTX相關(guān)的蛛網(wǎng)膜炎。在三聯(lián)鞘注的同時實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。2、強(qiáng)化針對腦脊液的治療三聯(lián)鞘內(nèi)注射與鞘注MTX的比較39TripleIntrathecalTherapyVersusIntrathecalCytarabineInanongoingmulti-institutionalAMLtrial,threeofthefirst33patientswhoreceivedintrathecalcytarabinehadisolatedCNSrelapse.Whentripleintrathecaltherapywasusedinsteadofintrathecalcytarabine,noneofthesubsequent79patientsexperiencedCNSrelapse.TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabine
alone.50TripleIntrathecalTherapyVer40
3、優(yōu)化腦脊液治療技術(shù)
鞘注時,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得最佳藥物分布是非常必要的。有幾個鞘注因素與優(yōu)化藥物分布相關(guān)。腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對腦室藥物灌注有重要影響,
如果患者給藥后不保持1個小時的臥位,腦室內(nèi)劑量會減少10倍以上。51
3、優(yōu)化腦脊液治療技術(shù)
鞘注時,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得最佳藥物41使用無創(chuàng)傷性的脊椎穿刺針(22號或更低)可以減少腦脊液漏的可能性,并減少腰椎穿刺后頭痛的危險性3,52,以及腦出血或血栓形成的可能53
。另有報道當(dāng)針管通過表皮和皮下組織后,立即拔除針芯,
可以顯著提高3個月以內(nèi)新生兒腰穿的成功率54
。這些穿刺技術(shù)的優(yōu)化不僅對確保療效有益,而且可以預(yù)防診斷時腰穿損傷引起的CNS復(fù)發(fā)的危險率增高16,18,20。使用無創(chuàng)傷性的脊椎穿刺針(22號或更低)可以減少腦脊液漏的424、顱腦放療自1960年代以后,顱腦放療在成功治療CNSL中扮演了重要角色。然而,兒童顱腦放療的應(yīng)用有很高風(fēng)險的合并癥:如繼發(fā)腫瘤、神經(jīng)認(rèn)知的缺陷、多發(fā)性內(nèi)分泌腺?。òńK生生長激素缺乏)等55。4、顱腦放療自1960年代以后,顱腦放療在成功治療CNSL中43顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施,它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時的一種救助措施。顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施,它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞44
5、難治性CNSL的預(yù)后及治療
早期頻繁的三聯(lián)鞘注(ie,days1,3,and5)用于治療Burkitt-type(L3)leukemia患者59
用MTX和prednisone(days2,3,4,and5)結(jié)合Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射60脂質(zhì)體Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射13。烷化劑thiotepa具有良好的CNS滲透性71
。
5、難治性CNSL的預(yù)后及治療
早期頻繁的三聯(lián)鞘注(ie,45Intrathecaladministrationofliposomalcytarabine
13
comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.4hours,respectively)andimprovedCSFdistribution.37,61–70
themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),intrathecalliposomalcytarabinemustbeconcomitantlyadministeredwithdexamethasonetopreventchemicalarachnoiditis.61Intrathecaladministrationof46ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達(dá)11/10萬~18/10萬,略高于各類白血病的總和。盡管MRI在檢測實(shí)體瘤腫瘤性腦膜炎時更加敏感(immunocytology:46%,MRI:100%);GleissnerB,SiehlJ,KorfelA,ReinhardtR,ThielE.標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后,在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。目前針對CNS的治療策略是實(shí)施有效的全身化療。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1SeveralrecentstudieshavereportedsuperiorCNScontrolassociatedwiththioguaninetreatmentofchildhoodALL.在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊液時,白細(xì)胞計數(shù)須經(jīng)校正后才有價值,也可以紅細(xì)胞與白細(xì)胞之比為700:1的關(guān)系粗略估計白細(xì)胞數(shù)。但其有效率依賴使用的asparaginase種類和劑量。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.53;95%CI:0.淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷2、強(qiáng)化針對腦脊液的治療性)和成熟細(xì)胞性(外周性)指征:>3歲并有CNS-3統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤鞘注時,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)獲得最佳藥物分布是非常必要的。⑴形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)確定主要的分化兒童ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防MTX3g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29),withIT,CFat42h,15mg/m2,q6hx46-mp25mg/m2.d1~42qn,poMTX5g/m2/24h,q2w×3(d1,15,29),withIT,CFat42h,15mg/m2,q6hx46-mp25mg/m2.d1~42,qn,poLR-ALLMR/HR-ALLI/T(d3,d14)(第一次僅用MTX+DX)I/T(d3,10,17,24)(第一次僅用MTX+DX)ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,47年齡MTXAra-CDXNS〈12月6mg15mg2.5mg6ml12-36月9mg25mg2.5mg6ml≥36月12.5mg(max)35mg5.0mg10ml鞘內(nèi)化療劑量年齡MTXAra-CDXNS〈12月6mg15mg2.548腦膜浸潤鞘內(nèi)及全身治療出現(xiàn)CNS-3,隔日I/T至腦脊液正常,然后q3d1次,再每周1次至總共8次。已進(jìn)入維持治療者在腦脊液正常后(或至少I/T4次后)開始VDLD再誘導(dǎo)及DEAL強(qiáng)化,頭顱放療后維持治療時間相應(yīng)延長,至少12月。腦膜浸潤鞘內(nèi)及全身治療出現(xiàn)CNS-3,隔日I/T至腦脊液正常49
腦膜浸潤頭顱放療:指征:>3歲并有CNS-3劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2時間:在進(jìn)入維持治療前放療
腦膜浸潤頭顱放療:50結(jié)語
自1970年代開始實(shí)施CNS癥狀前的預(yù)防性治療,兒童ALL的預(yù)后發(fā)生了改變。在此之前,經(jīng)全身化療獲得完全緩解的患者有50%以上會發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。根據(jù)危險度分層的個體化全身化療結(jié)合針對CNS的治療使兒童ALL5年EFS提高到80%以上,有些報道還更高。結(jié)語自1970年代開始實(shí)施CNS癥狀前的預(yù)防性治療,兒51成人ALL隨不同的預(yù)防措施CNS復(fù)發(fā)率的比較成人ALL隨不同的預(yù)防措施CNS復(fù)發(fā)率的比較52急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者若按目前的危險度分層接受治療,兒童和成年人的5年生存率可分別達(dá)到接近90%和50%。Preliminaryresultsareencouraging,witha4-yearEFSof92±4%,anoverallsurvivalrateof96±3%(n=274),2andacumulativeriskofCNSrelapseofapproximately3%[PuiC-H,unpublisheddata].急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者若按目前的危險度分層接受治53目前針對CNS的治療策略是實(shí)施有效的全身化療。如地塞米松,大劑量甲氨喋呤,強(qiáng)化的門冬酰胺酶,異環(huán)磷酰胺等鞘內(nèi)注射治療的早期強(qiáng)化和優(yōu)化。對ALL伴復(fù)發(fā)或難治性CNSLeukemia的患者,調(diào)研中的治療方案包括噻替哌和脂質(zhì)體阿糖胞苷鞘內(nèi)注射。目前針對CNS的治療策略是實(shí)施有效的全身化療。如地塞米松,大54CNS復(fù)發(fā)仍然是ALL患者死亡和患病的主要原因,發(fā)生率達(dá)6%。Approximately5%to10%ofadultswithALLhaveCNSinvolvementatpresentation.30–34現(xiàn)在的努力方向不僅是進(jìn)一步提高治愈率,而且還要改善病人的生存質(zhì)量。所有的治療方案都在減少或限制使用頭顱照射作為針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的一種療法。通過停止或減少全腦放療的劑量,最大限度地減少其晚期合并癥,如繼發(fā)癌癥、神經(jīng)認(rèn)知缺陷、多發(fā)性內(nèi)分泌病等。CNS復(fù)發(fā)仍然是ALL患者死亡和患病的主要原因,發(fā)生率達(dá)655謝謝!通過回顧淋巴細(xì)胞腫瘤治療過程中對CNS治療發(fā)揮的作用,為防治其他惡性腫瘤在CNS的浸潤及其潛在益處提供一些借鑒。謝謝!通過回顧淋巴細(xì)胞腫瘤治療過程中對CNS治療發(fā)揮的作用,56體征,如顱神經(jīng)癱瘓,并不能用其它2、強(qiáng)化針對腦脊液的治療PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。性)和成熟細(xì)胞性(外周性)劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.(2009年華東兒童白血病協(xié)作組)Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比,其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施,它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時的一種救助措施。HegdeU,FilieA,LittleRF,JanikJE,GrantN,SteinbergSM,etal.TheseobservationssuggestthattripleintrathecaltherapyismoreeffectiveatreducingCNSrelapseratesthanintrathecalcytarabinealone.注:
CNS-1:CSF無幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-2:CSFWBC〈5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-3:CSFWBC≥5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.patientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.53;95%CI:0.在三聯(lián)鞘注的同時實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。符合③及②中任何1項(xiàng)者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血??;在三聯(lián)鞘注的同時實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。d1~42qn,po標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后,在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人,每年死亡人數(shù)超過20萬。而在我國,每年新增患者約2.5萬人。在過去20年,淋巴瘤發(fā)病率增加了75%,在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達(dá)11/10萬~18/10萬,略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。占小兒惡性實(shí)體瘤的第一位,多發(fā)于5~12歲兒童。體征,如顱神經(jīng)癱瘓,并不能用其它世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,目前全球平57淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷
標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后,在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。GlantzMJ,ColeBF,GlantzLK,CobbJ,MillsP,LekosA,etal.Cerebrospinalfluidcytologyinpatientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.Cancer1998;82:733–739.[PubMed:9477107]淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊58對于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者,末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細(xì)胞和白血病細(xì)胞。細(xì)胞免疫學(xué)檢測細(xì)胞表面白血病相關(guān)抗原也被用于建立診斷。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.Clinicalfollowupindicatesdifferentialaccuracyofmagneticresonanceimagingandimmunocytologyofthecerebralspinalfluidforthediagnosisofneoplasticmeningitis-asinglecentreexperience.BrJHaematol2004;124:762–768.[PubMed:15009064]對于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者,末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)染59腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤診斷標(biāo)準(zhǔn)(2009年華東兒童白血病協(xié)作組)a.WBC≥5個/μL,并/或CSF標(biāo)本離心發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞;b.有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或/和
體征,如顱神經(jīng)癱瘓,并不能用其它
原因解釋。腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤診斷標(biāo)準(zhǔn)60注:
CNS-1:CSF無幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-2:CSFWBC〈5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-3:CSFWBC≥5個/μL,并見
幼稚淋巴細(xì)胞
注:
CNS-1:CSF無幼稚淋巴細(xì)胞
CNS-2:CSF61Asecondstudy,whichusedslightlylowerdosesofthioguanine(40mg),alsoreportedasignificantlylowerrisk(OR:0.53;95%CI:0.30–0.92;P=0.02)ofisolatedCNSrelapse(2.5%;n=748)thanformercaptopurine(4.6%;n=744).47
Mostrecently,asmallerpilotstudy(n=51)reportedan8-yearCNSrelapserateofzeroforpatientsgivenIV-thioguanine(480mg/m2)
duringconsolidationandmaintenance,andoralthioguanine(60mg/m2/day)duringmaintenance.48However,allthreestudiesreportedhighratesoflivertoxicityassociatedwiththioguaninetreatment.Asecondstudy,whichusedsli62顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施,它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時的一種救助措施。顱腦放射已經(jīng)不再作為預(yù)防措施,它只被當(dāng)作當(dāng)患者已經(jīng)發(fā)展為中樞63Thiopurines——別嘌呤硫醇02)ofisolatedCNSrelapse(2.themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),早期頻繁的三聯(lián)鞘注(ie,days1,3,and5)用于治療Burkitt-type(L3)leukemia患者59Therefore,mercaptopurineremainsthethiopurineofchoiceforchildhoodALL.PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。用MTX和prednisone(days2,3,4,and5)結(jié)合Ara-C(day6)鞘內(nèi)注射60現(xiàn)在的努力方向不僅是進(jìn)一步提高治愈率,而且還要改善病人的生存質(zhì)量。性)和成熟細(xì)胞性(外周性)[PubMed:17502548]Mercaptopurine(6-巰基嘌呤,6-MP)已被常規(guī)用來治療ALL,而thioguanine(6-硫鳥嘌呤,6-TG)用來治療AML。體征,如顱神經(jīng)癱瘓,并不能用其它Asparaginase——天門冬酰胺酶Mostrecently,asmallerpilotstudy(n=51)reportedan8-yearCNSrelapserateofzeroforpatientsgivenIV-thioguanine(480mg/m2)duringconsolidationandmaintenance,andoralthioguanine(60mg/m2/day)duringmaintenance.兒童ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防d1~42,qn,po02)ofisolatedCNSrelapse(2.Mercaptopurine(6-巰基嘌呤,6-MP)已被常規(guī)用來治療ALL,而thioguanine(6-硫鳥嘌呤,6-TG)用來治療AML。Thiopurines——別嘌呤硫醇PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細(xì)胞受體“克隆性基因重排”——在此基礎(chǔ)上開發(fā)的診斷技術(shù)已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。Therefore,mercaptopurineremainsthethiopurineofchoiceforchildhoodALL.InthestudybyJacobsetal.itisplausiblethatsignificantCNScontrolmaybeobservedonlywiththehigherMTXdoses.[PubMed:15009064]我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。Therefore,mercaptopurineremainsthethiopurineofchoiceforchildhoodALL.在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。(1)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。另13份來自淋巴瘤患者的標(biāo)本,細(xì)胞學(xué)均未測出有CSF侵潤,但也有5份PCR是陽性的。Thiopurines——別嘌呤硫醇淋巴細(xì)胞腫瘤CNS浸潤的治療已有報道,相對于細(xì)胞學(xué),核磁共振成像(MRI)對發(fā)現(xiàn)腦膜病變是高度敏感的,但對判斷疾病實(shí)質(zhì)無特異性。但如只有單項(xiàng)腦脊液壓力增高,暫不確定CNSL的診斷。腦膜浸潤頭顱放療:patientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.6%;n=744).性)和成熟細(xì)胞性(外周性)在三聯(lián)鞘注的同時實(shí)施強(qiáng)烈的全身治療是非常必要的,可防止骨髓和睪丸的復(fù)發(fā)。
腦膜浸潤頭顱放療:指征:>3歲并有CNS-3劑量:頭顱18Gy+I/T1次/周X2時間:在進(jìn)入維持治療前放療
Thiopurines——別嘌呤硫醇PCR檢測免疫球蛋白重64世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人,每年死亡人數(shù)超過20萬。而在我國,每年新增患者約2.5萬人。在過去20年,淋巴瘤發(fā)病率增加了75%,在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達(dá)11/10萬~18/10萬,略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。占小兒惡性實(shí)體瘤的第一位,多發(fā)于5~12歲兒童。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人65WHO淋巴細(xì)胞腫瘤分類2001年將淋巴組織腫瘤分為三大類、61個亞型。2008年WHO淋巴瘤新分類中,有80個亞型。
*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤(病)
*B和T細(xì)胞腫瘤再分為前體細(xì)胞(淋巴母細(xì)胞性)和成熟細(xì)胞性(外周性)WHO淋巴細(xì)胞腫瘤分類2001年將淋巴組織腫瘤分為三大類、666遵循以下幾個原則:⑴形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)確定主要的分化
細(xì)胞類型。⑵特殊病因?qū)W特點(diǎn)。⑶主要的原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常。⑷特殊臨床特點(diǎn)。
遵循以下幾個原則:67特點(diǎn)統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。如B-CLL和B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(B-SLL),前者以血液期為主,淋巴結(jié)也可腫大;后者為實(shí)體期,也會有白血病期,可以認(rèn)為同一疾病的不同表現(xiàn)。同樣急性淋巴細(xì)胞性白血病和原始母細(xì)胞性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤和Burkitt白血病也是同一疾病的不同表現(xiàn)。解決了血液學(xué)和病理學(xué)診斷的矛盾。特點(diǎn)統(tǒng)一了淋巴細(xì)胞惡性病的實(shí)體和血液期。如B-CLL和B細(xì)胞68淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷
標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊液標(biāo)本經(jīng)細(xì)胞離心涂片后,在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。GlantzMJ,ColeBF,GlantzLK,CobbJ,MillsP,LekosA,etal.Cerebrospinalfluidcytologyinpatientswithcancer:minimizingfalse-negativeresults.Cancer1998;82:733–739.[PubMed:9477107]淋巴細(xì)胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是將腦脊69無論腦脊液中細(xì)胞數(shù)多少,癥狀有無,只要看到原始細(xì)胞就預(yù)示CNS復(fù)發(fā)或浸潤。無論腦脊液中細(xì)胞數(shù)多少,癥狀有無,只要看到原始細(xì)胞就預(yù)示CN70正常腦脊液中無紅細(xì)胞,僅有少量白細(xì)胞。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊液時,白細(xì)胞計數(shù)須經(jīng)校正后才有價值,也可以紅細(xì)胞與白細(xì)胞之比為700:1的關(guān)系粗略估計白細(xì)胞數(shù)。
【正常人腦脊液中有核細(xì)胞數(shù)參考值】
成人(0~8)×10
6
/L
兒童(0~15)×10
6
/L
正常腦脊液中無紅細(xì)胞,僅有少量白細(xì)胞。當(dāng)穿刺損傷引起血性腦脊71對于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者,末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細(xì)胞和白血病細(xì)胞。細(xì)胞免疫學(xué)檢測細(xì)胞表面白血病相關(guān)抗原也被用于建立診斷。ZeiserR,BurgerJA,BleyTA,Windfuhr-BlumM,Schulte-MontingJ,BehringerDM.Clinicalfollowupindicatesdifferentialaccuracyofmagneticresonanceimagingandimmunocytologyofthecerebralspinalfluidforthediagnosisofneoplasticmeningitis-asinglecentreexperience.BrJHaematol2004;124:762–768.[PubMed:15009064]對于細(xì)胞形態(tài)可疑的患者,末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)染72已有報道,相對于細(xì)胞學(xué),核磁共振成像(MRI)對發(fā)現(xiàn)腦膜病變是高度敏感的,但對判斷疾病實(shí)質(zhì)無特異性。已有報道,相對于細(xì)胞學(xué),核磁共振成像(MRI)對發(fā)現(xiàn)腦膜病73Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比,其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。盡管MRI在檢測實(shí)體瘤腫瘤性腦膜炎時更加敏感(immunocytology:46%,MRI:100%);但對B-lineageALL(immunocytology:89%,MRI:44%)andB-cellNHL(immunocytology:95%,MRI:48%)的診斷,免疫細(xì)胞學(xué)更加敏感。Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞學(xué)與MRI相比,其敏感度在74檢測方面其他的一些最新進(jìn)展主要集中在流式細(xì)胞術(shù)(FCM)和多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)(PCR),以提高敏感度。檢測方面其他的一些最新進(jìn)展主要集中在流式細(xì)胞術(shù)(FCM)和多75性)和成熟細(xì)胞性(外周性)有癥狀而無腦脊液改變者,如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征。5%;n=748)thanformercaptopurine(4.withIT,CFat42h,15mg/m2,q6hx4*B細(xì)胞腫瘤、T/NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤我國惡性淋巴瘤的死亡率為1.5/10萬,占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第11~13位,與白血病相仿。腦膜或腦實(shí)質(zhì)浸潤診斷標(biāo)準(zhǔn)腰髓內(nèi)給藥后患者的體位對腦室藥物灌注有重要影響,如果患者給藥后不保持1個小時的臥位,腦室內(nèi)劑量會減少10倍以上。正常腦脊液中無紅細(xì)胞,僅有少量白細(xì)胞。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標(biāo)準(zhǔn)。Cerebrospinalfluidcytologyin患者二,男性,15歲,B-ALL。d1~42qn,poHegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法,可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.2、強(qiáng)化針對腦脊液的治療2004;124:762–768.46reportedthat20%ofthioguanine-treatedpatientsdevelopedveno-occlusivedisease(VOD)oftheliver,andthat5%developedportalhypertension門脈高壓.themaximumtolerateddoseofliposomalcytarabineislowerinchildren(35mg)thaninadults(50mg),comparedwithunencapsulatedcytarabine,ithasalongerhalf-life(141hoursvs3.如B-CLL和B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(B-SLL),前者以血液期為主,淋巴結(jié)也可腫大;流式細(xì)胞儀(FACSorFCM)性)和成熟細(xì)胞性(外周性)流式細(xì)胞儀(FACSorFCM76流式細(xì)胞儀特點(diǎn)快速準(zhǔn)確客觀多參數(shù)細(xì)胞分選流式細(xì)胞儀特點(diǎn)快速77Hegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)記法,可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細(xì)胞0.2%
的腫瘤細(xì)胞。HegdeU,FilieA,LittleRF,JanikJE,GrantN,SteinbergSM,etal.HighincidenceofoccultleptomeningealdiseasedetectedbyflowcytometryinnewlydiagnosedaggressiveB-celllymphomasatriskforcentralnervoussysteminvolvement:theroleofflowcytometryversuscytology.Blood2005;105:496–502.[PubMed:15358629]Hegde等報道利用多參數(shù)流式術(shù)和多種T、B淋巴細(xì)胞抗原標(biāo)78在一項(xiàng)更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示,流式細(xì)胞術(shù)的診斷價值高出細(xì)胞形態(tài)學(xué)兩倍以上。BrombergJEC,BreemsDA,KraanJ,BikkerG,vanderHoltB,SmittPS,etal.CSFflowcytometrygreatlyimprovesdiagnosticaccuracyinCNShematologicmalignancies.Neurology2007;68:1674–1679.[PubMed:17502548]在一項(xiàng)更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示,流79淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件80患者一,女性,34歲,B-ALL患者完全緩解。流式細(xì)胞術(shù)測CSF-MRD:
陽性
CD10+CD19+CD45dim:42.2%CSF涂片細(xì)胞學(xué)檢查:陰性患者一,女性,34歲,B-ALL患者完全緩解。81紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞紅色表示腦脊液中的白血病細(xì)胞82患者二,男性,15歲,B-ALL。流式細(xì)胞術(shù)測CSF-MRD:陽性。CD19+CD10+CD45dim:90.0%CSF涂片細(xì)胞學(xué)檢查:可見少量原始細(xì)胞,陽性。
淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件83淋巴細(xì)胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療課件84由于流式檢測增加了敏感性,“美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)”推薦“常規(guī)使用流式細(xì)胞術(shù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷”。BremSS,BiermanPJ,BlackP,BremH,ChamberlainMC,ChioccaEA,etal.CentralNervousSystemCancers.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology2008;1但是對標(biāo)本處理的嚴(yán)格要求,以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方面還存在問題。其次強(qiáng)調(diào)腦脊液細(xì)胞形態(tài)檢查可以提供不同的診斷信息,仍然應(yīng)該將它與流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合,同時進(jìn)行。由于流式檢測增加了敏感
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