藥物的安全性評(píng)價(jià)課件

藥學(xué)進(jìn)展

新藥的安全性評(píng)價(jià)

(TheSafetyValuationforNewDrug)E-mail:主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的內(nèi)容第三節(jié)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)面臨的問(wèn)題第一節(jié)概述一、背景二、管理法規(guī)三、我國(guó)新藥研制情況四、臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的意義MalformationTeratogenicity

(Thalidomide)Teratogenicity

(Thalidomide)“藥害事件”（一）事件時(shí)間主要毒副反應(yīng)后果影響范圍“反應(yīng)?！保═halidomide，沙立度胺）20世紀(jì)60年代嬰兒海豹肢畸形8000多名畸形嬰兒德國(guó)、英國(guó)等歐洲國(guó)家氯碘喹20世紀(jì)60年代亞急性脊髓視神經(jīng)炎日本心得寧20世紀(jì)70年代眼-皮膚-粘膜綜合癥100萬(wàn)/年世界范圍Vit-A20世紀(jì)70年代嬰兒心臟畸形世界范圍替尼酸、佐美酸20世紀(jì)80年代美國(guó)二、管理法規(guī)1978年《藥政管理?xiàng)l例（試行）》1979年《新藥管理辦法（試行）》1985年全國(guó)第一屆毒理學(xué)術(shù)會(huì)議及成立藥物毒理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，每?jī)赡暾匍_(kāi)全國(guó)會(huì)議1984年10月《中華人民共和國(guó)藥品管理法》1985-7-1《新藥審批辦法》2001-2-28《中華人民共和國(guó)藥品管理法》2001-12-1施行2002-8-4《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》2002-9-15實(shí)施2007-7-10《新藥注冊(cè)管理辦法》2007-10-1施行中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例二、我國(guó)的新藥研制情況時(shí)間數(shù)量（種）速度（種/年）50年代30.360年代151.570年代868.6三、臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的意義目的：保證藥物的安全性?xún)?nèi)容：1、確定藥物的安全劑量范圍2、毒性表現(xiàn)和毒性作用部位安全性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)：1、新藥本身：認(rèn)識(shí)不夠、經(jīng)驗(yàn)缺乏、超出現(xiàn)有評(píng)價(jià)手段的預(yù)測(cè)能力。2、毒理學(xué)評(píng)價(jià)手段：動(dòng)物試驗(yàn)存在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人之間的差異、動(dòng)物數(shù)量有限、品種多為人工培育、健康動(dòng)物與疾病人群第二節(jié)臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)的內(nèi)容新藥注冊(cè)中藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料；22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試資料及文獻(xiàn)資料；23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料；24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；26、依賴(lài)性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；

新藥安全性評(píng)價(jià)GLP試驗(yàn)室非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范（GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies,GLP）FDA于1978年12月22日發(fā)布；經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）的16個(gè)成員國(guó)和6個(gè)國(guó)際組織代表于1981年通過(guò)了GLP規(guī)范。我國(guó)于1993年12月由國(guó)家科委發(fā)布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》，2003年8月6號(hào)國(guó)家食品藥品管理局再次修訂發(fā)布。全身用藥的毒性研究急性毒性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)制劑的全身毒性試驗(yàn)血管刺激試驗(yàn)；體外溶血試驗(yàn)；過(guò)敏試驗(yàn)。一般藥理學(xué)研究次要藥效學(xué)(secondarypharmacodynamic)非期望的、與治療目的不相關(guān)的效應(yīng)和作用機(jī)制。安全藥理學(xué)（safetypharmacology）治療范圍內(nèi)或以上劑量時(shí)，潛在不希望出現(xiàn)的不良影響。執(zhí)行GLP規(guī)范、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)特殊毒性研究致突變作用Ames試驗(yàn)；大腸桿菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)；哺乳動(dòng)物體外細(xì)胞遺傳試驗(yàn)；微核試驗(yàn)；哺乳動(dòng)物體內(nèi)骨髓細(xì)胞遺傳試驗(yàn)；哺乳動(dòng)物體外細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)；果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)；嚙齒動(dòng)物顯性致死試驗(yàn)致癌試驗(yàn)培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)；彗星試驗(yàn)；哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)；哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)特殊毒性研究生殖毒性和發(fā)育毒性試驗(yàn)一般生殖毒性試驗(yàn)；致畸敏感期毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)）；圍生期毒性試驗(yàn)藥物依賴(lài)性評(píng)價(jià)身體依賴(lài)性試驗(yàn)；精神依賴(lài)性試驗(yàn)一、采用新技術(shù)和新方法評(píng)價(jià)藥物由整體試驗(yàn)向體外試驗(yàn)發(fā)展分子水平測(cè)定與人體自愿者試驗(yàn)相結(jié)合傳統(tǒng)材料被基因工程的動(dòng)物和細(xì)胞代替?zhèn)鹘y(tǒng)的發(fā)病率和死亡率將被生化指標(biāo)代替DNA芯片觀察基因的上調(diào)和下調(diào)基因誘捕、代表性差異分析研究化學(xué)致畸機(jī)制外周血中的生化標(biāo)記為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的替代標(biāo)志物微核試驗(yàn)與2-4周的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的結(jié)合評(píng)價(jià)二、免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)問(wèn)題試驗(yàn)的重復(fù)性差種株差異明顯免疫反應(yīng)的復(fù)雜性和差異性研究方法復(fù)雜影響因素多三、替代法的研究“三R”：取代（replace）、減少（reduce）、優(yōu)化（refine）替代法的目的：節(jié)約費(fèi)用；提高預(yù)測(cè)價(jià)值；動(dòng)物保護(hù)；學(xué)科的自身發(fā)展雷公藤、木通、益母草、大黃、草烏、蒼耳子、苦楝皮和天花粉。由于廣防己、關(guān)木通和青木香的腎臟毒性，2005年版藥典未收載這3種中藥。AristolochicacidnephropathyFrench19947Stephaniatetrandra(漢防己)?

Aristolochiafangchi(廣防己)Japan199510Akeniaquinata(白木通)?

Aristolochiamanshuriensis(關(guān)木通)UK19992Clematisarmandii(川木通),AkebiaquinataMuTong(白木通)?

Aristolochiamanshuriensis(關(guān)木通)China1999-200133MuTong(木通)?

Aristolochiamanshuriensis(關(guān)木通)LongDanXieGanWan(龍膽瀉肝丸)

CountryYearNo.ofCasesCauseBelgium1990-9270Stephaniatetrandra(漢防己)?

Aristolochiafangchi(廣防己)HongKong20041HerbaSolaniLyrati(白英)

?

AristolochiamollissimaHance(尋骨風(fēng))RenalinterstitialfibrosisBPhotomicrographsofrenalcortex(x200),A:Control,B:35daysofhighdosing(10mg/kgbodywt)J.Am.Soc.Nephrol.13:431-436,2002fibrosisARenalfibrosisFibrosiskidneyslideNormalkidneyslide五、生物/基因類(lèi)藥物的安全性生物類(lèi)藥物：生化藥物、生物技術(shù)藥物和生物制品生物藥物的特殊性結(jié)構(gòu)確證不完全性；種屬特異性；多功能性；免疫原性生物制品臨床前安全性評(píng)價(jià)要點(diǎn)合理性適應(yīng)證藥效學(xué)體內(nèi)模型選擇藥代動(dòng)力學(xué)一般毒性特殊毒性生物制品安全性評(píng)價(jià)考慮因素微生物學(xué)安全性免疫學(xué)安全性藥理學(xué)安全性生物分布致癌性一般安全性問(wèn)題六、藥用納米材料的安全性

納米控釋系統(tǒng)：藥物（粉末/溶液）包埋在納米級(jí)（10～10000nm）的微粒中作用：提高藥效