NSCLC的診斷及治療進(jìn)展

NSCLC治療及其進(jìn)展Outline1.肺癌TNM分期2.肺癌治療3.中晚期NSCLC的綜合治療4.NSCLC的專家共識(shí)（2013）一、肺癌的TNM分期目前采用的是2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和國(guó)際肺癌研究會(huì)（InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer，IASLC）公布的第7版肺癌國(guó)際分期T——原發(fā)腫瘤Tx：原發(fā)腫瘤不能評(píng)價(jià)；或痰、支氣管沖洗液找到癌細(xì)胞，但影像學(xué)或支氣管鏡沒有可視腫瘤。（即隱性肺癌）T0：沒有原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis：原位癌T1：指腫瘤最大直徑≤3cm，周圍為肺或臟層胸膜所包繞，鏡下腫瘤沒有累及葉支氣管以上（即沒有累及主支氣管）T1a：≤2cm（任何大小的非常見的表淺腫瘤，只要局限于支氣管壁，即使累及主支氣管，也定義為T1a）T1b：＞2cm，≤3cm指腫瘤最大直徑＞3cm但≤7cm，或符合以下任何一點(diǎn)（具有這些特點(diǎn)的T2腫瘤，如果≤5cm或大小不能確定的歸為T2a，如果＞5cm和≤7cm歸為T2b）1.累及主支氣管，但距離隆突≥2cm；2.累及臟層胸膜3.擴(kuò)展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺T2a：＞3cm，≤5cmT2b：＞5cm，≤7cmT2：腫瘤最大徑＞7cm或任何大小的腫瘤已經(jīng)直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之一者：1.胸壁（包括上溝瘤）；2.膈肌；3.膈神經(jīng)；4.縱膈胸膜；5.心包；6.腫瘤位于距離隆突2cm以內(nèi)的主支氣管但尚未累及隆突；7.全肺的肺不張或阻塞性炎癥；8.原發(fā)腫瘤同一葉內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)衛(wèi)星結(jié)節(jié)T3：T4任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結(jié)構(gòu)之一者：1.縱膈2.心臟或大血管3.氣管4.喉返神經(jīng)5.食管6.椎體7.隆突8.同側(cè)非原發(fā)腫瘤所在的其他肺葉出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)N——區(qū)域淋巴結(jié)Nx：區(qū)域淋巴結(jié)不能評(píng)價(jià)

N0：沒有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1：同側(cè)支氣管周圍淋巴結(jié)和（或）同側(cè)肺門淋巴結(jié)和肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括原發(fā)腫瘤的直接侵犯

N2：同側(cè)縱膈和（或）隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N3：對(duì)側(cè)縱膈、對(duì)側(cè)肺門淋巴結(jié)，同側(cè)或?qū)?cè)斜角肌或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

M——遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0：沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1a：對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)的腫瘤結(jié)節(jié)、胸膜結(jié)節(jié)、惡性胸腔積液或惡性心包積液

（大部分肺癌患者的胸前或心包積液是由腫瘤引起的，但如果胸腔積液的多次細(xì)胞學(xué)檢查未能找到癌細(xì)胞，胸腔積液又是非血性和非滲出性的，臨床判斷該胸腔積液與腫瘤無關(guān)，這類型的胸腔積液不影響分期，患者應(yīng)歸結(jié)于M0）

M1b：遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移2009第7版肺癌國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)分期TNM隱匿性癌TxN0M00期TisN0M0I期IaT1a、T1bN0M0IbT2aN0M0II期IIaT2bN0M0T1a、T1bN1M0T2aN1M0IIbT2bN1M0T3N0M0III期IIIaT1a、T1b、T2a、T2bN2M0T3N1、N2M0T4N0、N1M0IIIbT4N2M0任何TN3M0IV期任何T任何NM1TNM分期TNM分期包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，以前小細(xì)胞肺癌所用的“局限期”和“廣泛期”兩分法已不適用。此外，目前國(guó)際上提出了在有條件的醫(yī)院，可探索肺癌的分子分期，即應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)胸腔內(nèi)淋巴結(jié)、外周血和骨髓標(biāo)本中應(yīng)用常規(guī)方法檢測(cè)不到的微轉(zhuǎn)移來判斷肺癌的分期，更能準(zhǔn)確地反映患者病期的早晚，更個(gè)體化地制訂治療方案。但目前的方法尚不成熟。二、NSCLC治療治療原則：根據(jù)患者的身心狀況；腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨向；結(jié)合細(xì)胞分子生物的改變，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段；以最適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)費(fèi)用取得最好的治療效果，同時(shí)最大限度地改善患者的生活質(zhì)量。NSCLC治療方法：1.外科治療2.放射治療3.化學(xué)藥物治療4.靶向治療5.中醫(yī)中藥（中國(guó)特色）（一）外科治療適應(yīng)癥：I、II期的NSCLC和部分經(jīng)過選擇的IIIa（如T3N1M0）期。有N2的患者不宜馬上進(jìn)行手術(shù)切除。至于IIIb、IV期肺癌，手術(shù)不應(yīng)列為主要的治療手段。方法：根據(jù)手術(shù)的程度和性質(zhì)，分為四種：①完全性切除；②不完全性切除；③不確定切除④剖胸探查術(shù)術(shù)前肺功能評(píng)價(jià)FEV1＞1.5L→肺葉切除術(shù)；FEV1＞2L→全肺切除術(shù)；對(duì)于以上不符合條件的患者，應(yīng)進(jìn)一步做肺彌散功能，靜息狀態(tài)下的血氧飽和度測(cè)定和（或）吸氧前后動(dòng)脈血?dú)夥治觯约胺派湫院怂囟糠喂嘧呙桀A(yù)測(cè)術(shù)后肺功能情況。術(shù)前肺功能評(píng)估術(shù)后FEV1預(yù)測(cè)值（epoFEV1）（肺葉）epoFEV1=preFEV1×（19—擬切除的肺段數(shù)）/19；如果有阻塞的肺段，計(jì)算公式為：epoFEV1=preFEV1×（19—阻塞的肺段數(shù)—擬切除的沒有阻塞的肺段數(shù)）/（19-阻塞的肺段數(shù)）（全肺）epoFEV1=preFEV1×（1—擬切除的部分）肺段分為：右上葉3、右中葉2、右下葉5、左上葉3、左舌葉2、左下葉4（共19）術(shù)前肺功能評(píng)估術(shù)后FEV1預(yù)測(cè)值和一氧化碳彌散量（DLCO）預(yù)測(cè)值均＞40%，血氧飽和度＞90%的肺手術(shù)死亡率低于10%，屬于低危險(xiǎn)組，可考慮手術(shù)術(shù)后FEV1預(yù)測(cè)值和一氧化碳彌散量（DLCO）預(yù)測(cè)值均＜40%者屬于高危人群，不宜手術(shù)治療。術(shù)前肺功能評(píng)估3種試驗(yàn)值的其他任何組合屬于肺功能臨界人群，可考慮做最大氧耗量（VO2max）運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。VO2max＞15ml/（kg·min）者可考慮肺葉或全肺切除，術(shù)后死亡率低于20%VO2max＜15ml/（kg·min）者可考慮局限性切除（手術(shù)死亡率低于10%）或放療/化療（死亡率＜1%）。二、放射治療肺癌放射治療的分類：1.根治性放療：適合于原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的I~II期的患者，局部晚期的III期患者。2.姑息性放療：晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移的疼痛，腦轉(zhuǎn)移的癱瘓，脊髓壓迫的截癱，控制腫瘤對(duì)身體局部的破壞和改善癥狀。3.術(shù)前放療：目前不主張（肺上溝瘤除外），僅僅限于臨床研究。4.術(shù)后放療：用于腫瘤切除不徹底，有殘留，或術(shù)后病理證實(shí)手術(shù)切緣陽性的病理。5.近距離放療：阻塞性肺不張，足量外照射后原發(fā)腫瘤有殘留及術(shù)后殘端復(fù)發(fā)放射治療的并發(fā)癥1.急性放射損傷：發(fā)生在放療開始后90天內(nèi)的毒副作用，往往呈自限性特點(diǎn)。2.后期放射損傷：發(fā)生在放療結(jié)束后6-18個(gè)月，多為不可逆損的組織損害。放療并發(fā)癥：1.急性放射性肺損傷：發(fā)生率33%，肺的后期放射損傷82%為肺的纖維化。治療：糖皮質(zhì)激素和擴(kuò)張支氣管的藥物，必要時(shí)吸氧。2.放射性食管炎3.放射治療引起的心臟損傷：常常為亞臨床表現(xiàn)，以ST-T改變?yōu)橹?.放射性脊髓炎三、化學(xué)藥物治療（一）分類：1.根治性化療：用于SCLC的治療；足量足療程的聯(lián)合化療。以達(dá)到長(zhǎng)期生存或治愈的最終目的。2.姑息性化療：用于晚期肺癌，目的是延遲病變的發(fā)展，減少患者癥狀，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)存活時(shí)間。3.新輔助化療：是術(shù)前化療，通過化療使病變轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)，以減少微轉(zhuǎn)移而提高長(zhǎng)期生存率。4.輔助化療：完全性切除術(shù)后的化療，以減少微轉(zhuǎn)移而提高長(zhǎng)期生存率。特別是提高無瘤生存時(shí)間。5.局部化療：在影像介導(dǎo)下經(jīng)支氣管動(dòng)脈內(nèi)或病灶血管直接注入化療藥物，形成瘤內(nèi)藥物高濃度以達(dá)到提高療效的目的6.增敏化療：在放療的同時(shí)進(jìn)行的目的為增進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感的化療。化學(xué)藥物治療（二）禁忌癥和相對(duì)禁忌癥1.KPS＜60或ECOG＞2的肺癌患者不宜進(jìn)行化療。2.WBC＜3.0×109/L、N＜1.5×109/L、PLT＜6.0×109/L、RBC＜2.0×1012/L、Hb＜80g/L的患者原則上不化療。3.肝功、腎功異常，其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)超過正常值上限2倍，或有嚴(yán)重并發(fā)癥和感染發(fā)熱、出血傾向者不宜化療。化學(xué)藥物治療在化療中出現(xiàn)下述情況時(shí)考慮藥物減量或更換方案：1.治療2周期后病變進(jìn)展，或在化療周期的休息期中出現(xiàn)惡化者，應(yīng)停止原方案，酌情選用其他方案。2.化療不良反應(yīng)達(dá)4級(jí)，或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥對(duì)患者生命有明顯威脅時(shí)，應(yīng)停藥。毒性反應(yīng)恢復(fù)后再次化療時(shí)原方案的藥物應(yīng)減量使用，再次出現(xiàn)4級(jí)的毒副反應(yīng)，考慮更換方案治療?；熕幬镏委煹脑u(píng)估可分為按面積計(jì)算和最大直徑計(jì)算兩種方式。按面積計(jì)算：縮小超過50%，即部分緩解按最大直徑計(jì)算：縮小超過30%，即部分緩解。需注意的是：腫瘤的緩解，不代表生存期的延長(zhǎng)。常用的NSCLC的化療方案化療方案劑量（mg/㎡）用藥時(shí)間GP方案：吉西他濱1000-1250D1、D8鉑75-80D1TP方案：（需預(yù)處理）紫杉醇（包括脂質(zhì)體）175-180（時(shí)間＞3小時(shí)）D1鉑80D1PP方案（需預(yù)處理1周）：維生素B12+多維元素培美曲塞500D1鉑75D1DP方案（需預(yù)處理）多西他賽75D1鉑75D1惡性胸腔積液的處理1.治療性胸腔穿刺以迅速緩解癥狀；2.出現(xiàn)復(fù)發(fā)的惡性胸腔積液，推薦胸腔置管引流和（或）使用胸膜固定術(shù)胸膜固定術(shù)藥物成功率（%）劑量滑石粉（噴灑或漿涂）60-952.5-10g化療藥物（順鉑60-80mg/㎡）35-100不同藥物劑量不同重組人5型腺病毒（安科瑞）50-701.0×105vp/L不良反應(yīng)：1.胸痛；2.發(fā)熱；3.少部分惡心、嘔吐；4.呼吸困難；5.膿胸。惡性心包積液的處理1.肺癌所致的惡性心包積液發(fā)生率40%；2.積液量超過500ml，引起心臟壓塞癥狀；3.一旦發(fā)現(xiàn)癥狀，立即行心包腔穿刺引流。但復(fù)發(fā)率高達(dá)40-70%。因此，積液量大的患者應(yīng)進(jìn)行心包持續(xù)引流，必要時(shí)可心包腔內(nèi)注入鉑類或免疫調(diào)節(jié)劑。化療的支持治療1.急性嘔吐（24小時(shí)內(nèi)）和延遲嘔吐（超過24小時(shí)）：藥物對(duì)急性嘔吐的控制較好。處理：糖皮質(zhì)激素+5-HT受體拮抗劑+NK1受體抑制劑。2.集落刺激因子：G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）和GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）。劑量1-5ug/（kg·d），于化療后24-72小時(shí)起連續(xù)使用5-7天。應(yīng)用該類藥物后48小時(shí)才可進(jìn)行化療。3.促紅細(xì)胞生成素：化療所致的貧血，劑量150IU/kg，每周3次皮下注射。但不能用于癌性貧血。4.白介素-11：用于化療所致的血小板減少。5.保肝類藥物的使用；6.厭食的治療：醋酸甲地孕酮、曲美布汀等。四、靶向治療1.吉非替尼：表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。在亞裔人群中，客觀緩解率25%左右，疾病控制率60%左右，中位生存時(shí)間＞6m，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）＞3m。靶向治療2.厄洛替尼（TKI）經(jīng)過篩選的EGFR基因突變的晚期NSCLC，厄洛替尼一線、二線治療的無進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)14m，總生存期達(dá)27m，是目前最好療效的藥物之一。靶向治療3.其他的靶向治療藥物抗血管生成藥物：貝伐單抗、西妥昔單抗和血管內(nèi)皮抑素。但均需聯(lián)合使用，通過聯(lián)合使用可提高晚期NSCLC的生存率。三、中晚期NSCLC的綜合治療III期肺癌的治療（局部晚期NSCLC）概念：已有縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）或侵犯縱膈重要結(jié)構(gòu)（T4）或有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3）的肺癌。生存率：IIIa期15-23%；IIIb期6-7%。從治療學(xué)的觀點(diǎn)，將局部晚期的NSCLC分為可切除和不可切除兩大類。可切除：①一部分術(shù)前臨床分期為I、II期但術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)有縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例；②影像學(xué)上為單站或多站縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但估計(jì)能完全切除的病例。不可切除：①影像學(xué)上有縱膈的團(tuán)塊影，縱膈鏡檢查陽性的病例；②大部分的T4和全部N3的NSCLC?？汕谐腘2局部晚期NSCLC推薦治療模式：手術(shù)切除+輔助化療或新輔助化療+手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式：肺葉切除術(shù)加系統(tǒng)性縱膈淋巴結(jié)清掃術(shù)。完全性切除術(shù)后的局部晚期NSCLC推薦第三代（長(zhǎng)春瑞濱）+鉑的術(shù)后輔助化療。能減少死亡風(fēng)險(xiǎn)17%。但全肺切除（特別是右肺）或術(shù)后康復(fù)超過8周，PS評(píng)分≥2或不適宜使用鉑類的患者，建議不行術(shù)后輔助化療。可切除的T4N0-1的NSCLC的治療方法：首選新輔助化療，也可選擇手術(shù)切除。如為完全性切除，考慮術(shù)后輔助化療。如切緣陽性，推薦術(shù)后放療和含鉑方案化療。部分侵犯縱膈結(jié)構(gòu)（隆突、上腔靜脈、心房的T4），有手術(shù)指征，但應(yīng)掌握適應(yīng)癥不可切除的局部晚期NSCLC的治療目標(biāo)治療模式：含鉑的方案化療和放射治療聯(lián)合的模式。同時(shí)放化療模式優(yōu)于序貫化放療模式。PS=2的不可切除的局部晚期NSCLC，原則上以化放療聯(lián)合治療為好。PS＞2的NSCLC，以最好的支持治療為主要手段，有EGFR突變的患者，考慮使用TKI。不可切除的T4N0~1IIIa期NSCLC，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為含鉑方案化療和放射治療聯(lián)合，推薦使用EP方案聯(lián)合放療同步進(jìn)行。是否使用DP鞏固化療存在爭(zhēng)議。IV期肺癌的治療概念：所有出現(xiàn)惡性胸腔積液或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。注意：IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是否突變的檢測(cè)，根據(jù)EGFR突變狀況制訂相應(yīng)的治療策略。IV期肺癌以全身治療為主要手段，目的是提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。孤立性轉(zhuǎn)移IV肺癌的治療1.孤立性腦轉(zhuǎn)移而肺部病灶又為可切除的NSCLC：①腦部病變可手術(shù)切除或采用立體定向放射治療；②胸部原發(fā)病變則按分期治療原則進(jìn)行。2.孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移而肺部病變又為可切除的NSCLC：①腎上腺病變可考慮手術(shù)切除；②胸部原發(fā)病變按分期治療原則進(jìn)行3.對(duì)側(cè)肺或同側(cè)肺其他肺葉的孤立結(jié)節(jié)可分別按兩個(gè)原發(fā)腫瘤各自的分期進(jìn)行治療，有關(guān)這方面的資料極少，估計(jì)長(zhǎng)期生存率在10-15%。IV肺癌的全身治療1.EGFR敏感突變的IV期NSCLC：推薦吉非替尼或厄洛替尼的一線治療。2.對(duì)EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLCPS=0~1，應(yīng)盡早開始含鉑兩藥方案的全身化療。3.PS=2的晚期NSCLC應(yīng)接受單藥化療。4.目前的證據(jù)不支持年齡因素作為選擇化療方案的依據(jù)。5.每化療2個(gè)周期應(yīng)評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)腫瘤療效。6.肺腺癌一線化療取得疾病控制者，可選擇培美曲塞維持治療直至疾病進(jìn)展。7.化療期間療效評(píng)價(jià)如為疾病進(jìn)展，但PS仍為0~1者，可考慮多西他賽或培美曲塞單藥二線化療。8.一線化療失敗的NSCLC，推薦吉非替尼或厄洛替尼的二線或三線口服治療。9.功能狀態(tài)評(píng)分為PS＞2的IV期NSCLC可酌情僅采用最佳支持治療。四、NSCLC的專家共識(shí)NSCLC專家共識(shí)1.在和患者及其家屬討論治療獲益、潛在危害和高昂費(fèi)用之前，不要給各期肺癌患者進(jìn)行體細(xì)胞生物免疫治療；2.僅有血清標(biāo)志物（如CEA）的升高而沒有影像學(xué)進(jìn)展的證據(jù)時(shí)，不要改變肺癌原有的治療策略；3.在和患者及其家屬討論治療獲益、潛在危害和高昂費(fèi)用之前，不要給早期肺癌術(shù)后患者、局部晚期肺癌患者進(jìn)行TOMO放射治療；4.在有標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下，不要給肺癌患者開展缺乏臨床證據(jù)的所謂的新技術(shù)新療法。NSCLC專家共識(shí)5.關(guān)于EGFR—TKI用于晚期NSCLC的治療①對(duì)腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對(duì)這些靶點(diǎn)的靶向藥物；②EGFR突變狀態(tài)未知及野生型患者，首選化療；6.晚期NSCLC非鱗癌患者一線治療模式：①晚期NSCLC非鱗癌患者，維持治療是可選擇治療模式；②晚期NSCLC非鱗癌患者，推薦用藥維持治療；NSCLC專家共識(shí)7.EGFR突變型患者的治療①TKI和化療是晚期NSCLC全程管理不可缺少的部分；②EGFR突變患者已經(jīng)從一線化療獲益者（DCR），不推薦馬上改用TKI；8.二線治療