信必可治療COPD的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)課件

信必可??治療COPD的

優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ)審批編號：40,606.022-2014/10/28僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考ICS/LABA針對COPD發(fā)病機(jī)制核心和主要病理學(xué)改變氣道炎癥1COPD的主要發(fā)病機(jī)制氣道阻塞2COPD的主要病理學(xué)改變1.O'DonnellR,etal.Thorax2006;61(5):448–54.2.HoggJC,etal.AnnuRevPathol2009;4:435-59.3.BarnesPJ.JAllergyClinImmunol1998;102(4Pt1):531-8.4.JohnsonM,etal.Chest

2001;120(1):258-70.ICS抗炎3LABA擴(kuò)張支氣管4COPDICS/LABA—C/D級COPD患者的一線治療選擇1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20132.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(4):255-264.4321急性加重發(fā)作/年氣流受限程度10≥2mMRC0-1，CAT＜10mMRC≥2，CAT≥10癥狀評分CICS/LABA或LAMADICS/LABA和/或LAMAASAMAprn或SABAprnBLABA或LAMAICS/LABA能改善FEV1占預(yù)計(jì)值%<60%患者的癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率?！袊鳦OPD診治指南2013布地奈德具有適中的親脂性和親水性布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松環(huán)索奈德親水性（μg/mL)14<0.1<0.1<0.1親脂性，logk’(0)2.63.12.93.2相對親脂性，K’(0)BUD=113.22.04.0常用吸入型糖皮質(zhì)激素的親脂性和親水性：BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41布地奈德具有適中的親脂性和親水性，與氟替卡松相比，較少被從痰液中排出一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、雙向交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例COPD患者（平均FEV1為37.4%正常值）和27例健康志愿者，給予單劑量的布地奈德/福莫特羅400/12μg或氟替卡松/沙美特羅500/50μg，檢測10小時(shí)后吸入型激素血漿濃度，收集給藥6小時(shí)后的自發(fā)排出的痰，經(jīng)過4-14天洗脫期后交叉。痰中的藥物暴露量（%估計(jì)的肺沉積劑量）0123456給藥后時(shí)間（h）0123456氟替卡松布地奈德幾何均數(shù)5.21P=0.006DalbyC,etal.RespirRes2009;10(1):104.布地奈德獨(dú)特的酯化作用，幫助延長其在氣道的停留時(shí)間，確保長效抗炎BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41酯化后的布地奈德親脂性顯著增加，易于在細(xì)胞內(nèi)保存。布地奈德的酯化作用主要發(fā)生在肺部，在肌肉組織中很少，血漿中幾乎沒有。7動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，布地奈德在氣道的抗炎時(shí)間長于氟替卡松藥物滴注12小時(shí)后TNF-

濃度峰(pg/mL)350300250200150100500p<0.05研究設(shè)計(jì)：取切除腎上腺的大鼠，分別將布地奈德、氟替卡松、生理鹽水按照25nmol/kg進(jìn)行氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測灌注液TNF-α水平。研究結(jié)果：藥物滴注12小時(shí)后，與生理鹽水組相比，布地奈德組、氟替卡松組的TNF-

濃度峰分別減少了59%和26%，布地奈德組vs對照組，-59%，p<0.05；氟替卡松組vs對照組，-26%，p<0.3；布地奈德祖vs氟替卡松組，p<0.05；MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455-61.0.9%鹽水組，n=20布地奈德組，n=23

氟替卡松組，n=23小結(jié)：布地奈德系目前較為理想的ICS所處部位親脂性氣管腔適中氣道組織內(nèi)高全身低LexmullerK,etal.DrugMetablismandDisposition.2007;35(10):1788-1796.BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41.臨床意義較快地溶解于粘液中，迅速被氣道組織吸收，減少因纖毛運(yùn)動(dòng)和或咳嗽而從痰液被排出的幾率延長在氣道內(nèi)的停留和作用時(shí)間，確保長效抗炎減少在全身組織中的分布和蓄積10福莫特羅起效速度與沙丁胺醇類似，優(yōu)于沙美特羅

——速效一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，入組了24例COPD患者，隨機(jī)分配接受福莫特羅24μg、沙丁胺醇400μg或安慰劑單次給藥，評估給藥后的FEV1。1.1.BenhamouD,etal.RespirMed2001;95:817-21.2.BourosD,etal.CurrMedResOpin2004;20:581-6.01.241.281.321.361.401.441.481.521.561.601.641.681.72平均FEV1

(L)30609018015304560120180基線01.81.92.02.12.22.32.4IC

(絕對均值，L)安慰劑福莫特羅12μg沙美特羅50μg安慰劑福莫特羅24μg沙丁胺醇400μg用藥后時(shí)間(分鐘)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對照交叉研究，入組了47例II/III級COPD患者，隨機(jī)分配接受福莫特羅12μg/24μg、沙美特羅50μg/100μg或安慰劑單次給藥，評估給藥后的IC。2*******P＜0.05，福莫特羅12μgvs.沙美特羅50μgN=24N=47240120150福莫特羅具有量效關(guān)系——量效4.59183695100105110115120FEV1（基線值的%）標(biāo)定劑量（μg）4.59183695100105110115120FVC（基線值的%）標(biāo)定劑量（μg）4.59183695100105110115120IC（基線值的%）標(biāo)定劑量（μg）4.59183695100105110115120sGAW（基線值的%）標(biāo)定劑量(μg）一項(xiàng)部分隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對照、交叉研究，入組了19例不同嚴(yán)重程度的COPD患者，在5個(gè)不同的研究日隨機(jī)接受單次福莫特羅4.5μg、9μg、18μg、36μg或安慰劑治療。清洗期1-3周，通過評估給藥后的FEV1、FVC、IC、sGAW，作為有效性評價(jià)指標(biāo)。DeromE,etal.RespirMed2007;101:1931-41.福莫特羅治療后的肺功能安慰劑治療后的肺功能小結(jié)：

福莫特羅三“效”合一，速效、長效且具量效關(guān)系沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時(shí)間短長長激動(dòng)劑活性完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑親脂性低中高長效速效量效LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11布地奈德和福莫特羅作用協(xié)同，機(jī)制互補(bǔ)信必可?ICS（布地奈德）LABA（福莫特羅）糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用√√支氣管擴(kuò)張⊕⊕↑糖皮質(zhì)激素受體易位↑與激素反應(yīng)元件結(jié)合↑抗炎效應(yīng)↑β2受體表達(dá)↑β2受體偶合↓β2受體受體下調(diào)防止對β激動(dòng)劑的耐受性BarnesPJ.EurRespirJ.2007;29:587–95.COPD體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，布地奈德和福莫特羅在抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子方面具協(xié)同作用觀察因子布地奈德福莫特羅布地奈德/福莫特羅CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEFG布地奈德和福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。該實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009