ICU真菌感染-課件

Dr.YMLiICU侵襲性真菌感染:

早期經(jīng)驗治療的選擇ICU侵襲性真菌感染:

早期經(jīng)驗治療的選擇Dr.YMLi

重癥加強治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染

(invasivefungalinfections,IFI)的高發(fā)人群IFI日益成為導致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特點：

解剖生理屏障完整性的破壞

《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會前言重癥加強治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染前Dr.YMLiICU中的IFI：為什么重要?病情危重復雜侵入性監(jiān)測與治療手段應用廣譜抗生素廣泛應用合并疾?。禾悄虿OPD腫瘤etc.類固醇/免疫抑制劑器官移植的廣泛開展腫瘤放/化療、HIV感染致免疫功能低下ICU診治水平提升，重癥患者生存與ICU時間↑中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會《重癥IFI感染診治指南》2007ICU中的IFI：為什么重要?病情危重復雜中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學Dr.YMLi內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學特征及早診斷：臨床預測與診斷手段如何選擇合理的治療策略正確選擇安全有效藥物內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學特征Dr.YMLiICU真菌感染的流行病學特征ICU真菌感染的流行病學特征Dr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美國醫(yī)院血流感染的調(diào)查（1995-2002，24,179pts

）

---49所醫(yī)院的SCOPE研究HilmarWisplinghoff,etal.ClDr.YMLi美國的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI:血行感染W(wǎng)enzelRP.C.I.D2004美國的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI:Dr.YMLiICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率：2-5‰在ICU血培養(yǎng)陽性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，腸球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%

第二位，僅在銅綠假單胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002))ICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率Dr.YMLi總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升EpidemiologyDr.YMLiICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升EpidemiologyoDr.YMLiICU念珠菌血癥的病原學InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU念珠菌血癥的病原學InternationalJour念珠菌血癥菌株分布情況

------新近文獻1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.念珠菌血癥菌株分布情況

ICU真菌感染--課件ICU真菌感染--課件Dr.YMLi中國ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;10(3):318-319; 嚴倩等，中國急救醫(yī)學2004;24(12):917;鮑康身等，臨床肺科雜志2007;12(11):1184-1185;汪復等.中國感染與化療雜志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的診斷采取標本,如血、痰、尿、糞、引流液、深靜脈留置針等真菌涂片或培養(yǎng)陽性，以及來自同一部位標本培養(yǎng)出同一菌株。密閉腔標本如腦脊液、血液、腹水等一次培養(yǎng)出真菌即可診斷。8000例白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌其它念珠菌其它酵母

4760例1264例1107例552例317例

59.5％15.8％13.8％6.9％4%4中國ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;Dr.YMLiICU念珠菌分離的部位Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)ICU念珠菌分離的部位ImpactofinvasiveDr.YMLiInvasiveAspergillusIA既往極少報道于：具有免疫活性的患者輕度免疫抑制的患者

--酗酒

--慢性肝病

--糖尿病

--COPDInvasiveAspergillusIA既往極少報道于Dr.YMLiICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16ICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大WouterMeerssemDr.YMLiICU真菌感染--課件Dr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布Dr.YMLiICU患者IFI的流行病學情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵襲性曲霉感染有上升趨勢引起血液系統(tǒng)惡性腫瘤IFI最常見的致病真菌包括曲霉菌菌屬和白色念珠菌引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵襲性曲霉菌感染病死率高ICU患者IFI的流行病學情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌Dr.YMLi臨床預測與診斷臨床危險因素預測實驗室診斷方法臨床預測與診斷臨床危險因素預測Dr.YMLi臨床風險的指標:高?；颊吣鼙活A測嗎?非選擇的ICU患者:念珠菌血癥的發(fā)病率2-3/1000

風險的差異性ICU患者中常見的風險因素中心靜脈置管胃腸穿孔腹部手術(shù)胰腺炎燒傷糖尿病延長的機械通氣ICU住院期延長疾病嚴重程度增加接受廣譜抗生素治療接受胃腸外營養(yǎng)皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫抑制劑血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63臨床風險的指標:高危患者能被預測嗎?非選擇的ICU患者:念Dr.YMLiICU侵襲性念珠菌感染的危險因素中性粒細胞減少癌癥化療使用廣譜抗生素念珠菌屬定植血液透析或腎衰竭使用中心靜脈導管胃腸外營養(yǎng)嚴重疾病機械通氣手術(shù)年齡B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–62ICU侵襲性念珠菌感染的危險因素中性粒細胞減少癌癥化療使用廣Dr.YMLi“在選擇初始治療時也應考慮念珠菌血癥的危險因素?！盧iskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-327“在選擇初始治療時也應考慮念珠菌血癥的危險因素?！盌elliDr.YMLi住院時間是ICU真菌感染的主要危險因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542感染率天對照組抗真菌治療組7天住院時間是ICU真菌感染的主要危險因素PelzRetDr.YMLi1655pts,來自西班牙70個外科-內(nèi)科ICU住院時間>7d年齡>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233–2421655pts,來自西班牙70個外科-內(nèi)科ICUEurDr.YMLiLeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：證明有侵襲性真菌感染的1669名成年患者的風險因素外科手術(shù)、全胃腸外營養(yǎng)、嚴重敗血癥、念珠菌定植是真菌感染的危險因素LeonC,etal.CritCareMed.念珠菌評分（candidascore）

——應用研究(2006-2007)前瞻性隊列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36個內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）834例定植58例感染念珠菌評分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植發(fā)生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性為77.6%特異性為66.2%陰性預測值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌評分（candidascore）

念珠菌評分與定植指數(shù)的比較Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌評分與定植指數(shù)的比較Leonetal.Crit定植與感染的病死率比較a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.定植與感染的病死率比較a:P<0.01LeonetalDr.YMLiICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預測條件主要條件:任何全身應用抗生素(1-3天內(nèi))或者存在中心靜脈置管(1-3天內(nèi))

另加以下因素中的兩個:TPN（胃腸外營養(yǎng)），透析，大手術(shù)，胰腺炎，類固醇類或者免疫抑制劑Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-6ICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預測條件主要條件:Ostr必備條件入住ICU已4天

+主要條件中心靜脈插管(1-3天)應用廣譜抗菌藥物機械通氣48h結(jié)果6所醫(yī)院共597例ICU患者敏感性50%特異性83%陰性預測值97%+次要條件（至少符合以下1條）入住ICU前7天內(nèi)有胰腺炎糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑入住ICU1-4天內(nèi)實行全胃腸外營養(yǎng)透析外科大手術(shù)Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群評估（BAMSG研究）

-----改良版必備條件+主要條件結(jié)果+次要條件Ostrosky-ZeichDr.YMLiAustraliaprospectivenationwidesurveillance2001.08—2004.0737個ICU183例ICU獲得性真菌血癥Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-39AustraliaprospectivenationDr.YMLi危險因素分析危險因素分析Dr.YMLi危險因素的多元回歸分析危險因素的多元回歸分析痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預測值差異很大(15-77%)根據(jù)宿主的高危因素

異基因骨髓移植 60% 白血病+粒細胞缺乏 70%-80% 實體器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應用 20%Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:171痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預測值差異很大(15-77%)Perf曲霉菌評分(aspergillusscore)260位患者404次培養(yǎng)為煙曲霉31(12%)確診為侵襲性曲霉病患者中90(22.3%)培養(yǎng)陽性 1次 6% 2次 18%

3次38% 曲霉菌評分1-210% 3-440%

570% 評分標準 積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽性2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細胞缺乏 5Bouzaetal,JClinMicrobiol2005;43:2075曲霉菌評分(aspergillusscore)260位患者Dr.YMLi實驗室診斷技術(shù)實驗室診斷技術(shù)Dr.YMLi侵襲性念珠菌病的診斷仍然困難無特異的臨床特征影像學表現(xiàn)：免疫功能低下、粒缺√/ICU？應用顯微鏡和培養(yǎng)液的傳統(tǒng)分子生物學技術(shù):不敏感:只有10-20%的能出現(xiàn)血液培養(yǎng)陽性反饋時間長:從血培養(yǎng)物的采集到陽性結(jié)果出來(中位時間大約35個小時）陽性結(jié)果出現(xiàn)到菌種種鑒定或藥敏結(jié)果(至少24-48個小時)其他深層組織樣本常常難以獲得侵襲性念珠菌病的診斷仍然困難無特異的臨床特征Dr.YMLi血清學檢查Galactomannan（GM）test

半乳甘露聚糖曲霉細胞壁上一種抗原IA活動時釋放入血可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測到I<0.5抗原陰性G--test1-3-β-D-葡聚糖檢測存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。應用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外血清學檢查GalactomannanG--testDr.YMLiGM測定在IA診斷中的應用—薈萃分析1996-2005年:27項研究

galactomannanassay，折點：0.5確診患者中：敏感性：0.71(95%CI,0.68–0.74)特異性：0.89(95%CI,0.88–0.90結(jié)論：在免疫抑制患者中GM測定具有好的臨床應用價值所有研究中沒有專門針對ICU患者的測定ClinicalInfectiousDiseases2006;42:1417–27GM測定在IA診斷中的應用—薈萃分析1996-2005Dr.YMLi實驗室診斷技術(shù):(13)--D-葡聚糖報道的敏感性:60-100%;特異性:70-90%Obayashietal.Lancet1995;345:17-20;Odabasietal.ClinInfectDis2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichneretal.ClinInfectDis2005;41:654-9;Sennetal.ClinInfectDis2008;46:878-85在存在細菌感染的危重患者中假陽性率56-73%Digbyetal.ClinDiagLabImmunol2003;10:882-5;Pickeringetal.JClinMicrobiol2005;43:5957-62其他的葡聚糖來源(如血液透析和其他的纖維素膜,手術(shù)紗布等)實驗室診斷技術(shù):(13)--D-葡聚糖報道的敏感性:60Dr.YMLiPCR發(fā)現(xiàn)念珠菌的DNA或者RNA:直接從臨床的樣品中從陽性血培養(yǎng)物中檢測低限:100-101cfu/mL實驗感染的人和動物:與培養(yǎng)相比，其敏感性增加，陽性結(jié)果出現(xiàn)早方法學標準化需要:樣品選擇DNA提取選擇目標擴增方法檢測技術(shù)Yeo&WongClinMicrobiolRev2002;15:465-84;Chenetal.

MedMycol2002;40:333-57;Ellepola&MorrisonJMicrobiol2005PCR發(fā)現(xiàn)念珠菌的DNA或者RNA:Yeo&WongDr.YMLiICU157pts527份標本Stage1145pts515份標本7.6%proveninvasiveCandidainfection,4.1%developedprobableinfection88.3%unlikelyinfectionStage212ptsproveninfection12份標本RT--PCRICU157pts527份標本Dr.YMLi結(jié)果Conclusions.

Thesedatasuggestthatthedescribedassaysperformwellinthispopulationforenhancingthediagnosisofcandidemia.Theextenttowhichtheymayaffectclinicaloutcomes,prescribingpractice,andcost-effectivenessofcareremainstobeascertained.結(jié)果Conclusions.ThesedatasDr.YMLiDr.YMLi47多重熒光定量PCR的驗證－－特異性熒光定量PCR檢測臨床分離菌株結(jié)果

47多重熒光定量PCR的驗證－－特異性熒光定量PCR檢測臨床Dr.YMLiDr.YMLi48多重熒光定量PCR的驗證－－特異性熒光定量PCR檢測標準菌株的結(jié)果注：圖中的曲線為典型的實驗

5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、煙曲霉、土曲霉、黃曲霉、大腸桿菌、陰溝桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單孢桿菌、克雷伯桿菌

1：白色念珠菌2：光滑念珠菌3：熱帶念珠菌4：克柔念珠菌48多重熒光定量PCR的驗證－－特異性熒光定量PCR檢測標準Dr.YMLiDr.YMLi49多重熒光定量PCR的驗證－－敏感度熒光定量PCR擴增倍比稀釋念珠菌DNA結(jié)果

從左往右依次是：5×108CFU/ml、5×107CFU/ml、5×106CFU/ml、5×105CFU/ml、5×104CFU/ml、5×103CFU/ml

49多重熒光定量PCR的驗證－－敏感度熒光定量PCR擴增倍比Dr.YMLi下一步?危險因素預測規(guī)則新的診斷手段抗原-抗體檢測,PCR+診療策略臨床表現(xiàn)影像學資料下一步?危險因素新的診斷手段+診療策略臨床表現(xiàn)Dr.YMLiICU侵襲性真菌感染(IFI)的診斷

——《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》重癥患者IFI的診斷分3個級別確診臨床診斷擬診IFI的診斷組成危險（宿主）因素臨床特征微生物學檢查組織病理學——診斷的“金標準”節(jié)選自《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》《中華內(nèi)科雜志》-2007年46卷11期-960-966頁ICU侵襲性真菌感染(IFI)的診斷

——《重癥患者侵襲性Dr.YMLi擬診+一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學標準或擬診+一項宿一項主要或一項微生物學標準或Dr.YMLi抗真菌治療原則

由于真菌感染的復雜性，目前提倡分層治療預防：一般預防與靶向預防對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物預防治療。經(jīng)驗性治療：針對的是擬診IFI的患者

搶先治療：針對的是臨床診斷IFI的患者目標性治療：針對的是確診IFI的患者

節(jié)選自《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》《中華內(nèi)科雜志》-2007年46卷11期-960-966頁抗真菌治療原則

由于真菌感染的復雜性，目前提倡分層治療Dr.YMLiICU--經(jīng)驗性治療

針對的是擬診IFI的患者

爭論多、難掌握、很重要

ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率使得經(jīng)驗治療的地位極為重要高危,臨床表現(xiàn),但沒有真菌感染證據(jù)

存在高危因素的病人在進入危險期時開始

-長時間、嚴重的粒缺

-持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱

-侵襲性真菌感染不能被排除推薦意見5：對于擬診IFI的重癥患者，應進行經(jīng)驗性抗真菌治療。（E級）ICU--經(jīng)驗性治療針對的是擬診IFI的患者推薦意見5：Dr.YMLi經(jīng)驗性治療

在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴重的進行性加重的低氧血癥（在機械通氣，較高條件下），肺部影像有較大的變化，應高度考慮真菌的感染，開始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。要積極尋找病因注意免疫功能變化監(jiān)測臟器功能的變化：肝功能、腎功能、特別是腸功能

就目前國內(nèi)的情況來看：正確的早期經(jīng)驗性治療是降低IFI死亡率的關(guān)鍵經(jīng)驗性治療在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴重的進行性加重的低Dr.YMLi經(jīng)驗性治療的可能好處：降低死亡率縮短住院時間，降低再次感染機率平衡預后改善和耐藥性經(jīng)驗性治療的可能好處：降低死亡率Dr.YMLi230pts51%male;4個醫(yī)學中心隊列研究年齡(歲,±SD)56±17基礎疾?。悍鞘中g(shù)162pts（70%）CVC193pts（84%）糖尿病68pts（30%）腫瘤54pts（24%）230pts51%male;4個醫(yī)學中心隊列研究Dr.YMLi早期治療極大改善念珠菌血癥患者預后GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.隊列研究結(jié)果(n=230)住院死亡率獨立風險因素的多元模型開始抗真菌治療時間越早，念珠菌菌血癥患者死亡率越低4個中心回顧性隊列分析230例白色念珠菌感染患者早期治療極大改善念珠菌血癥患者預后GareyKWetalDr.YMLi早期經(jīng)驗性治療可顯著縮短機械通氣時間和ICU住院時間

MatthewMorrell,etal.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstreamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortality.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49:3640–3645.P<0.05P<0.05早期經(jīng)驗性治療可顯著縮短機械通氣時間和ICU住院時間MatDr.YMLi1999-2004年；199例住院患者隊列研究Blood/CSF培養(yǎng)（+）資料完整平均年齡：58.6(IQR40.4–73.1)

兒童：29(15%);早產(chǎn)兒：11(6%)

M/F103/96平均住院天數(shù)(LOS)：32d(IQR16–60).基礎?。篊RF，stroke,heartdisease，

COPD,diabetesmellitus,rheumatoidarthriti1999-2004年；199例住院患者隊列研究Dr.YMLi結(jié)果病原：白色念珠菌：103(52%)

光滑假絲：44(22%)經(jīng)驗治療：64(32%)(留取標本培養(yǎng)后到陽性結(jié)果報告前）合理經(jīng)驗治療：51(26%).結(jié)果：粗死亡率明顯降低

14/51(27%)vs.68/148(46%);

RR=0.60(95%CI0.37–0.96);P=0.02藥物：氟康唑二性B/二性B脂質(zhì)體卡泊芬凈結(jié)果病原：Dr.YMLi結(jié)果-2Conclusions:AdequateempiricaltherapyisusedinaminorityofpatientswithinvasiveCandidaspp.infectionsbutisassociatedwithimprovedsurvival.結(jié)果-2Conclusions:AdequateempiDr.YMLiJacobsetal.CCM

2003;31:1938-46早期感染性休克患者（N=71）分成抗真菌治療組

vs安慰劑組P=1.13肺部感染n=37P=0.009腹腔感染n=34對重癥患者使用經(jīng)驗性抗真菌治療嗎?Fluconazoleimprovessurvivalinsepticshock:Arandomizeddouble-blindprospectivestudylogrankstatistic6.96,degreesoffreedom1,p=.0083.Conclusions:

Thedevelopmentoforganfailureandmortalityinsepticshockwassignificantlyreducedbyfluconazolegivenintravenously.Jacobsetal.CCM2003;31:1938Dr.YMLi

經(jīng)驗治療 預防治療BSACCID1994 是 EdwardsCID1997 數(shù)據(jù)VincentICM1998 SDD?RexCID2000 是，但有爭議BuchnerEJCMID2002 是 在高風險患者DenningLancetID2003 PappasCID2004 是,確定人群SFAR/SPILF/SRLF2004 是，但有爭議 指征指南對重癥患者使用經(jīng)驗性抗真菌治療嗎? 經(jīng)驗治療 預防治療指南對重癥患者使用經(jīng)驗性抗真菌治療嗎?美國感染協(xié)會：念珠菌病治療指南(2009版)PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.美國感染協(xié)會：念珠菌病治療指南(2009版)PappasDr.YMLi2007《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》指出：ICU擬診IFI的患者，在未獲得病原學結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。關(guān)于經(jīng)驗性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患者。對于這類患者應用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會，《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》2007版。2007《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》指出：ICUDr.YMLiEggimann&PittetLancetInfectiousDiseases2003存在危險因素嗎?是否有酵母菌定植(念珠菌屬)?OUIYES經(jīng)驗治療血流動力學不穩(wěn)定或者敗血癥OUI是高危組否

NON預防治療YES積極尋找定植菌(2x/周)

血培養(yǎng)(2點) 傷口/切口 痰液

導管置入點 會陰部/小便 口咽部YES否是是是依據(jù)預測規(guī)律進行分層分析Eggimann&PittetLancetInfecDr.YMLiICU抗真菌治療的藥物選擇ICU抗真菌治療的藥物選擇Dr.YMLiICU抗真菌經(jīng)驗治療的藥物選擇ICU抗真菌經(jīng)驗治療的藥物選擇Dr.YMLi70白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克魯氏念珠菌光滑念珠菌 新型隱球菌莢膜組織胞漿菌

皮炎芽生菌粗球芽生菌巴西副球孢子菌肺炎肺囊蟲曲霉菌屬毛霉菌屬根霉菌屬鐮刀菌屬各種藥物抗菌譜比較真菌

兩性霉素b氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑拉夫康唑

卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈70白色念珠菌各種藥物抗菌譜比較真菌氟康唑在念珠菌變遷中的作用Abi-SaidDetal.ClinInfectDis.1997;24:1122–1128.OddsRatioPValue6.513.10.00060.01InfectionbyCalbicansInfectionbyCtropicalis沒有應用氟康唑預防OddsRatioPValue5.127.1<0.0001<0.0001InfectionbyCglabrataInfectionbyCkrusei應用氟康唑預防氟康唑在念珠菌變遷中的作用Abi-SaidDetal.Dr.YMLi722009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

在大多數(shù)情況下不再強調(diào)用AmB和LFAmB強調(diào)念珠菌類型和藥敏試驗在患者處于穩(wěn)定狀態(tài)且可耐受口服用藥時，強調(diào)進行“降級”療法僅對于特定分離株(克柔念珠菌)

或有明確藥敏資料的分離株才推薦將伏立康唑用于降級療法在癥狀消失或中性粒細胞減少癥恢復后，至少再持續(xù)2周抗真菌治療PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35722009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南在大多數(shù)情況Dr.YMLi732009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

非中性粒細胞減少癥患者念珠菌血癥的治療棘白菌素適合于：中重度感染；近期接受過唑類藥物治療或預防性治療氟康唑適合于:病情較輕,且近期未使用過唑類藥物在臨床病情穩(wěn)定,可能感染敏感分離株（白色念珠菌或近平滑念珠菌）的患者，可使用自棘白霉素至氟康唑的轉(zhuǎn)換(降級)治療，但不適合感染光滑念珠菌、克柔念珠菌的患者PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35732009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

非中性粒Dr.YMLiICU中抗真菌治療策略:兩難抉擇其他的考慮:風險預測方法在局部環(huán)境下的準確性和普遍性(如臨床危險因素和/或定植)檢測培養(yǎng)物的費用新的診斷方法的準確性和費用(如.-D-葡聚糖)4.降低治療強度的療效與花費(如棘白菌素治療后再用伊曲康唑)ICU中抗真菌治療策略:兩難抉擇其他的考慮:Proposedapproachtotheempirictreatmentoffebrilenon-neutropenicpatientssuspectedofcandidemiaintheICUJIntensiveCareMed.2008,23;151.Proposedapproachtotheempir氟康唑在ICU的經(jīng)驗性治療

——ICU高?；颊叩碾S機對照研究ICU>96h,APACHEII>16;發(fā)熱>4d;廣譜抗菌藥物和CVC>1d;a:尿(N=3),腹水(N=1),導管(N=1);不明原因(N=1)b:尿(N=5),腹水(N=3),血液(N=2);引流液(N=1)SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.氟康唑在ICU的經(jīng)驗性治療

IDSA-Guidelines2008:Summaryofrecommendations-empirictherapyIDSA-Guidelines2008:Summary氟康唑的微生物學失敗率高于兩性霉素BGafter-GviliA,VidalL,

etal.MayoClinProc.2008Sep;83(9):1011-21.*P<0.05氟康唑的微生物學失敗率高于兩性霉素BGafter-GviliDr.YMLi我國念珠菌對氟康唑的耐藥性2001年-2005年期間，中國3大城市5所醫(yī)院的念珠菌對氟康唑耐藥性的變化．朱德妹,張嬰元,汪復.中國5所醫(yī)院念珠菌屬對氟康唑和伏立康唑的耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志,2007,7(1):14-18.我國念珠菌對氟康唑的耐藥性2001年-2005年期間，中國3氟康唑?qū)η购投喾N非白念珠菌不敏感趙心懋,徐英春,等.中華檢驗醫(yī)學雜志，2006年2月第29卷第2期氟康唑應用于（中國）常見念珠菌屬的MIC分析光滑念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌等對氟康唑有不同程度的耐藥！氟康唑?qū)η购投喾N非白念珠菌不敏感趙心懋,徐英春,等.中氟康唑日劑量與MIC之間具有相關(guān)性菌株百分比（%）57%09%40%35%60%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.氟康唑日劑量大于200mg時，耐藥比例大幅上升氟康唑日劑量（mg）從接受氟康唑治療患者血中分離出的菌株氟康唑日劑量和MIC的關(guān)系*N=28氟康唑日劑量與MIC之間具有相關(guān)性菌株百分比（%）57%09氟康唑累積劑量大于2000mg時，耐藥比例增加89%26%021%11%53%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.*N=28菌株百分比（%）氟康唑累積劑量大于2000mg時，耐藥比例增加89%26%0ICU>96h,APACHEⅡ>16；發(fā)熱>4d；廣譜抗菌藥物和CVC>1da:尿（N=3），腹水（N=1），導管（N=1）；不明原因（N=1）b:尿（N=5），腹水（N=3），血液（N=2），引流液（N=2）氟康唑在ICU的經(jīng)驗性治療——ICU高?；颊叩碾S機對照研究SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.經(jīng)驗性氟康唑治療不能改善ICU患者IFI的綜合臨床結(jié)局指標ICU>96h,APACHEⅡ>16；發(fā)熱>4d；廣譜抗伊曲康唑作為IFI經(jīng)驗性治療的選擇吳紹熙,郭寧如.淺談侵襲性真菌感染.中國真菌學雜志,

2007年10月第2卷第5期.方強.重癥監(jiān)護病房侵襲性真菌感染早期經(jīng)驗性治療探索.中華內(nèi)科雜志,

2008年11月第28卷第11期.《重癥患者侵襲性真菌感染的診斷與治療指南》（2007）.ICU患者IFI病原菌由白念向非白念變遷，同時曲霉感染不斷增加1重癥患者IFI的流行病學特征是經(jīng)驗性治療的依據(jù)2經(jīng)驗性抗真菌治療應覆蓋白念、非白念和曲霉2伊曲康唑廣譜抗菌，活性強——指南推薦用于念珠菌，曲霉菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的IFI3伊曲康唑作為IFI經(jīng)驗性治療的選擇吳紹熙,郭寧如.淺談侵西班牙3378株酵母菌和絲狀真菌

體外活性研究Cuenca-EstrellaM,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,March200650:917-921.伊曲康唑?qū)δ钪榫靶滦碗[球菌具有優(yōu)異的抗菌活性伊曲康唑?qū)η咕哂袃?yōu)異的抗菌活性西班牙3378株酵母菌和絲狀真菌

體外活性研究Cuenca-國際性研究結(jié)果顯示——

伊曲康唑治療成人/兒童念珠菌感染療效顯著1.OTuil,YCohen.CriticalCare2003,7(Suppl2):P131(DOI10.1186/cc2020).2.MondalRK,SinghiSC,etal.PediatrCritCareMed.2004Nov;5(6):561-5.給藥方法－1伊曲康唑：200mgivbid*d1,2200mgqd*5d（無法口服或不能耐受口服者再用7天）；200mgpo.Bid*14d;國際性研究結(jié)果顯示——

伊曲康唑治療成人/兒童念珠菌感染療效中國研究結(jié)果顯示——

伊曲康唑靜脈口服序貫治療IFI療效顯著WangAixia,etc,JapaneseJournalofInfectiousDisease,2006;59,370~376.伊曲康唑靜脈口服序貫使用是IFI的最佳方案中國研究結(jié)果顯示——

伊曲康唑靜脈口服序貫治療IFI療效顯著臨床有效率（%）全部病例真菌清除率（%）臨床有效率真菌清除率邱海波.伊曲康唑靜脈口服序貫治療ICU侵襲性真菌感染的療效與安全性.中華內(nèi)科雜志,

2008年12月第47卷第12期.35.2%73.6%70.6%75%40.9%75.9%92.9%中國多中心、大樣本、開放臨床研究證實——

伊曲康唑靜脈口服序貫治療是ICU患者IFI的最佳方案臨床有效率（%）全部病例真菌清除率（%）臨床有效率真菌清除率伊曲康唑安全性和氟康唑相似

可能或者肯定相關(guān)的不良事件惡心腹瀉低鉀血癥膽紅素血癥出疹血肌酐增高伊曲康唑安全性和氟康唑相似伊曲康唑安全性良好，廣泛應用于臨床Dodds-AshleyES,LewisR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.注：+表示毒性程度；-無毒性，+輕度，++中度，+++重度；NR為無研究數(shù)據(jù)a包括低鉀血癥和低鎂血癥抗真菌藥物毒性比較伊曲康唑安全性良好，廣泛應用于臨床Dodds-AshleyDr.YMLi結(jié)論ICU中，念珠菌感染發(fā)生率高于曲霉菌感染發(fā)生率，但也應注意非白色念珠菌與曲霉感染的風險重視ICU真菌感染患者的危險因素及其臨床預測規(guī)律，以便正確診斷并及早制定抗真菌治療方案。盡管目前基于非培養(yǎng)的檢測手段存在缺陷，但仍可協(xié)助改善臨床診斷水平早期經(jīng)驗性抗真菌治療是針對ICU真菌感染患者的有效治療方案伊曲康唑是ICU經(jīng)驗性抗真菌治療的有效藥物近期有研究提示伊曲康唑單獨或聯(lián)合應用治療ICU

念珠菌感染,安全性好。結(jié)論ICU中，念珠菌感染發(fā)生率高于曲霉菌感染發(fā)生率，但也應注Dr.YMLi謝謝謝謝Dr.YMLi問題?ICU真菌感染應否以念珠菌的感染多見？ICU中患者的抗真菌治療是否需要早期的積極治療？ICU中如何安全合理地選擇抗真菌藥物？問題?ICU真菌感染應否以念珠菌的感染多見？Dr.YMLiICU侵襲性真菌感染:

早期經(jīng)驗治療的選擇ICU侵襲性真菌感染:

早期經(jīng)驗治療的選擇Dr.YMLi

重癥加強治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染

(invasivefungalinfections,IFI)的高發(fā)人群IFI日益成為導致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特點：

解剖生理屏障完整性的破壞

《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會前言重癥加強治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染前Dr.YMLiICU中的IFI：為什么重要?病情危重復雜侵入性監(jiān)測與治療手段應用廣譜抗生素廣泛應用合并疾病：糖尿病COPD腫瘤etc.類固醇/免疫抑制劑器官移植的廣泛開展腫瘤放/化療、HIV感染致免疫功能低下ICU診治水平提升，重癥患者生存與ICU時間↑中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會《重癥IFI感染診治指南》2007ICU中的IFI：為什么重要?病情危重復雜中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學Dr.YMLi內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學特征及早診斷：臨床預測與診斷手段如何選擇合理的治療策略正確選擇安全有效藥物內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學特征Dr.YMLiICU真菌感染的流行病學特征ICU真菌感染的流行病學特征Dr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美國醫(yī)院血流感染的調(diào)查（1995-2002，24,179pts

）

---49所醫(yī)院的SCOPE研究HilmarWisplinghoff,etal.ClDr.YMLi美國的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI:血行感染W(wǎng)enzelRP.C.I.D2004美國的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI:Dr.YMLiICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率：2-5‰在ICU血培養(yǎng)陽性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，腸球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%

第二位，僅在銅綠假單胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002))ICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率Dr.YMLi總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升EpidemiologyDr.YMLiICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升EpidemiologyoDr.YMLiICU念珠菌血癥的病原學InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.ICU念珠菌血癥的病原學InternationalJour念珠菌血癥菌株分布情況

------新近文獻1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.念珠菌血癥菌株分布情況

ICU真菌感染--課件ICU真菌感染--課件Dr.YMLi中國ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;10(3):318-319; 嚴倩等，中國急救醫(yī)學2004;24(12):917;鮑康身等，臨床肺科雜志2007;12(11):1184-1185;汪復等.中國感染與化療雜志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的診斷采取標本,如血、痰、尿、糞、引流液、深靜脈留置針等真菌涂片或培養(yǎng)陽性，以及來自同一部位標本培養(yǎng)出同一菌株。密閉腔標本如腦脊液、血液、腹水等一次培養(yǎng)出真菌即可診斷。8000例白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌其它念珠菌其它酵母

4760例1264例1107例552例317例

59.5％15.8％13.8％6.9％4%4中國ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;Dr.YMLiICU念珠菌分離的部位Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)ICU念珠菌分離的部位ImpactofinvasiveDr.YMLiInvasiveAspergillusIA既往極少報道于：具有免疫活性的患者輕度免疫抑制的患者

--酗酒

--慢性肝病

--糖尿病

--COPDInvasiveAspergillusIA既往極少報道于Dr.YMLiICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16ICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大WouterMeerssemDr.YMLiICU真菌感染--課件Dr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布Dr.YMLiICU患者IFI的流行病學情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵襲性曲霉感染有上升趨勢引起血液系統(tǒng)惡性腫瘤IFI最常見的致病真菌包括曲霉菌菌屬和白色念珠菌引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵襲性曲霉菌感染病死率高ICU患者IFI的流行病學情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌Dr.YMLi臨床預測與診斷臨床危險因素預測實驗室診斷方法臨床預測與診斷臨床危險因素預測Dr.YMLi臨床風險的指標:高?；颊吣鼙活A測嗎?非選擇的ICU患者:念珠菌血癥的發(fā)病率2-3/1000

風險的差異性ICU患者中常見的風險因素中心靜脈置管胃腸穿孔腹部手術(shù)胰腺炎燒傷糖尿病延長的機械通氣ICU住院期延長疾病嚴重程度增加接受廣譜抗生素治療接受胃腸外營養(yǎng)皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫抑制劑血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63臨床風險的指標:高?；颊吣鼙活A測嗎?非選擇的ICU患者:念Dr.YMLiICU侵襲性念珠菌感染的危險因素中性粒細胞減少癌癥化療使用廣譜抗生素念珠菌屬定植血液透析或腎衰竭使用中心靜脈導管胃腸外營養(yǎng)嚴重疾病機械通氣手術(shù)年齡B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–62ICU侵襲性念珠菌感染的危險因素中性粒細胞減少癌癥化療使用廣Dr.YMLi“在選擇初始治療時也應考慮念珠菌血癥的危險因素?！盧iskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-327“在選擇初始治療時也應考慮念珠菌血癥的危險因素?！盌elliDr.YMLi住院時間是ICU真菌感染的主要危險因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542感染率天對照組抗真菌治療組7天住院時間是ICU真菌感染的主要危險因素PelzRetDr.YMLi1655pts,來自西班牙70個外科-內(nèi)科ICU住院時間>7d年齡>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233–2421655pts,來自西班牙70個外科-內(nèi)科ICUEurDr.YMLiLeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：證明有侵襲性真菌感染的1669名成年患者的風險因素外科手術(shù)、全胃腸外營養(yǎng)、嚴重敗血癥、念珠菌定植是真菌感染的危險因素LeonC,etal.CritCareMed.念珠菌評分（candidascore）

——應用研究(2006-2007)前瞻性隊列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36個內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）834例定植58例感染念珠菌評分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植發(fā)生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性為77.6%特異性為66.2%陰性預測值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌評分（candidascore）

念珠菌評分與定植指數(shù)的比較Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌評分與定植指數(shù)的比較Leonetal.Crit定植與感染的病死率比較a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.定植與感染的病死率比較a:P<0.01LeonetalDr.YMLiICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預測條件主要條件:任何全身應用抗生素(1-3天內(nèi))或者存在中心靜脈置管(1-3天內(nèi))

另加以下因素中的兩個:TPN（胃腸外營養(yǎng)），透析，大手術(shù)，胰腺炎，類固醇類或者免疫抑制劑Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-6ICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預測條件主要條件:Ostr必備條件入住ICU已4天

+主要條件中心靜脈插管(1-3天)應用廣譜抗菌藥物機械通氣48h結(jié)果6所醫(yī)院共597例ICU患者敏感性50%特異性83%陰性預測值97%+次要條件（至少符合以下1條）入住ICU前7天內(nèi)有胰腺炎糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑入住ICU1-4天內(nèi)實行全胃腸外營養(yǎng)透析外科大手術(shù)Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群評估（BAMSG研究）

-----改良版必備條件+主要條件結(jié)果+次要條件Ostrosky-ZeichDr.YMLiAustraliaprospectivenationwidesurveillance2001.08—2004.0737個ICU183例ICU獲得性真菌血癥Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-39AustraliaprospectivenationDr.YMLi危險因素分析危險因素分析Dr.YMLi危險因素的多元回歸分析危險因素的多元回歸分析痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預測值差異很大(15-77%)根據(jù)宿主的高危因素

異基因骨髓移植 60% 白血病+粒細胞缺乏 70%-80% 實體器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應用 20%Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:171痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預測值差異很大(15-77%)Perf曲霉菌評分(aspergillusscore)260位患者404次培養(yǎng)為煙曲霉31(12%)確診為侵襲性曲霉病患者中90(22.3%)培養(yǎng)陽性 1次 6% 2次 18%

3次38% 曲霉菌評分1-210% 3-440%

570% 評分標準 積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽性2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細胞缺乏 5B