淋巴瘤病理進(jìn)展

淋巴瘤病理診斷進(jìn)展周曉軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院一、淋巴瘤病理分類的變化WHO腫瘤新分類（2000年—IARC出版）世界各國(guó)著名病理、腫瘤、遺傳學(xué)家共同制定包括發(fā)病率、臨床特點(diǎn)、分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因遺傳學(xué)改變等權(quán)威性；病理及腫瘤診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)化已出版神經(jīng)、消化、淋巴造血、軟組織和骨、乳腺和女生殖等，預(yù)計(jì)2006年出齊一、淋巴瘤病理分類的變化Rappaport–1966Kiel/Lennert–1974Lukes/Collins–1974WHO–1976工作分類–1982REAL分類–1994WHO--2000一、淋巴瘤病理分類的變化一、淋巴瘤病理分類的變化總趨勢(shì)：簡(jiǎn)化，易于操作；按細(xì)胞系分類（淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞）；以往分類主要根據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，新分類充分考慮到形態(tài)學(xué)、免疫類型及遺傳學(xué)特點(diǎn)；重復(fù)性更強(qiáng)，也有更好的臨床相關(guān)性（病程發(fā)展，預(yù)后，療效）；一、淋巴瘤病理分類的變化總趨勢(shì)：定義腫瘤時(shí)重在強(qiáng)調(diào)部位

相同細(xì)胞類型的腫瘤在不同部位行為不同：--大細(xì)胞間變淋巴瘤(皮膚vs系統(tǒng)性)

--邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(結(jié)外vs結(jié)內(nèi))

皮膚和肺臟的鱗癌，生物學(xué)行為及臨床表現(xiàn)不同淋巴瘤與淋巴細(xì)胞白血病----同一疾病的不同發(fā)展階段二、Hodgkin淋巴瘤結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)型經(jīng)典型：結(jié)節(jié)硬化性；混合細(xì)胞性；富于淋巴細(xì)胞性；淋巴細(xì)胞減少性三、NHL淋巴瘤：B細(xì)胞淋巴瘤前體淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病(B細(xì)胞型)

成熟的B細(xì)胞腫瘤

B細(xì)胞性CLL/SLL結(jié)內(nèi)邊緣帶B細(xì)胞性淋巴瘤

B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病脾邊緣帶B細(xì)胞性淋巴瘤

淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤毛細(xì)胞白血病

套細(xì)胞淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤(包括縱隔大B細(xì)胞性淋巴瘤）

濾泡性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤

結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞性淋巴瘤漿細(xì)胞瘤，骨髓瘤

MALT型

三、NHL淋巴瘤：T和NK細(xì)胞淋巴瘤前體淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤/白血病(T細(xì)胞型)

成熟的T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤

T細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病

T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞性白血病非特異性外周T細(xì)胞淋巴瘤

侵襲性NK細(xì)胞白血病成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病

結(jié)外T/NK細(xì)胞淋巴瘤，鼻或鼻型大細(xì)胞間變淋巴瘤(T/null細(xì)胞)，蕈樣霉菌病，Sezary綜合征皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤腸病型小腸T細(xì)胞淋巴瘤

肝脾性T細(xì)胞淋巴瘤

結(jié)內(nèi)NHL發(fā)生率（歐美國(guó)家）淋巴瘤病理診斷的重復(fù)性：三、NHL淋巴瘤：生物學(xué)行為三、NHL淋巴瘤：生物學(xué)行為三、NHL淋巴瘤：生物學(xué)行為三、NHL淋巴瘤：生物學(xué)行為三、NHL淋巴瘤：生物學(xué)行為AconceptualgroupingofNHLsbynaturalhistory,notsurvivalfiguresIndolentlymphoma(“Good”)Aggressivelymphoma

(“Bad”)Highlyaggressivelymphoma(“Ugly”)Unusuallocalizedindolentlymphoma三、NHL淋巴瘤：生物學(xué)行為惰性淋巴瘤侵襲性淋巴瘤高度侵襲性（“good”）（”bad”）（”ugly”）Comparisonofsurvivalcurves

%Survival100%0%Years010AggressiveNHLIndolentNHLParadoxicallybetteroutcomeinthelongrunIndolentlymphomas*Mostaggressiveofthegroup

濾泡性淋巴瘤

B細(xì)胞CLL/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤

淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤

套細(xì)胞淋巴瘤*惰性淋巴瘤常見于老年患者生長(zhǎng)緩慢;偶爾時(shí)長(zhǎng)時(shí)消通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已晚期(III/IV);常見外周血及骨髓累及不治療病人可存活多年增殖分?jǐn)?shù)低:常不能治愈—治療中反復(fù)復(fù)發(fā)以往多數(shù)治療常不改變最終結(jié)局，部分病例可隨訪觀察濾泡性淋巴瘤

（follicularlymphoma,FL）美國(guó)約占成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占低度惡性淋巴瘤的比例可高達(dá)70%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國(guó)家要低一些。平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數(shù)是男性。淋巴結(jié)無痛性逐漸增大（頸、腹股溝、腋窩）脾臟，骨髓，外周血和口咽環(huán)常累及胃腸道、皮膚和軟組織也可累及濾泡性淋巴瘤

（follicularlymphoma,FL）多數(shù)FL以濾泡結(jié)構(gòu)為主。由中心細(xì)胞（有裂FCC）及中心母細(xì)胞（無裂FCC）組成。瘤細(xì)胞通常表達(dá)sIg+（M+/-G）及B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）bcl-2+，bcl-6+，CD10+，F(xiàn)DC+，CD5-，CD23-，CD43-，cyclinD1-濾泡性淋巴瘤

（follicularlymphoma,FL）大多數(shù)病例有Bcl-2表達(dá)，皮膚FLBcl-2常常陰性。其強(qiáng)度從FL1級(jí)的近100%到FL3級(jí)的75%。Bcl-2僅在鑒別腫瘤性和反應(yīng)性濾泡方面有用。。遺傳學(xué)t(14;18)

(q32;q21)最常見，占70—95%的病例，影響到Bcl-2基因重排。很少的病例存在t(2;18)

(p12;q21)等。Bcl-2Bcl-2FL形態(tài)學(xué)分級(jí)按腫瘤性濾泡多少分為：濾泡為主（濾泡＞75%）濾泡和彌漫（濾泡25-75%）彌漫為主（濾泡＜25%）FL形態(tài)學(xué)分級(jí)按腫瘤性濾泡內(nèi)CB數(shù)目分級(jí)(Mann&Berard)：1級(jí)0-5CB/HPF2級(jí)6-15CB/HPF3級(jí)＞15CB/HPF3a（＞15CB/HPF，但仍存在CC）3b（CB形成實(shí)性片狀）FL形態(tài)學(xué)變型皮膚濾泡中心淋巴瘤(常常局限，預(yù)后極好，常常bcl-2陰性，57%）彌漫性濾泡中心淋巴瘤（預(yù)后差）FL病理診斷報(bào)告腫瘤的濾泡多少：濾泡為主，濾泡彌漫混合，彌漫為主組織學(xué)分級(jí)：1，2，3級(jí)有無彌漫性大細(xì)胞區(qū)域FL淋巴瘤：預(yù)后指數(shù)套細(xì)胞淋巴瘤

（MantleCellLymphoma）起自濾泡周套細(xì)胞內(nèi)層CD5+，CD23-B細(xì)胞腫瘤細(xì)胞由單一套細(xì)胞組成，缺乏母細(xì)胞惰性淋巴瘤中最具侵襲性MCL臨床特點(diǎn)中老年人，中位年齡60歲男：女=2~4：1全身淋巴結(jié)腫大胃腸道和口咽環(huán)常累及80%患者為臨床Ⅲ-Ⅳ期5年生存率27%MCL形態(tài)學(xué)組織結(jié)構(gòu)：套區(qū)生長(zhǎng)結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)彌漫性生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞：套細(xì)胞MCL形態(tài)學(xué)變型母細(xì)胞變型典型多形性其它變型小細(xì)胞邊緣區(qū)細(xì)胞MCL免疫表型和遺傳學(xué)特征免疫表型：sIg+（M+/-G）CD5+，CD43+，cyclinD1+CD23-，bcl-6-，CD10-，F(xiàn)DC+遺傳學(xué)特征：t（11；14）（q13；q32）BCL1基因重排小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤

（SmallLymphocyticLymphoma）慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（chroniclymphocyticleukaemia/smalllymphocyticlymphoma,CLL/SLL）起自循環(huán)中CD5+，CD23+B細(xì)胞腫瘤由小圓形淋巴細(xì)胞混合數(shù)量不等幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞（假濾泡）組成只有組織證據(jù)而沒有骨髓和外周血受累時(shí)才做出SLL的診斷。SLL臨床特點(diǎn)老年人，中位年齡65歲男：女=2：1淋巴結(jié)腫大，伴周圍血和骨髓累及90%以上患者臨床Ⅲ-Ⅳ期5%進(jìn)展為大B細(xì)胞淋巴瘤（Richter綜合征）5年生存率51%SLL形態(tài)學(xué)組織結(jié)構(gòu)：彌漫生長(zhǎng)假濾泡（增殖中心）腫瘤細(xì)胞：小圓形淋巴細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞（prolymphocyte)副免疫母細(xì)胞(paraimmunoblast)SLL免疫表型和遺傳學(xué)特征免疫表型：sIg+（M+/-D）反應(yīng)弱CD5+，CD23+，CD43+bcl-6-，CD10-，cyclinD1-，F(xiàn)DC-遺傳學(xué)特征：12號(hào)染色體出現(xiàn)三倍體(20%),del13q14(50%)，del11q22-23(20%)淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤

（LymphoplasmacyticLymphoma）比較少見，約占結(jié)內(nèi)淋巴瘤的1.5%,排除性診斷起自能分化成漿細(xì)胞的B細(xì)胞或體細(xì)胞突變而無重鏈轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心后B細(xì)胞腫瘤由小淋巴細(xì)胞，淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞和漿細(xì)胞組成LPL一般不易治愈，少數(shù)患者可能轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

LPL臨床特點(diǎn)老年人，中位年齡67歲男：女=1.1：1主要累及骨髓，淋巴結(jié)和脾臟結(jié)外也可發(fā)生(肺、胃腸道、皮膚),許多以前診斷為L(zhǎng)PL的病例其實(shí)是MALT淋巴瘤。

血清單克隆IgM血液高粘滯綜合征，冷凝球蛋白血癥，出血傾向，神經(jīng)系統(tǒng)異常和淀粉樣物沉積80%患者臨床Ⅲ-Ⅳ期5年生存率59%LPL形態(tài)學(xué)組織結(jié)構(gòu)：彌漫性生長(zhǎng)無濾泡或假濾泡腫瘤細(xì)胞：小淋巴細(xì)胞淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞漿細(xì)胞LPL免疫表型和遺傳學(xué)特征免疫表型：sIg+（M），cIg+（M）CD38+，CD43+/-CD5-，CD10-，CD23-，cyclinD1-遺傳學(xué)特征：50%病例t(9;14）(p13;q32）淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤

（NodalMarginalZoneLymphoma）起自淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞腫瘤由邊緣區(qū)/單核細(xì)胞樣B細(xì)胞組成NMZL臨床特點(diǎn)中老年人，中位年齡58歲男：女=1：1.5局部或全身淋巴結(jié)腫大約1/3結(jié)外累及80%患者臨床Ⅲ-Ⅳ期5年生存率57%NMZL形態(tài)學(xué)組織結(jié)構(gòu)：邊緣區(qū)/濾泡旁生長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞：邊緣區(qū)細(xì)胞，單核細(xì)胞樣B細(xì)胞（常為主要細(xì)胞成分）NMZL免疫表型和遺傳學(xué)特征免疫表型：IgM＋、IgA＋／－，IgG＋／－，單一型輕鏈（克隆性輕鏈）。CD20＋，CD79a

＋，CD5－，CD10－，CD23－，CD43＋／－，CD11c＋／—（弱）。瘤細(xì)胞表達(dá)邊緣帶細(xì)胞相關(guān)抗原CD21和CD35。遺傳學(xué)特征：第3號(hào)染色體三倍體可見于6％的病例，t(11;18)(q21;q21)見于25－50％病例。

脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤

（SplenicMarginalZoneLymphoma）起自分化階段未明的生發(fā)中心后細(xì)胞腫瘤由形態(tài)學(xué)相似于脾邊緣區(qū)B細(xì)胞組成SMZL臨床特點(diǎn)中老年人，中位年齡72歲男：女=1.9：1脾明顯腫大，常累及骨髓和外周血貧血，1/3患者血清單克隆IgM輕度增高5年生存率80%SMZL形態(tài)學(xué)組織結(jié)構(gòu)：脾臟白髓累及，可有殘留生發(fā)中心和套區(qū)，紅髓也可累及腫瘤細(xì)胞：邊緣區(qū)B細(xì)胞小淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞，轉(zhuǎn)化大細(xì)胞SMZL形態(tài)學(xué)外周血?？梢娊q毛狀淋巴細(xì)胞骨髓間質(zhì)和脾門淋巴結(jié)結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)SMZL免疫表型和遺傳學(xué)特征免疫表型：sIg+（M+/-D）DBA.44-/+CD5-，CD10-，CD23-，CD43-，CD103-，cyclinD1-遺傳學(xué)特征：del7q21-23小B細(xì)胞淋巴瘤的組織學(xué)特征腫瘤組織結(jié)構(gòu)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化大細(xì)胞FL濾泡+/-彌漫性區(qū)域中心細(xì)胞中心母細(xì)胞MCL套區(qū)、模糊結(jié)節(jié)、彌漫套細(xì)胞無SLL彌漫伴假濾泡小淋巴細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞、副免疫母細(xì)胞LPL彌漫無假濾泡小淋巴細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞、漿細(xì)胞免疫母細(xì)胞、中心母細(xì)胞MALT/NMZL/SMZL邊緣區(qū)或?yàn)V泡旁分布邊緣區(qū)B細(xì)胞、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞中心母細(xì)胞樣細(xì)胞、免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞小B細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型腫瘤sIgcIgCD5CD10CD23CD43bcl6cyclinD1FDCFLM+/-G--+/---+-+MCLM+/-D-+--+-++SLLM+/-D-/++-++---LPLM+-------MALTLM-/+----/+---NMZLM-/+---/+----SMZLM+/-D-/+-------小B細(xì)胞淋巴瘤的遺傳學(xué)特征腫瘤遺傳學(xué)異常IgV區(qū)基因FLt(14;18)(q32;q21),BCL2R正在進(jìn)行突變MCLt(11;14)(q13;q32),BCL1R未突變SLL+12,del13q40%未突變，60%已突變LPLt(9;14)(p13;q32),PAX5R已突變MALTL+3,t(11;18)(q21;q21)已突變，正在進(jìn)行？NMZL無已突變SMZL-7q21-23,偶+3已突變Aggressivelymphomas

彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤

各種外周T&NK細(xì)胞性淋巴瘤(包括ALCL)除外:Mycosisfungoides原發(fā)性皮膚ALCLT細(xì)胞LGL白血病Aggressivelymphomas任何年齡,常為成人腫塊生長(zhǎng)快各期都有;

外周血及骨髓累及不常見(如果累及預(yù)后不好;但即使累及，濾泡性淋巴瘤并不那么差)如不治療,病人1-2年死亡增殖分?jǐn)?shù)高:

化療+/-放療可能治愈80%CR;2/3無復(fù)發(fā)Highlyaggressivelymphomas

淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤Highlyaggressivelymphomas兒童,年輕人生長(zhǎng)非常快:腫瘤科急癥