抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥授課提綱一、膽堿酯酶二、易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明、毒扁豆堿三、難逆性抗膽堿酯酶藥—四、膽堿酯酶復(fù)活藥—氯解磷定、碘解磷定AchAchM受體N受體M樣作用N樣作用AchE

膽堿＋乙酸抗膽堿酯酶藥抑制圖膽堿酯酶的作用激動M、N受體效應(yīng)一、膽堿酯酶（cholinesterase,ChE）膽堿酯酶主要存在部位特點(diǎn)乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE)膽堿能神經(jīng)末梢,突觸間隙對Ach特異性高假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase）（血清膽堿酯酶）血漿、肝、腎神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對Ach特異性較低，可水解其它膽堿酯類

Ach+AChE↓Ach—AChE復(fù)合物↙↘膽堿乙?；疉ChE↙↘

乙酸復(fù)活的AChEAChE水解Ach的過程抗膽堿酯酶藥

（anticholinesteraseagents）根據(jù)對膽堿酯酶抑制程度分：1.易逆性抗膽堿酯酶藥2.難逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥通過抑制膽堿酯酶發(fā)揮作用，也稱為間接膽堿受體激動藥二、易逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine）依酚氯銨（edrophoniumchloride）安貝氯銨（ambenoniumchloride）加蘭他敏（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）他克林（tacrine）【體內(nèi)過程】【作用機(jī)制】抑制AchE使突觸間隙Ach堆積【藥理作用】1.眼:縮瞳;降低眼內(nèi)壓;調(diào)節(jié)痙攣

2.興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌

3.興奮骨骼肌

4.其它作用腺體分泌增加收縮支氣管、輸尿管平滑肌心血管系統(tǒng)較復(fù)雜興奮中樞作用【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力新斯的明吡斯的明安貝氯銨

2.腹氣脹、尿潴留新斯的明

3.青光眼毒扁豆堿地美溴銨

4.競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒新斯的明依酚氯銨加蘭他敏

5.阿爾茨海默病他克林【不良反應(yīng)】通用名甲硫酸新斯的明注射液曾用名

英文名NEOSTIGMINEMETHYLSULFATEINJECTION拼音名JIALIUSUANXINSIDIMINGZHUZHEYE藥品類別抗重癥肌無力藥性狀本品為無色的澄明液體。藥理毒理本品通過抑制膽堿酯酶活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用,此外能直接激動骨骼肌運(yùn)動終板上煙堿樣受體（Ｎ2受體）。其作用特點(diǎn)為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用較弱,對胃腸道平滑肌能促進(jìn)胃收縮和增加胃酸分泌，并促進(jìn)小、大腸，尤其是結(jié)腸的蠕動,從而防止腸道弛緩、促進(jìn)腸內(nèi)容物向下推進(jìn)。本品對骨骼肌興奮作用較強(qiáng)，但對中樞作用較弱。藥代動力學(xué)本品注射后消除迅速，肌注給藥后平均半衰期0.89～1.2小時。在嬰兒和兒童中消除半衰期明顯較成人為短，但其治療作用持續(xù)時間未必明顯縮短。腎功能衰竭病人其半衰期明顯延長。本品既可被血漿中膽堿酯酶水解，亦可在肝臟中代謝。用藥量的80%可在24小時內(nèi)經(jīng)尿排出。其中原形藥物占給藥量50%，15%以3-羥基苯-3-甲基銨的代謝物排出體外。本品血清蛋白結(jié)合率為15%～25%,但進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥量很少。適應(yīng)癥抗膽堿酯酶藥。用于手術(shù)結(jié)束時拮抗非去極化肌肉松弛藥的殘留肌松作用，用于重癥肌無力,手術(shù)后功能性腸脹氣及尿潴留等。用法用量常用量，皮下或肌內(nèi)注射一次0.25～1mg，一日1～3次.極量，皮下或肌內(nèi)注射一次1mg，一日5mg。不良反應(yīng)本品可致藥疹,大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等,嚴(yán)重時可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、驚厥、昏迷、語言不清、焦慮不安、恐懼甚至心臟停搏。禁忌癥（1）對過敏體質(zhì)者禁用。（2）癲癇、心絞痛、室性心動過速、機(jī)械性腸梗阻或泌尿道梗阻及哮喘病人忌用。（3）心律失常、竇性心動過緩、血壓下降、迷走神經(jīng)張力升高禁用。注意事項(xiàng)（1）過量,常規(guī)給予阿托品對抗之。（2）甲狀腺功能亢進(jìn)癥和帕金森癥等慎用。孕婦及哺乳期婦女用藥尚不明確。兒童用藥

老年患者用藥

藥物相互作用（1）本品不宜與去極化型肌松藥合用。（2）某些能干擾肌肉傳遞的藥物如奎尼丁,能使本品作用減弱,不宜合用.藥物過量過量時可導(dǎo)致膽堿能危象,甚至心臟停搏。貯藏遮光,密閉保存。包裝（1）1ml：0.5mg（2）1ml：1mg有效期

新斯的明（neostigmine）【體內(nèi)過程】

季銨基團(tuán)，極性大;口服吸收少而不規(guī)則；不易透過血腦屏障，無明顯中樞作用；不易透過進(jìn)入前房，對眼的作用弱【作用機(jī)制】①抑制AchE，Ach在體內(nèi)適量堆積；②直接興奮Nm(N2)受體;③促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach

特點(diǎn):對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng);對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱新斯的明（neostigmine）【藥理作用】1.興奮骨骼肌

2.興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌3.其它作用心臟抑制眼:縮瞳;降低眼內(nèi)壓;調(diào)節(jié)痙攣腺體分泌增加【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力2.減輕由手術(shù)或其他原因?qū)е挛改c道蠕動不足，所引起的腹氣脹及尿潴留3.其它陣發(fā)性室上性心動過速4.對抗競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時的毒性作用重癥肌無力（mysastheniagravis,MG）是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，乙酰膽堿受體(AChR)抗體是導(dǎo)致其發(fā)病的主要自身抗體,產(chǎn)生Ach受體抗體與Ach受體結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯，導(dǎo)致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無力,支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將“信號指令”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復(fù)視、斜視，表情肌和咀嚼肌無力,表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓型肌無力則出現(xiàn)語言不利、伸舌不靈、進(jìn)食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無力。本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所側(cè)重就會出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。新斯的明（neostigmine）【不良反應(yīng)】

過量↗M樣癥狀—

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉↘N樣癥狀—

肌肉顫動，肌無力加重【禁忌癥】

機(jī)械性腸梗阻尿路梗阻支氣管哮喘特點(diǎn)：①作用同新斯的明，但較弱，持續(xù)時間較長②主要用于重癥肌無力吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine）

依色林（eserine）①叔胺類化合物②全身給藥抑制AchE，體內(nèi)Ach堆積，產(chǎn)生M樣作用、N樣作用、中樞作用,選擇性低，不良反應(yīng)多，毒性大，很少應(yīng)用③對眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣④主要應(yīng)用：局部滴眼治療青光眼雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，兩只眼的瞳孔會有何變化？A.左縮小右縮小B.左縮小右不變C.左不變右縮小D.左不變右不變E.以上都不是毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機(jī)制直接作用,(+)瞳孔括約肌M受體間接作用，(-)AchE，使Ach堆積藥理作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓臨床用途青光眼青光眼不良反應(yīng)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣起效30-40min5min作用維持4-8h1-2天刺激性弱強(qiáng)濃度1~2%0.05%性質(zhì)穩(wěn)定不穩(wěn)定，易分解，避光保存依酚氯銨（edrophoniumchloride）診斷重癥肌無力安貝氯銨（ambenoniumchloride）重癥肌無力地美溴銨（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）能易逆性抑制中樞AChE活性，主要用于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）三、難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類

（organophosphoruscompounds）幾無臨床應(yīng)用價值農(nóng)業(yè)、環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑：敵百蟲，樂果，馬拉硫、敵敵畏，內(nèi)吸磷，對硫磷有些作戰(zhàn)爭毒氣：沙林(sarin)

，梭曼(soman)，塔崩(tabun)少數(shù)治療青光眼：乙硫磷，異氟磷有機(jī)磷酸酯類+AChE→磷?；憠A酯酶

（活性）（難水解，滅活）↓

Ach↑↑(+)(+)(+)M受體N受體

中樞↓↓↓

M樣癥狀N樣癥狀中樞癥狀【中毒機(jī)制】輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞癥狀【急性中毒臨床表現(xiàn)】【中毒臨床表現(xiàn)】1.M樣作用癥狀眼：瞳孔縮小腺體：分泌增加—流延，出汗呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮→呼吸困難，肺水腫消化系統(tǒng)：胃腸道平滑肌收縮→惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮→小便失禁心血管系統(tǒng)：心率減慢，血壓下降2.N樣作用癥狀

Nn受體(+)Nm受體(+)↙↘↓

眼，腺體，心血管骨骼肌收縮胃腸道，膀胱心率增加↓同M樣作用血壓增高肌束顫動3.中樞癥狀A(yù)ch↑↑→興奮M1受體→興奮→興奮M2受體→抑制＞先興奮后抑制→興奮N受體→興奮↙↘呼吸中樞抑制循環(huán)中樞抑制【中毒防治】1.預(yù)防2.急性中毒的治療①迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收②對癥治療③盡快使用解毒藥物

M受體阻斷藥：阿托品膽堿酯酶復(fù)活藥：碘解磷定氯解磷定M受體阻斷藥阿托品【作用特點(diǎn)】①阻斷M受體，消除M樣癥狀②阻斷Nn

(N1)受體，拮抗神經(jīng)節(jié)興奮③拮抗中樞抑制及呼吸中樞抑制

【缺點(diǎn)】①不能阻斷Nm

(N2)受體，對肌束顫動無效②對中毒晚期呼吸肌麻痹無效③不能復(fù)活A(yù)ChE四、膽堿酯酶復(fù)活