苯乙胺類似腎上腺素藥物的分析

苯乙胺類似腎上腺素藥物的分析第1頁/共49頁基本要求掌握：結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，典型藥物的鑒別、檢查和含量測定的原理與特點。熟悉:藥物雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量測定。了解：影響藥物穩(wěn)定性的因素、體內(nèi)樣品與臨床監(jiān)測方法。第2頁/共49頁基本內(nèi)容一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、鑒別試驗三、特殊雜質(zhì)與檢查四、含量測定五、體內(nèi)藥物分析第3頁/共49頁（一）基本結(jié)構(gòu)：苯乙胺或兒茶酚胺類*第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)第4頁/共49頁鹽酸克侖特羅代表藥物（二）化學性質(zhì)（1）弱堿性：具有脂烴胺側(cè)鏈，其氮為仲胺氮。（2）酚羥基特性：具有鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，酚易氧化，多元酚更易氧化顯色。（3）光學活性：本類藥物大多具手性碳原子，具有旋光性。（4）芳伯氨基特性第5頁/共49頁第二節(jié)鑒別試驗一、

三氯化鐵反應(yīng)二、與甲醛—硫酸反應(yīng)三、UV與IR第6頁/共49頁四、雙縮脲反應(yīng)是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃堿，鹽酸偽麻黃堿鑒別：D＋CuSO4+NaOH顯藍紫色＋乙醚，醚層(紫紅色)水層(藍色)鹽酸麻黃堿第7頁/共49頁五、與亞硝基鐵氰化鈉的反應(yīng)重酒石酸間羥胺

紅紫色亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮（無甲醛）、碳酸氫鈉

脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)（Rimini反應(yīng)）第8頁/共49頁一、酮體檢查第三節(jié)特殊雜質(zhì)與檢查

雜質(zhì)來源原料殘存檢查方法含量測定法（UV法）第9頁/共49頁

檢查原理：利用酮體在310nm波長處有最大吸收，而藥物本身在此波長處幾乎沒有吸收，規(guī)定一定濃度溶液在310nm波長處的吸收度限制酮體的量。例如：腎上腺素本項檢查配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.05

鹽酸去氧腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.02鹽酸異丙腎上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.15

第10頁/共49頁例中國藥典（2010年版）規(guī)定腎上腺素中檢查酮體的方法為：取本品，加鹽酸溶液（9→2000）制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波長處測定，吸光度不得過0.05，已知酮體在310nm波長處的百分吸收系數(shù)為453，腎上腺素在該波長處無吸收。計算腎上腺素中酮體的限量。第11頁/共49頁二、有關(guān)物質(zhì)檢查高低濃度對比法:1mg/ml,2μg/ml單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.2%)；各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2.5倍（0.5%).1.腎上腺素采用HPLC法。第12頁/共49頁2.鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查－PC法樣品制備：本品甲醇溶解即得展開：7.5×50cm，EtOAc-ethanol-water(6:3:1)顯色：10％鐵氰化鉀＋10％亞硝基鐵氰化鈉＋10％NaOH檢測：剪下顯色斑點后甲醇萃取用UV法測定第13頁/共49頁一、非水溶液滴定法利用本類藥物分子中的芳伯氨基和側(cè)鏈脂烴胺的堿性，在冰醋酸溶液中，用高氯酸液的滴定，以結(jié)晶紫為指示劑，也可用電位法指示終點。第四節(jié)含量測定第14頁/共49頁(一)基本原理當HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。第15頁/共49頁(二)一般方法供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正以消耗標準液8ml計算結(jié)果指示劑：結(jié)晶紫第16頁/共49頁(三）討論Kb為10-8~10-10

選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12

選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12選醋酐作溶劑①

適用范圍Kb﹤10-8的有機堿鹽。第17頁/共49頁＊HA不同，對滴定反應(yīng)的影響也不同。②

鹽的滴定置換滴定，即用強酸（HClO4）置換出與生物堿結(jié)合的較弱的酸（HA）。HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3在HAc中酸強度不相同。HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HNO3＞其它弱酸在水中酸強度相等第18頁/共49頁a.

氫鹵酸鹽的測定排除方法：加入過量的HgAc2/HAc溶液氫鹵酸HAc中酸性較強，對滴定有影響。第19頁/共49頁b.硫酸鹽的測定，如硫酸特布他林。直接滴定法注意硫酸鹽的結(jié)構(gòu)，正確判斷反應(yīng)的摩爾比。第20頁/共49頁c.

硝酸鹽的測定＊HNO3在冰HAc中為弱酸，不影響滴定突躍。＊HNO3具有氧化性，應(yīng)采用電位法指示終點或?qū)NO3破壞分解后再進行測定。d.

磷酸鹽及有機酸鹽的測定磷酸、有機酸為弱酸，不干擾滴定。第21頁/共49頁最常用的指示劑是結(jié)晶紫CrystalViolet（CV）紫

藍

藍綠

黃綠

黃（堿性區(qū)）—————→（酸性區(qū)）終點的顏色應(yīng)用電位法校準。③

終點指示方法第22頁/共49頁④

注意事項a.

水分的影響及排除(CH3CO)2O+H2O→2CH3COOHb.

標準溶液的穩(wěn)定性第23頁/共49頁二、溴量法重酒石酸間羥胺、鹽酸去氧腎上腺素原料藥基本原理：第24頁/共49頁基本操作：供試品→精密稱定→加水溶解后精密加溴滴定液＋鹽酸→放置并振搖→加碘化鉀→振搖→用Na2S2O3滴定至近終點→加淀粉指示液→繼續(xù)滴定至藍色消失。同時進行空白實驗。第25頁/共49頁三、亞硝酸鈉法鹽酸克侖特羅原料藥四、紫外分光光度法及比色法

鹽酸甲氧明注射液，重酒石酸間羥胺注射液

鹽酸克侖特羅栓、鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑五、HPLC法鹽酸腎上腺素注射液，重酒石酸去甲腎上腺素注射液，鹽酸苯乙雙胍片，鹽酸麻黃堿注射液與滴鼻液第26頁/共49頁第五節(jié)體內(nèi)藥物分析第27頁/共49頁練習與思考[A型題]1．鹽酸普魯卡因注射液中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.水楊酸D.對氨基苯甲酸E.氨基酚2．對乙酰氨基酚中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素中檢查的特殊雜質(zhì)是A.水楊醛B.間氨基酚C.對氨基酚D.酮體E.苯甲酸第28頁/共49頁4、下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測定含量者（A）A.乙酰水楊酸B.對氨基水楊酸鈉C.對乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因第29頁/共49頁5、亞硝酸鈉滴定法中，可用于指示終點的方法有（BCDE）A.自身指示劑法B.內(nèi)指示劑法C.永停法D.外指示劑法E.電位法第30頁/共49頁6、ChP（2005）亞硝酸鈉滴定法測定對氨基水楊酸鈉的含量時，指示滴定終點的方法為（C）A.自身指示終點法B.電位法指示終點C.永停滴定法D.氧化還原指示劑法E.酸堿指示劑法第31頁/共49頁7、鹽酸普魯卡因采用亞硝酸鈉滴定法測定含量時的反應(yīng)條件是（ABCDE）A.強酸B.加入適量溴化鉀C.室溫（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示終點第32頁/共49頁8.在亞硝酸鈉滴定法中，加入溴化鉀的目的是（）。A.增加K＋的濃度，以加快反應(yīng)速率B.形成NaBr以防止重氮鹽分解C.使滴定終點的指示更明顯D.利用生成的Br2的顏色指示終點E.能生成大量的NO＋，從而加快反應(yīng)速率第33頁/共49頁9.中國藥典規(guī)定亞硝酸鈉滴定法進行滴定的溫度是（）。A.0～5℃

B.5～10℃

C.0～10℃

D.10～20℃

E.10～30℃第34頁/共49頁10.鹽酸異丙腎上腺素的檢查項目是（E）A.有關(guān)物質(zhì)B.二苯酮C.鹽酸D.醛E.酮體第35頁/共49頁[B型題]A。硫酸銅反應(yīng)B.氧化反應(yīng)C.還原反應(yīng)D.水解后重氮化-偶合反應(yīng)E.重氮化-偶合反應(yīng)1.鹽酸利多卡因2.腎上腺素3.鹽酸普魯卡因4．對乙酰氨基酚ABED第36頁/共49頁A。溴量法B.紫外分光光度法

C.亞硝酸鈉滴定法D.RP-HPLC法

E.非水滴定法

5.鹽酸去氧腎上腺素

6.腎上腺素注射液

7.鹽酸普魯卡因

8．對乙酰氨基酚

ADCB第37頁/共49頁A.對氨基酚B.對氨基苯甲酸C.酮體D.間氨基酚E.腎上腺酮1．中國藥典規(guī)定對乙酰氨基酚中需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。2．中國藥典規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液中需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。3．中國藥典規(guī)定鹽酸去氧腎上腺素需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。4．中國藥典規(guī)定鹽酸異丙腎上腺素需檢查的特殊雜質(zhì)是（）。第38頁/共49頁[X型題]

1.直接能與FeCl3產(chǎn)生顏色反應(yīng)的藥物有A。鹽酸普魯卡因B.鹽酸去氧腎上腺素C.對乙酰氨基酚D.鹽酸利多卡因E.鹽酸丁卡因2.直接和水解后能發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)的藥物有A。鹽酸丁卡因B.鹽酸普魯卡因C.對乙酰氨基酚D.對氨基酚E.鹽酸腎上腺素返回第39頁/共49頁3.鹽酸普魯卡因具有的特點是（）。A.具有芳伯氨基B.與芳醛縮合成schiff堿C.顯重氮化-偶合反應(yīng)D.具有酯鍵，可水解E.烴胺側(cè)鏈具堿性第40頁/共49頁簡答題：1、簡述亞硝酸鈉法的滴定原理和應(yīng)注意的實驗條件？2、簡述氨基苯甲酸類藥物的基本理化性質(zhì)和鑒別法？第41頁/共49頁實驗設(shè)計題根據(jù)下列藥物的化學結(jié)構(gòu)：設(shè)計一種化學鑒別的方法（包括藥物名稱、原理、實驗操作）。第42頁/共49頁①司可巴比妥鈉，可采用加成反應(yīng)進行鑒別。②原理：司可巴比妥鈉分子結(jié)構(gòu)中含有不飽和鍵取代基丙烯基，可與碘發(fā)生加成反應(yīng)，使碘褪色。③實驗操作：取供試品0.1g，加水10ml溶解后，加碘試液2ml所顯棕黃色應(yīng)在5min內(nèi)消失。第43頁/共49頁實驗設(shè)計題根據(jù)下列藥物的化學結(jié)構(gòu)：設(shè)計一種容量分析的方法測定其含量（包括藥物名稱、原理、溶劑、滴定劑、指示劑、取樣量和計算公式）。第44頁/共49頁①異戊巴比妥鈉采用銀量法測定含量。②原理：異戊巴比妥鈉分子結(jié)構(gòu)中含有酰亞胺基團，在碳酸鈉溶液中，可與硝酸銀定量反應(yīng)，摩爾比為1：1。可根據(jù)消耗硝酸銀溶液的體積，計算出其含量。③甲醇作溶劑；在新鮮配制的3%無水碳酸鈉溶液介質(zhì)中；硝酸銀滴定液進行滴定；銀-玻璃電極系統(tǒng)電位法指示終點。第45頁/共49頁④取樣量計算按消耗滴定液8～10ml計算：取樣量范