6 疾病對臨床用藥的影響

第六章疾病對臨床用藥的影響

學(xué)習(xí)要求掌握：①疾病對藥物吸收、分布、代謝、排泄影響②疾病引起受體數(shù)目和受體敏感性的變化；③肝臟疾病、腎臟疾病時的用藥注意。

熟悉：肝臟疾病時應(yīng)控制使用的藥物。了解：疾病引起受體后效應(yīng)機制的變化。

2021/10/102主要內(nèi)容疾病對藥物效應(yīng)的影響疾病對藥物代謝的影響重要疾病對藥物作用的影響排泄代謝分布吸收受體后機制受體效應(yīng)配體數(shù)量受體數(shù)量2021/10/103第一節(jié)疾病對藥動學(xué)的影響一、疾病對藥物吸收的影響二、疾病對藥物分布的影響三、疾病對藥物代謝的影響四、疾病對藥物排泄的影響2021/10/104對藥物吸收的影響(口服制劑)疾病改變胃排空時間改變pH，干擾胃腸吸收減少膽汁分泌的疾病對脂溶性藥物吸收的影響減少藥物在小腸內(nèi)外的濃度梯度2021/10/105一、疾病對藥物吸收的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時間→藥物吸收速度2、改變腸蠕動→藥物吸收量3、改變胃腸道分泌功能：膽汁分泌多少→脂溶性藥物吸收胃酸分泌多少→弱酸\弱堿性藥物吸收2021/10/106一、疾病對藥物吸收的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時間→藥物吸收速度↓\↑胃排空減慢：創(chuàng)傷\手術(shù)后、抑郁癥、帕金森病等胃排空增快：消化性潰瘍、甲亢、小腸憩室、焦慮癥等2、改變腸蠕動

腸蠕動增快\減慢(如腸炎\便秘)→藥物吸收量↓\↑3、改變胃腸道分泌功能膽汁缺乏→脂溶性藥物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性藥吸收量↑,弱堿性藥吸收量↑2021/10/107一、疾病對藥物吸收的影響（二）肝臟病變門脈高壓癥→小腸粘膜水腫→藥物吸收減慢肝硬化\門脈吻合\肝內(nèi)側(cè)枝循環(huán)→首過消除降低（三）腎功衰竭①消化功能紊亂②低蛋白血癥→血中游離藥物濃度↑③脫鹽脫水→肌肉和腸壁血流量↓④腎臟轉(zhuǎn)化功能↓→VitD活化障礙→鈣吸收↓（四）循環(huán)衰竭①心力衰竭→胃腸血流量↓

②周圍循環(huán)衰竭如休克→皮下及肌肉血流量↓2021/10/108二、疾病對藥物分布的影響

theinfluenceofdiseaseonthedistributionofmedicine

改變血漿蛋白含量改變藥物與血漿蛋白親和力改變血流量，影響藥物分布改變組織對藥物的親和力血漿和細胞的酸堿度2021/10/109二、疾病對藥物分布的影響（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率

慢性肝腎疾病、營養(yǎng)不良等→血漿蛋白含量↓→藥物血漿蛋白結(jié)合率↓→血中游離藥物濃度↑→分布容積增大。（二）疾病改變體液pH值

炎癥、缺血缺氧→血漿pH值改變→藥物血漿蛋白的結(jié)合率及藥物解離改變。（三）心、腎衰改變藥物分布2021/10/1010（三）心、腎衰改變藥物分布

腎衰：大量蛋白尿→白蛋白丟失白蛋白結(jié)構(gòu)改變,結(jié)合力↓

酸性藥物與蛋白結(jié)合率明顯↓代謝產(chǎn)物競爭蛋白結(jié)合點球蛋白比例↑,

與球蛋白結(jié)合的藥物結(jié)合量↑(如奎尼丁)

心衰：組織血流量↓→藥物分布容積減小2021/10/1011

肝臟疾病的影響疾病改變肝臟血流動力學(xué)及肝微粒體代謝酶的活性

腎臟疾病的影響濾過率、重吸收、蛋白丟失、水鹽代謝等因素導(dǎo)致藥物代謝速率變化三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響2021/10/1012三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（一）肝臟疾病的影響一般來說,藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴(yán)重程度成正比。肝臟疾病時，肝藥酶數(shù)量與活性、肝血流量、肝細胞總數(shù)與功能、門脈血流分布等發(fā)生改變，導(dǎo)致：①多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化↓,t1/2↑→藥效↑/毒性↑②有些藥物在肝臟活化↓→療效↓，如潑尼松③有些藥物肝臟首過消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等2021/10/1013肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬化正常h2021/10/1014（二）腎臟疾病(腎功不全)的影響1、腎臟CYP活性改變→多種藥物代謝受影響：氧化反應(yīng)↑→苯妥英代謝↑、血濃↓還原、水解、乙?；磻?yīng)↓→氫化可的松還原、D3羥化、胰島素水解、異煙肼與SN乙?；?、膽堿酯酶活性↓→琥珀膽堿\普魯卡因降解↓3、腎功不全還可影響藥物在肝臟的轉(zhuǎn)化(如抑制乙氯維諾在肝臟代謝、阿托品和頭孢哌酮肝代謝代償性↑)。三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響2021/10/1015三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（三）其他疾病的影響各種呼吸系統(tǒng)疾病→潑尼松龍的肝代謝加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代謝加快；急性肺水腫伴嚴(yán)重呼吸功能不全→肝血流量↓→多種藥物代謝減慢。心力衰竭→肝、腎血流量↓→藥物消除減慢甲亢\甲減→藥物代謝加速\減慢2021/10/1016A腎臟疾病的影響主要經(jīng)腎排泄的藥物半衰期延長，易在體內(nèi)蓄積腎疾病對濾過的影響腎小管主動分泌機制的競爭現(xiàn)象尿液pH值對腎小管再吸收的作用四、疾病對藥物排泄的影響

2021/10/1017四、疾病對藥物排泄的影響（一）腎臟疾病的影響1、腎小球濾過率改變●急性腎炎\嚴(yán)重腎缺血→腎小球濾過率↓→藥物排泄↓→血濃↑→藥效↑●腎病綜合征→低蛋白血癥→藥物游離濃度↑→經(jīng)腎小球濾過↑腎小球濾過膜損傷→游離型和結(jié)合型藥物均可濾出2021/10/1018（一）腎臟疾病對藥物排泄的影響2、腎小管分泌功能改變●腎功不全→腎小管分泌功能↓→弱酸\弱堿性藥物經(jīng)腎小管排泌↓→血濃↑→藥效\毒性↑●腎病酸中毒→內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競爭抑制酸性藥物的排泌。注意：有機酸類利尿劑須經(jīng)主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。2021/10/1019（一）腎臟疾病對藥物排泄的影響3、腎小管重吸收功能改變●腎小管性酸中毒：尿液pH↓→弱堿性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑●低鉀堿血癥：尿液pH↑→弱酸性藥物解離↑→重吸收↓→排泄↑●腎濃縮功能↓：尿流加速、尿液稀釋→重吸收↓→藥物排泄↑●腎功不全：有些藥物活性產(chǎn)物蓄積→毒性,如磺酰脲類、哌替啶等2021/10/1020B肝臟疾病的影響肝病時膽汁排泄變慢膽道疾患影響藥物從膽汁排泄腎與膽汁排泄藥物的互補現(xiàn)象2021/10/1021四、疾病對藥物排泄的影響（二）肝臟疾病的影響●肝功減退→肝細胞對藥物的貯存、分泌能力↓→藥物經(jīng)膽汁排泄↓，如地高辛、紅霉素、利福平等。膽汁排泄藥物的能力對腎臟有一定的補償功能，即腎功不全時，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。2021/10/1022案例分析-1●

一位缺鐵性貧血伴萎縮性胃炎的患者，醫(yī)生開具如下處方，請分析該處方是否合理？

Rp

硫酸亞鐵緩釋片0.45g×30sig.0.45gbidpo

維生素C片0.1g×45sig.0.1gtidpo

2021/10/1023分析與小結(jié)●不合理?！窳蛩醽嗚F需胃酸溶解吸收，該患者胃酸缺乏，單獨口服鐵劑難以吸收?！窠ㄗh同時服用10%稀鹽酸溶液，0.5~2ml，飯前或飯時服。（常與胃蛋白酶合用）?！褡⒁猓毫蛩醽嗚F宜飯時或飯后po；服用稀鹽酸后應(yīng)馬上漱口，以免酸蝕牙齒。2021/10/1024案例分析-2●一位慢性肝炎合并高血壓的患者，需要應(yīng)用普萘洛爾，應(yīng)如何調(diào)整用藥劑量？說明理由。2021/10/1025分析與小結(jié)●慢性肝炎肝硬化病人：①肝臟內(nèi)微粒體酶合成減少，P450含量降低，可減少許多藥物的生物轉(zhuǎn)化，普萘洛爾代謝滅活速度減慢，t1/2可延長3倍以上；②肝臟首過消除↓、普萘洛爾口服生物利用度↑?！褚虼?普萘洛爾必須謹慎使用！應(yīng)注意減量、延長給藥間隔，并從小劑量開始，加強監(jiān)護。2021/10/1026案例分析-3●一位尿毒癥合并糖尿病的患者，是否可以應(yīng)用呋塞米和格列本脲（優(yōu)降糖）？說明理由，并提出用藥建議。2021/10/1027分析與小結(jié)呋塞米為有機酸類強效利尿劑，須經(jīng)主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應(yīng)用利尿劑必須加大劑量。優(yōu)降糖為磺酰脲類降血糖藥，作用維持時間15h。腎功不全時，其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出減少而蓄積，降血糖作用相對增強，易發(fā)生低血糖反應(yīng)，故腎功不全及老年患者不宜應(yīng)用本品，可以改換其他作用時間較短的磺酰脲類（如格列吡嗪）。2021/10/1028第二節(jié)疾病對藥效學(xué)的影響一、疾病引起受體數(shù)目變化二、疾病引起機體敏感性變化三、疾病引起受體后效應(yīng)機制變化2021/10/1029一、疾病引起受體數(shù)目變化（一）高血壓病●長期內(nèi)源性兒茶酚胺↑→β受體下調(diào)→對β-受體阻斷劑敏感性↑●血漿腎素水平↑→AT1受體下調(diào)→對AT1受體拮抗劑敏感性↑注意：在應(yīng)用受體拮抗藥時，必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對受體的影響，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。2021/10/1030一、疾病引起受體數(shù)目變化（二）支氣管哮喘1、哮喘病人支氣管平滑肌上β-R數(shù)目及功能↓，而α-R功能↑。因此β-R激動劑與α-R受體拮抗劑合用療效良好。2、支氣管哮喘患者久用β-R激動劑→β-R下調(diào)→耐受性。注意：支氣管哮喘病人不宜長期大劑量應(yīng)用β-R激動劑。2021/10/1031一、疾病引起受體數(shù)目變化（三）心力衰竭●心衰→心肌強心苷受體數(shù)量↑→對強心苷敏感性↑●心功能代償期→交感神經(jīng)興奮→NE濃度↑→心肌β1-R下調(diào)（四）糖尿病●胰島素水平持續(xù)↓→胰島素受體數(shù)量↑●老年肥胖癥→胰島素受體數(shù)量↓

2021/10/1032一、疾病引起受體數(shù)目變化（四）其他疾病●甲亢→β1-R數(shù)量明顯↑→心臟對CA敏感性↑，故抗甲狀腺藥合用β阻斷藥可迅速控制甲亢癥狀●部分抑郁癥患者腦內(nèi)及血小板α2-R明顯↑，TCAs能使α2-R下調(diào)●多數(shù)分裂癥患者CNS中DA受體數(shù)目↑；PD患者紋狀體DA受體數(shù)量↓

2021/10/1033二、疾病引起機體敏感性變化（一）肝臟疾病1、苯乙醇胺、羥苯醇胺(偽遞質(zhì))結(jié)構(gòu)與NE相似→中樞功能抑制→對中樞抑制藥敏感性↑。2、肝細胞損傷→血漿假性ChE↓→琥珀膽堿作用時間↑；體內(nèi)ACh↑→非去極化型肌松藥作用↓。3、肝臟合成凝血因子↓→對抗凝血藥敏感性↑2021/10/1034二、疾病引起機體敏感性變化（二）腎臟疾?。I功衰竭）1、血容量↓→機體對抗高血壓藥敏感性↑。2、血腦屏障通透性↑→機體對中樞抑制藥敏感性↑;3、凝血機制改變→機體對抗凝血藥敏感性↑；4、ChE活性↓→機體對膽堿酯酶抑制劑敏感性↑；

5、鉀排泄↓→應(yīng)用保鉀利尿藥、ACEI、AT1-R阻斷藥易引起高鉀血癥。2021/10/1035二、疾病引起機體敏感性變化（三）心臟疾病1、器質(zhì)性心臟病對許多藥物敏感性發(fā)生變化：如地高辛、負性肌力藥、某些抗心律失常藥2、心臟收縮功能減退時，對負性肌力藥特別敏感，用藥必須謹慎！3、竇房結(jié)功能低下時，對地高辛、β阻滯劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性↑，應(yīng)禁用！2021/10/1036二、疾病引起機體敏感性改變（三）心臟疾病4、心臟疾病時，心臟對其他系統(tǒng)藥物的敏感性也會增高，易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥等。5、對藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后，如冠心病久用β阻斷劑治療停止后，對β激動劑的高敏性會持續(xù)數(shù)日，即使鍛煉、激動都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。2021/10/1037三、疾病引起受體后效應(yīng)機制的變化●受體后效應(yīng)：是指藥物作用于受體后，經(jīng)一連串的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大最終引起效應(yīng)器功能變化?！駨娦能兆饔脵C制:

與心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶（強心苷受體）結(jié)合并抑制其活性，通過受體后效應(yīng)機制引起心肌收縮力增加等效應(yīng)?！癫±硪蛩乜蓳p害強心苷受體后效應(yīng)機制。2021/10/1038三、疾病引起受體后效應(yīng)機制的變化

病理因素可損害強心苷受體后效應(yīng)機制；

不同病因所致的心衰，其受體后效應(yīng)機制受損程度不同，因而應(yīng)用強心苷的療效也不同：●伴有心肌缺氧\能量代謝障礙的心衰，受體后效應(yīng)機制受損嚴(yán)重，應(yīng)用強心肝療效差、且易發(fā)生中毒。2021/10/1039第三節(jié)疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時用藥注意1、禁用或慎用：誘發(fā)/加重肝昏迷的藥物、損害肝臟的藥物、經(jīng)肝代謝活化后方能起效的藥物；2、慎用：經(jīng)肝代謝且不良反應(yīng)多的藥物（減少劑量或延長給藥間隔，從小劑量開始，謹慎地逐漸加量）;3、盡量選用不經(jīng)肝清除又對肝無毒的藥物；必須使用治療窗窄、毒性大的、或有肝毒性的藥物時，需進行TDM及嚴(yán)密的生化監(jiān)護；4、評價用藥效益和風(fēng)險，若風(fēng)險大于效益則勿用。2021/10/1040肝臟疾病時用藥劑量調(diào)整1、不需調(diào)整或稍加調(diào)整劑量者：①輕度肝臟疾??；②主要經(jīng)腎清除的藥物，且腎功能正常；③主要在肝外代謝的藥物；③由肝藥酶代謝，但短期使用的藥物；④短期靜脈給藥，且藥物代謝不受血流和酶的影響;⑤尚未發(fā)現(xiàn)藥物敏感性改變。2021/10/1041肝