羊水栓塞的再認(rèn)識(shí)

羊水栓塞的再認(rèn)識(shí)羊水栓塞定義羊水栓塞（國(guó)內(nèi)定義）（amnioticfluidembolism，AFE）：指在分娩過(guò)程中羊水突然進(jìn)入母體血循環(huán)引起急性肺栓塞、過(guò)敏性休克、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、腎衰竭等一系列病理改變的嚴(yán)重分娩并發(fā)癥。也可發(fā)生在足月分娩和妊娠10-14周鉗刮術(shù)時(shí)，死亡率高達(dá)60%以上，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。羊水栓塞（amnioticfluidembolism）羊水栓塞肺栓塞DIC休克腎功能衰竭發(fā)病率低，死亡率高（60%）羊水栓塞定義羊水栓塞定義羊水栓塞：是罕見(jiàn)而嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥。因?yàn)樽饔脵C(jī)制不明，目前羊水栓塞的診斷仍然依據(jù)循環(huán)衰竭，呼吸窘迫，凝血功能障礙，和/或抽搐/昏迷等典型的臨床表現(xiàn)。目前認(rèn)為羊水栓塞的發(fā)生無(wú)法通過(guò)對(duì)高危因素的識(shí)別和干預(yù)進(jìn)行預(yù)測(cè)和預(yù)防。發(fā)生羊水栓塞后的搶救重點(diǎn)主要是支持和對(duì)癥治療。羊水栓塞再認(rèn)識(shí)1926年RicardoMeyer首先描述在分娩中突然死亡的產(chǎn)婦肺血管中發(fā)現(xiàn)胎兒成分，1941年病理學(xué)家Steiner和Luschbaugh在尸解的母體肺血管中見(jiàn)到鱗狀上皮細(xì)胞以及其他胎兒來(lái)源的有形成分，從而提出“羊水導(dǎo)致肺栓塞”而將其命名為羊水栓塞，羊水的機(jī)械性栓塞肺血管而引起呼吸循環(huán)衰竭是既往普遍接受的羊水栓塞發(fā)病機(jī)制。以后有學(xué)者提出母體對(duì)胎兒物質(zhì)的過(guò)敏樣反應(yīng)，也是羊水栓塞重要的發(fā)病機(jī)制。機(jī)械性栓塞以及母體過(guò)敏反應(yīng)，曾經(jīng)是羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說(shuō)，根據(jù)這些學(xué)說(shuō)而提出一些羊水栓塞的預(yù)防措施，但羊水栓塞的發(fā)生率并沒(méi)有像產(chǎn)后出血一樣有明顯的下降，因此一些學(xué)者認(rèn)為羊水栓塞是不可預(yù)知和不可預(yù)防的。近年來(lái)，隨著對(duì)羊水栓塞發(fā)病機(jī)制、病理生理、高危因素、診斷方法、臨床過(guò)程及診治策略的深入研究，越來(lái)越多的經(jīng)典觀點(diǎn)被質(zhì)疑、被顛覆，臨床醫(yī)生也對(duì)羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制和診治產(chǎn)生一些困惑。羊水進(jìn)入母體就會(huì)發(fā)生羊水栓塞嗎?是機(jī)械性栓塞嗎?宮縮過(guò)強(qiáng)是誘因嗎?如何早期識(shí)別以及發(fā)生羊水栓塞后搶救重點(diǎn)是什么等等，對(duì)于羊水栓塞我們需要重新認(rèn)識(shí)。羊水栓塞再認(rèn)識(shí)羊水栓塞的發(fā)病率1羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)2羊水栓塞的高危因素3羊水栓塞的診斷4羊水栓塞再認(rèn)識(shí)羊水栓塞的治療5一、羊水栓塞的發(fā)病率羊水栓塞是罕見(jiàn)疾病，但是在孕產(chǎn)婦死亡病例中并非罕見(jiàn)。對(duì)于羊水栓塞的發(fā)病率，各國(guó)報(bào)道差異很大(表1)，這與羊水栓塞缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。Clark認(rèn)為，鑒別診斷對(duì)于羊水栓塞十分重要，目前存在羊水栓塞過(guò)度診斷的問(wèn)題，羊水栓塞的發(fā)病率在1﹕40000左右是合理的。Busardò等薈萃分析結(jié)果表明，羊水栓塞在孕產(chǎn)婦死亡中的構(gòu)成比為12.8%(±6.5)，其病死率為24.8%(±10.96)，是引起孕產(chǎn)婦死亡的重要原因。羊水栓塞在我國(guó)占孕產(chǎn)婦死亡率的9.2%。一、羊水栓塞的發(fā)病率表1羊水栓塞的發(fā)病率二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)羊水成分進(jìn)入母體循環(huán)與羊水機(jī)械性栓塞過(guò)敏反應(yīng)學(xué)說(shuō)補(bǔ)體激活途徑炎性介導(dǎo)途徑組織因子途徑引起的凝血活化二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)羊水可以完全溶于血液之中，而不會(huì)像氣栓、血栓或脂肪栓一樣機(jī)械性栓塞于較大的肺血管，羊水的有形物質(zhì)經(jīng)肺血管過(guò)濾后可能會(huì)滯留在細(xì)小的血管內(nèi)，但不會(huì)發(fā)生機(jī)械性堵塞，有研究認(rèn)為羊水栓塞后的肺動(dòng)脈壓升高是一過(guò)性的，缺乏物理栓塞的證據(jù)；其他的一些實(shí)驗(yàn)研究也使得羊水肺機(jī)械性栓塞的假設(shè)受到了很大程度的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。1.羊水成分進(jìn)入母體循環(huán)與羊水機(jī)械性栓塞：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)給靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物輸注自體或同種的羊水，盡管有的輸了子宮容量的80%，但未見(jiàn)不良作用。近年來(lái)，肺動(dòng)脈導(dǎo)管技術(shù)的應(yīng)用使我們得以了解活體肺血管中細(xì)胞成分的情況。在重度子癇前期、心臟病、感染性休克等需要肺動(dòng)脈導(dǎo)管技術(shù)支持的患者中，用肺動(dòng)脈導(dǎo)管在肺動(dòng)脈的遠(yuǎn)端取得的血液標(biāo)本中，證實(shí)有鱗狀細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞被運(yùn)送至肺動(dòng)脈血管床，但這些患者并沒(méi)有羊水栓塞的臨床表現(xiàn)；1.羊水成分進(jìn)入母體循環(huán)與羊水機(jī)械性栓塞：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)而且在成年男性也可以檢測(cè)到血管內(nèi)皮的脫落細(xì)胞鱗狀細(xì)胞，這些鱗狀細(xì)胞與胎兒鱗狀細(xì)胞相似，因此在肺動(dòng)脈中見(jiàn)到“胎兒的有形成分”并不罕見(jiàn)，而羊水栓塞罕見(jiàn)。母體循環(huán)中查見(jiàn)羊水細(xì)胞碎片可能是羊水栓塞的標(biāo)志,但不再被認(rèn)為是診斷羊水栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，羊水或胎兒源細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán)在正常妊娠是常見(jiàn)的。1.羊水成分進(jìn)入母體循環(huán)與羊水機(jī)械性栓塞：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

在1995年的研究認(rèn)為，羊水栓塞是羊水中的胎兒抗原刺激產(chǎn)生一系列內(nèi)源性免疫介質(zhì)介導(dǎo)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，引起血流動(dòng)力學(xué)的改變，和與過(guò)敏性休克相似的臨床表現(xiàn)，并將這種綜合征稱(chēng)為妊娠過(guò)敏樣反應(yīng)綜合征。1996年Benson等也提出羊水栓塞是母體對(duì)胎兒物質(zhì)的過(guò)敏反應(yīng)，激發(fā)內(nèi)源性免疫介質(zhì)釋放而發(fā)生過(guò)敏性休克。2.過(guò)敏反應(yīng)學(xué)說(shuō)：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

但隨后研究的血清學(xué)證據(jù)表明，用過(guò)敏反應(yīng)解釋羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制存在矛盾，例如肥大細(xì)胞類(lèi)胰蛋白酶是過(guò)敏性疾病的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，β-類(lèi)胰蛋白酶和組胺同時(shí)測(cè)定能夠用于監(jiān)測(cè)過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)血清類(lèi)胰蛋白酶>10ng/ml即存在過(guò)敏反應(yīng)。然而在不同的研究中，羊水栓塞患者中血清類(lèi)胰蛋白酶檢測(cè)結(jié)果并不一致，表現(xiàn)為陰性或輕度增高，明顯低于過(guò)敏性休克患者中類(lèi)胰蛋白酶水平。2.過(guò)敏反應(yīng)學(xué)說(shuō)：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

目前，血清類(lèi)胰蛋白酶正常或者升高并不能證實(shí)或排除羊水栓塞的診斷，只是作為一個(gè)研究工具。免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)羊水栓塞患者各臟器的細(xì)胞外類(lèi)胰蛋白酶明顯增加，這與肥大細(xì)胞脫顆粒作用是一致的。但肥大細(xì)胞脫顆粒可以是補(bǔ)體激活的結(jié)果，在沒(méi)有同時(shí)測(cè)定補(bǔ)體和確認(rèn)補(bǔ)體激活是否發(fā)生的前提下，不能確定肥大細(xì)胞脫顆粒是過(guò)敏反應(yīng)的結(jié)果。2.過(guò)敏反應(yīng)學(xué)說(shuō)：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

雖然需要更多的證據(jù)支持，但補(bǔ)體激活途徑比過(guò)敏反應(yīng)更可能是羊水栓塞的發(fā)病機(jī)制。Benson等2006年和2007年的研究發(fā)現(xiàn)，在正常分娩前產(chǎn)婦血清中出現(xiàn)短暫的補(bǔ)體激活峰值，提示可能是炎癥因子介導(dǎo)了分娩的發(fā)動(dòng)，而非簡(jiǎn)單的激素水平波動(dòng)所啟動(dòng)，推測(cè)羊水栓塞的發(fā)生也可能是內(nèi)源性炎癥介質(zhì)不適當(dāng)?shù)倪^(guò)量釋放而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。3.補(bǔ)體激活途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

進(jìn)入易感母體的羊水內(nèi)容物作為抗原可以促進(jìn)補(bǔ)體系統(tǒng)激活、肥大細(xì)胞脫顆粒等一系列類(lèi)過(guò)敏樣反應(yīng)，引起許多免疫遞質(zhì)釋放，包括組胺、五羥色胺、緩激肽、白三烯、內(nèi)皮素、細(xì)胞因子，這些遞質(zhì)可以導(dǎo)致強(qiáng)烈的肺血管收縮，支氣管收縮，干擾正常的凝血功能，從而引起肺動(dòng)脈高壓、急性心肺衰竭、凝血功能障礙。3.補(bǔ)體激活途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

羊水栓塞所涉及的臨床癥狀、體征和循環(huán)動(dòng)力學(xué)變化在很多情況下與全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)類(lèi)似，提示其發(fā)病機(jī)制有相通之處。羊水栓塞臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)揮作用的可能不是某一種刺激因子或炎性反應(yīng)介質(zhì)，更可能是各種源自胎兒和(或)炎癥的外源性抗原刺激協(xié)同作用。4.炎性介導(dǎo)途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

易感的“母胎對(duì)”可能是羊水栓塞罕見(jiàn)的原因之一，細(xì)菌內(nèi)毒素和毒素可以增強(qiáng)母體對(duì)內(nèi)源性介質(zhì)免疫反應(yīng)的敏感性，甚至Romero宮內(nèi)感染可能是羊水栓塞或膿毒性休克真正的發(fā)病基礎(chǔ)。4.炎性介導(dǎo)途徑：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

羊水栓塞臨床表現(xiàn)出彌散性血管內(nèi)凝血癥狀的占83%，這是一種消耗性凝血功能障礙。用酶聯(lián)免疫和凝血因子功能測(cè)定證實(shí)羊水中有組織因子和其他凝血因子。羊水中的組織因子可能是羊水栓塞發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的啟動(dòng)因子，但組織因子的來(lái)源不明，可能來(lái)源于羊膜細(xì)胞，也可能來(lái)源于胎兒皮膚、消化道、呼吸道或生殖道黏膜細(xì)胞。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

羊水亦可通過(guò)增加血栓烷B2生成促進(jìn)血小板的凝聚功能，加劇微血栓的形成，導(dǎo)致血小板大量消耗。Rannou等證實(shí)，孕兔自體羊水注射能誘導(dǎo)嚴(yán)重的血小板減少癥，血栓彈力圖儀分析表明羊水能夠引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，尤其是胎糞污染的羊水更可能激發(fā)嚴(yán)重的凝血功能障礙。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

Chen等通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)羊水能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞激活和血小板-中性粒細(xì)胞聚集，引起凝血功能障礙。但中晚期妊娠羊水中還含有的高水平的組織因子途徑抑制劑(TFPI)可以抑制組織因子促凝活性，使得羊水栓塞罕見(jiàn)發(fā)生。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

Chen等通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)羊水能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞激活和血小板-中性粒細(xì)胞聚集，引起凝血功能障礙。但中晚期妊娠羊水中還含有的高水平的組織因子途徑抑制劑(TFPI)可以抑制組織因子促凝活性，使得羊水栓塞罕見(jiàn)發(fā)生。5.組織因子途徑引起的凝血活化：二、羊水栓塞發(fā)病機(jī)制的再認(rèn)識(shí)

胎盤(pán)早剝?nèi)菀装榘l(fā)凝血障礙，胎盤(pán)植入手術(shù)中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)與出血量并不相符的凝血功能下降，這提示凝血級(jí)聯(lián)激活，與羊水栓塞的彌漫性血管內(nèi)凝血有相似之處，而胎盤(pán)滋養(yǎng)層組織存在凝血激素樣作用，提示源于滋養(yǎng)層的抗原參與了胎盤(pán)早剝、胎盤(pán)植入和羊水栓塞相關(guān)的凝血功能障礙的發(fā)生。5.組織因子途徑引起的凝血活化：三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)

過(guò)強(qiáng)的子宮收縮，產(chǎn)道及子宮創(chuàng)面血管開(kāi)放，羊水進(jìn)入母體循環(huán)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為發(fā)生羊水栓塞需要具備以下條件：羊膜腔壓力過(guò)高血竇開(kāi)放胎膜破裂誘發(fā)因素經(jīng)產(chǎn)婦子宮收縮過(guò)強(qiáng)急產(chǎn)胎膜早破子宮破裂剖腹產(chǎn)等三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)

目前研究表明，產(chǎn)道血管損傷不是羊水進(jìn)入母體循環(huán)的唯一途徑，而羊水進(jìn)入母體循環(huán)也不具特異性，分娩過(guò)程中母胎屏障的破壞使得胎兒組織進(jìn)入母體是發(fā)生羊水栓塞的主要原因。三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)

當(dāng)宮內(nèi)壓力超過(guò)40mmHg(1mmhg=0.133kPa)時(shí)，子宮胎盤(pán)的交換完全停止，因此，當(dāng)子宮收縮尤其是宮縮過(guò)強(qiáng)時(shí)，羊水或胎兒組織至少不會(huì)在宮縮時(shí)進(jìn)入到母體循環(huán)中，然而在羊水栓塞發(fā)生血液動(dòng)力學(xué)衰竭之前確實(shí)有子宮收縮過(guò)強(qiáng)的事實(shí)存在。如何解釋這一矛盾現(xiàn)象呢?當(dāng)血液動(dòng)力學(xué)受到損害時(shí)，內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放是人體的正常反應(yīng)，去甲腎上腺素有明顯的促進(jìn)子宮收縮的作用，因此在可識(shí)別的羊水栓塞癥狀表現(xiàn)出來(lái)之前，子宮收縮增強(qiáng)是可以理解的，是對(duì)羊水栓塞的反應(yīng)而不是原因。Clark認(rèn)為宮縮過(guò)強(qiáng)與羊水栓塞相關(guān)聯(lián)的證據(jù)不足，缺乏合理性。宮縮過(guò)強(qiáng)常有，但羊水栓塞少見(jiàn)。宮縮過(guò)強(qiáng)在羊水栓塞發(fā)病中的作用受到質(zhì)疑：三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)

羊水栓塞的高危因素：高齡初產(chǎn)(>35歲)(OR1.86，95%CI0.99～3.48)、多次妊娠(OR8.5，95%CI2.92～24.6)、剖宮產(chǎn)(OR12.4，95%CI6.5～23.6)、助產(chǎn)、前置胎盤(pán)(OR10.5，95%CI0.94～117.2)、胎盤(pán)早剝、子癇、胎兒窘迫、羊水過(guò)多、子宮破裂和少數(shù)民族。羊水栓塞高危因素的3個(gè)權(quán)威研究報(bào)道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)

目前尚不能得出一致性結(jié)論。英國(guó)牛津大學(xué)和加拿大的數(shù)據(jù)表明，引產(chǎn)增加羊水栓塞風(fēng)險(xiǎn)(OR3.86，95%CI2.04～7.31)和(OR1.8，95%CI1.3～2.7)。然而美國(guó)Abenhaim基于227例羊水栓塞的研究，引產(chǎn)不增加羊水栓塞的風(fēng)險(xiǎn)(OR1.5，95%CI0.2～2.3)。引產(chǎn)后剖宮產(chǎn)、難產(chǎn)助產(chǎn)以及病理妊娠的發(fā)生率高，因此引產(chǎn)對(duì)羊水栓塞的增加作用可能是前述的高危因素所致，而非引產(chǎn)本身。羊水栓塞高危因素的3個(gè)權(quán)威研究報(bào)道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)

這些高危因素對(duì)于識(shí)別羊水栓塞的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值很低，也沒(méi)有證實(shí)哪一種高危因素是可以通過(guò)改變產(chǎn)科處理規(guī)范而減少羊水栓塞風(fēng)險(xiǎn)的，即使去除這些高危因素也不足以在產(chǎn)科實(shí)踐中避免或減少羊水栓塞的發(fā)生。因此許多產(chǎn)科專(zhuān)家們認(rèn)為羊水栓塞實(shí)際并無(wú)確切的高危因素。羊水栓塞高危因素的3個(gè)權(quán)威研究報(bào)道(表2)：三、羊水栓塞的高危因素再認(rèn)識(shí)表2注：“/”為該項(xiàng)研究未涉及的高危因素。四、羊水栓塞的診斷

在母體中心靜脈血或肺動(dòng)脈血管床組織切片中找到羊水的有形成分為羊水栓塞經(jīng)典的病理學(xué)診斷，也是一直以來(lái)診斷羊水栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)。如前所述，這樣的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)受到質(zhì)疑，母血中找到胎兒有形成分不再是診斷的必須依據(jù)。盡管有些特定生化指標(biāo)對(duì)于診斷羊水栓塞有幫助，但依然處于研究階段，沒(méi)有臨床應(yīng)用價(jià)值，這包括神經(jīng)氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原(STN抗原)、糞卟啉鋅(ZnCP-1)檢測(cè)、類(lèi)胰蛋白酶及補(bǔ)體因子、纖維蛋白溶酶(s-tryptase)等。對(duì)于羊水栓塞的診斷，仍以強(qiáng)調(diào)臨床診斷為主。四、羊水栓塞的診斷

國(guó)內(nèi)對(duì)羊水栓塞定義，強(qiáng)調(diào)的是發(fā)病機(jī)制和病理過(guò)程。國(guó)外文獻(xiàn)對(duì)羊水栓塞強(qiáng)調(diào)的是臨床表現(xiàn)，歸納其特點(diǎn)為：低血壓血管性休克、呼·吸困難和嚴(yán)重的消耗性凝血，對(duì)于不典型病例，需要進(jìn)行排他性診斷；強(qiáng)調(diào)發(fā)病的特定時(shí)間，一般發(fā)生在產(chǎn)程中和產(chǎn)后30min。目前對(duì)于羊水栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)有英國(guó)產(chǎn)科監(jiān)控系統(tǒng)(UKObstetricSurveillanceSyste，UKOSS)2010、美國(guó)羊水栓塞登記標(biāo)準(zhǔn)(Clark,1995)。見(jiàn)表3。四、羊水栓塞的診斷表3“