免疫學(xué)固有免疫專家講座

取得性免疫(AcquiredImmunity)適應(yīng)性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)固有免疫(InnateImmunity)先天免疫(NativeImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育，進(jìn)化形成生來(lái)具備，應(yīng)答快速非特異性抗感染免疫也參加特異性免疫免疫學(xué)固有免疫專家講座第1頁(yè)固有免疫又稱天然免疫或非特異性免疫固有免疫特點(diǎn)：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個(gè)體出生時(shí)即具備；作用范圍廣，并非針對(duì)特定抗原，屬非特異性免疫；無(wú)免疫記憶性。免疫學(xué)固有免疫專家講座第2頁(yè)固有免疫生物學(xué)意義：組成機(jī)體抵抗病原微生物感染第一道防線，并參加特異性免疫應(yīng)答開啟、效應(yīng)和調(diào)整。免疫學(xué)固有免疫專家講座第3頁(yè)第一節(jié)參加固有免疫組分屏障結(jié)構(gòu)細(xì)胞分子種間屏障皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障物理、化學(xué)、微生物吞噬細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)、NK、T、NKT、B1細(xì)胞補(bǔ)體細(xì)胞因子防御素溶菌酶CRP等免疫學(xué)固有免疫專家講座第4頁(yè)（一）屏障結(jié)構(gòu)１.種間屏障：種屬免疫，由遺傳決定一些種屬對(duì)特定感染因子抵抗性。表示對(duì)應(yīng)受體而被感染突破種屬屏障造成不一樣種屬發(fā)病免疫學(xué)固有免疫專家講座第5頁(yè)２.皮膚黏膜屏障：（１）物理阻擋作用：上皮細(xì)胞，腸蠕動(dòng)，上皮纖毛擺動(dòng)，液體沖洗等（２）殺菌和抑菌物質(zhì)：汗液里不飽和脂肪酸，胃酸等（3）正常菌群拮抗作用免疫學(xué)固有免疫專家講座第6頁(yè)屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制屏障結(jié)構(gòu)皮膚消化道肺眼/鼻物理屏障上皮細(xì)胞緊密連接縱向氣體或液體流動(dòng)黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)淚水/鼻纖毛化學(xué)屏障脂肪酸低pH淚水中酶（溶菌酶）酶(胃蛋白酶)抗菌肽生物屏障正常菌群屏障結(jié)構(gòu)及其保護(hù)機(jī)制免疫學(xué)固有免疫專家講座第7頁(yè)３.內(nèi)部屏障（１）血－腦屏障：軟腦膜、脈絡(luò)叢腦毛細(xì)血管壁和包在壁外星形膠質(zhì)細(xì)胞所形成膠質(zhì)膜共同組成。結(jié)構(gòu)致密免疫學(xué)固有免疫專家講座第8頁(yè)（２）血－胎屏障：母體子宮內(nèi)膜底蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成，阻止母體內(nèi)病原微生物進(jìn)入胎兒。免疫學(xué)固有免疫專家講座第9頁(yè)（３）血－胸腺屏障：連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細(xì)胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細(xì)胞等組成。限制大分子抗原物質(zhì)進(jìn)入胸腺實(shí)質(zhì)。免疫學(xué)固有免疫專家講座第10頁(yè)（二）固有免疫效應(yīng)分子１.補(bǔ)體２.溶菌酶３.細(xì)胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其它效應(yīng)分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等免疫學(xué)固有免疫專家講座第11頁(yè)可溶性天然免疫分子————————————————————————————————————————————————————

天然免疫分子 識(shí)別對(duì)象 效應(yīng)———————————————————————————————

溶菌酶

細(xì)菌胞壁糖肽 消化細(xì)菌胞壁甘露糖結(jié)合蛋白（MBP）

富含甘露糖糖 致敏微生物；

蛋白及脂多糖 激活補(bǔ)體

C反應(yīng)蛋白（CRP）

細(xì)菌表面多糖及 致敏微生物； 磷酯膽堿 激活補(bǔ)體

補(bǔ)體

與細(xì)胞及微生物表殺傷靶細(xì)胞； 面糖及蛋白質(zhì)共趨化炎癥細(xì)胞

價(jià)結(jié)合

LPS結(jié)合蛋白（LBP）

LPS 促進(jìn)LPS與CD14結(jié)合可溶性CD14

LPS 促進(jìn)宿主細(xì)胞與LPS結(jié)合———————————————————————————————

免疫學(xué)固有免疫專家講座第12頁(yè)1.補(bǔ)體：抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過(guò)不一樣路徑被活化，溶菌，抗感染?；钚云伟l(fā)揮效應(yīng)。介導(dǎo)超敏反應(yīng)和本身免疫病發(fā)生免疫學(xué)固有免疫專家講座第13頁(yè)2.溶菌酶：吞噬細(xì)胞分泌，水解G+菌胞壁肽聚糖，使細(xì)菌溶解，可激活補(bǔ)體促進(jìn)吞噬。免疫學(xué)固有免疫專家講座第14頁(yè)3.細(xì)胞因子：由機(jī)體各種細(xì)胞分泌小分子蛋白質(zhì)，經(jīng)過(guò)結(jié)合細(xì)胞因子受體，發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)。機(jī)體受微生物感染后，激活細(xì)胞可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，發(fā)揮非特異性效應(yīng)。

免疫學(xué)固有免疫專家講座第15頁(yè)4.抗菌肽：含有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對(duì)G+菌有較強(qiáng)殺滅作用,有些則對(duì)G-菌和G+菌均起作用。對(duì)一些真菌、原生動(dòng)物,尤其對(duì)耐藥性細(xì)菌有殺滅作用,并能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞,抑制乙型肝炎病毒復(fù)制。防御素一組耐受蛋白酶多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌、有包膜病毒有直接殺傷活性免疫學(xué)固有免疫專家講座第16頁(yè)5.C-反應(yīng)蛋白：CRP由五個(gè)相同亞單位組成，結(jié)合一些細(xì)菌磷酸膽堿部分以及真菌細(xì)胞壁LPS，哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜脂質(zhì)層磷酸膽堿不能結(jié)合CRP。CRP與細(xì)菌結(jié)合，不但能調(diào)理細(xì)菌被吞噬，還能經(jīng)過(guò)結(jié)合C1q活化補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。免疫學(xué)固有免疫專家講座第17頁(yè)（三）固有免疫效應(yīng)細(xì)胞１.吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞和單核／巨噬細(xì)胞，對(duì)入侵微生物產(chǎn)生快速應(yīng)答．免疫學(xué)固有免疫專家講座第18頁(yè)吞噬細(xì)胞phagocytes單核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)）中性粒細(xì)胞Mononuclearphagocytesystem

neutrophils

單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞

monocytemacrophage

小膠質(zhì)細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞免疫學(xué)固有免疫專家講座第19頁(yè)巨噬細(xì)胞壽命長(zhǎng)，達(dá)數(shù)月體大多形性胞漿富含溶酶體MHC-I/II和各種黏附分子各種受體免疫學(xué)固有免疫專家講座第20頁(yè)中性粒細(xì)胞壽命短體小圓形量大更新快速胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒MHC-I和黏附分子受體免疫學(xué)固有免疫專家講座第21頁(yè)吞噬細(xì)胞分子識(shí)別

吞噬細(xì)胞表面受體

識(shí)別分子甘露糖、巖藻糖、磷脂受體 對(duì)應(yīng)糖類和磷脂CR3、CR4、CD14 LPSC3bR C3b包裹抗原FcγR IgG特異性結(jié)合抗原Toll樣受體 PAMP清道夫受體免疫學(xué)固有免疫專家講座第22頁(yè)吞噬細(xì)胞生物學(xué)功效

殺菌溶菌

氧依賴、氧非依賴

分泌因子

細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)

抗原提呈

內(nèi)源性、外源性

抗腫瘤直接接觸膜融合 細(xì)胞毒物質(zhì)蛋白水解酶、溶細(xì)胞素、TNF-α 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)ADCC免疫學(xué)固有免疫專家講座第23頁(yè)免疫學(xué)固有免疫專家講座第24頁(yè)吞噬細(xì)胞分泌因子

適量、大量釋放細(xì)胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、MCP-1炎性介質(zhì)：前列腺素E、LTB4、PAF、磷脂酶、過(guò)氧化物

局部炎癥反應(yīng)（TNF-、IL-1、LTB4）發(fā)燒和急性期反應(yīng)（CRP、MBL）免疫調(diào)整（IL-1、IL-6、IL-12）免疫學(xué)固有免疫專家講座第25頁(yè)外周血、脾胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜天青顆粒無(wú)需預(yù)先作用，直接殺靶細(xì)胞表面標(biāo)志CD3-、CD56＋、CD16＋2、NK細(xì)胞免疫學(xué)固有免疫專家講座第26頁(yè)免疫學(xué)固有免疫專家講座第27頁(yè)分子識(shí)別:殺傷細(xì)胞活化受體（killeractivatoryreceptor) 殺傷細(xì)胞抑制受體（killerinhibitoryreceptor)KAR殺傷細(xì)胞活化受體

KAR識(shí)別細(xì)胞糖類配體→胞內(nèi)段有ITAM（免疫受體酪氨酸活化基序）基序→轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)KIR殺傷細(xì)胞抑制性受體

KIR胞外區(qū)→識(shí)別本身細(xì)胞MHC-I→KIR有ITIM（免疫受體酪氨酸抑制基序）基序→介導(dǎo)抑制信號(hào)免疫學(xué)固有免疫專家講座第28頁(yè)免疫學(xué)固有免疫專家講座第29頁(yè)NK細(xì)胞生物學(xué)功效

抗感染：溶解、IFN-

和TNF-

抗腫瘤：直接接觸膜融合 腫瘤特異性抗體介導(dǎo)ADCC 免疫調(diào)整免疫學(xué)固有免疫專家講座第30頁(yè)NK細(xì)胞是機(jī)體早期抵抗病毒感染成份免疫學(xué)固有免疫專家講座第31頁(yè)3、

T細(xì)胞分布 上皮、粘膜表面標(biāo)志

γδTCR、CD2/3/16/25/45、LFA-1分子識(shí)別抗原識(shí)別譜窄：HSP、CD1復(fù)合物、病毒蛋白同一群體表示一個(gè)γδTCR:抗原識(shí)別特異性相同－對(duì)共同抗原應(yīng)答生物功效

皮膚黏膜抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)整免疫學(xué)固有免疫專家講座第32頁(yè)4、NKT細(xì)胞分布 肝、骨髓、胸腺表面標(biāo)志

NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體T細(xì)胞分子識(shí)別

抗原識(shí)別譜窄：CD1復(fù)合物，不受MHC限制生物功效

抗感染、抗腫瘤、分泌細(xì)胞因子參加免疫調(diào)整免疫學(xué)固有免疫專家講座第33頁(yè)5、B1細(xì)胞分布

腹、胸腔，腸壁固有層特點(diǎn) 個(gè)體發(fā)育出現(xiàn)早，具自我更新能力表面標(biāo)志CD5＋、CD11＋、mIgM＋，CD23－分子識(shí)別

抗原識(shí)別譜窄：TI-2多糖抗原、TI-1多糖抗原（LPS）、本身抗原

免疫學(xué)固有免疫專家講座第34頁(yè)６.肥大細(xì)胞分布：漿膜層或血管內(nèi)皮細(xì)胞之下功能：吞噬作用較弱活化后脫顆粒發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng)免疫學(xué)固有免疫專家講座第35頁(yè)第二節(jié)固有免疫應(yīng)答機(jī)制與特點(diǎn)固有免疫與特異性免疫應(yīng)答特點(diǎn)作用開啟時(shí)相：即刻至數(shù)小時(shí)/數(shù)日識(shí)別方式：模式識(shí)別/表位識(shí)別作用特點(diǎn)：非特異性/特異性作用連續(xù)時(shí)間：短/長(zhǎng)兩類免疫關(guān)系：開啟調(diào)整特異性免疫，參加特異性免疫效應(yīng)階段免疫學(xué)固有免疫專家講座第36頁(yè)（一）固有免疫識(shí)別機(jī)制

固有免疫與特異性免疫識(shí)別特點(diǎn)識(shí)別對(duì)象種類和分子結(jié)構(gòu)：PAMP識(shí)別特異性：泛特異性/高度特異性參加識(shí)別受體基因：胚系編碼/基因重排識(shí)別受體存在方式：非克隆化/克隆化免疫學(xué)固有免疫專家講座第37頁(yè)１.固有免疫識(shí)別對(duì)象ＰＡＭＰ（pathogenassociatedmolecularpattern，病原相關(guān)分子模式）：病原微生物產(chǎn)生，病原微生物及其產(chǎn)物共有保守結(jié)構(gòu)，如ＬＰＳ，ＬＴＡ，ＰＧＮ，一些病毒和真菌成份及細(xì)菌ＤＮＡ，雙鏈ＲＮＡ等．固有免疫系統(tǒng)區(qū)分自我和非我結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一免疫學(xué)固有免疫專家講座第38頁(yè)DAMP(damageassociatedmolecularpattern,損傷相關(guān)分子模式):凋亡,死亡,突變,受損傷及老化細(xì)胞,以及受損細(xì)胞所釋放一些胞內(nèi)組分(如熱休克蛋白等).免疫學(xué)固有免疫專家講座第39頁(yè)2.固有免疫識(shí)別方式:模式識(shí)別模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)固有免疫細(xì)胞上識(shí)別PAMP受體統(tǒng)稱為PRR.PRR特征:由胚系基因編碼,多樣性有限;非克隆表示;介導(dǎo)快速生物學(xué)反應(yīng).PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）免疫學(xué)固有免疫專家講座第40頁(yè)幾類主要PRR1.分泌型PRR:MBL：識(shí)別并結(jié)合甘露糖組分，激活補(bǔ)體介導(dǎo)條理作用ＣＲＰ：結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿免疫學(xué)固有免疫專家講座第41頁(yè)２.巨噬細(xì)胞內(nèi)吞型PRR:甘露糖受體：識(shí)別結(jié)合甘露糖，巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬作用清道夫受體：結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞壁一些組分，去除血循環(huán)中細(xì)菌CD14：結(jié)合LPS免疫學(xué)固有免疫專家講座第42頁(yè)在果蠅早期胚胎發(fā)育過(guò)程中有一個(gè)基因dToll，其編碼蛋白稱為Toll蛋白，參加果蠅胚胎細(xì)胞向背腹軸方向分化及果蠅抗菌肽表示調(diào)控，是果蠅天然免疫主要因子。哺乳動(dòng)物體內(nèi)固有免疫細(xì)胞可表示其胞外段與Ｔoll同源蛋白，稱Ｔoll樣受體．TLRs是跨膜蛋白哺乳動(dòng)物TLRs與IL-1受體在胞內(nèi)部分同源，稱為Toll-IL1-R或TIR區(qū)域，胞外區(qū)域各不相同．至今已發(fā)覺TLRs1-11TLRs組織細(xì)胞分布十分廣泛,包含樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞等APC細(xì)胞,以及上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。每種細(xì)胞所表示TLRs種類有所不一樣。３.Toll樣受體(Toll-likereceptor,TLR)免疫學(xué)固有免疫專家講座第43頁(yè)MD2TLR6TLR2TLR1CD14TLR4TLR3TLR5TLR9肽聚糖、磷壁酸（G＋）細(xì)菌脂蛋白LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細(xì)胞壁酵母多糖LPS（G－）磷壁酸（G＋）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNA主要TLR組員及其識(shí)別PAMP免疫學(xué)固有免疫專家講座第44頁(yè)免疫學(xué)固有免疫專家講座第45頁(yè)TLRs信號(hào)傳導(dǎo)通路包含４種必需接頭蛋白MyD88,TOLLIP&TRAF6,及蛋白激酶IRAK，激活胞內(nèi)NF-κB信號(hào)路徑，誘導(dǎo)一些免疫分子表示介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)ＴＬＲ信號(hào)活化可引發(fā)分泌以下物質(zhì)促炎因子趨化因子MHC及共刺激分子抗菌肽等TLR信號(hào)傳導(dǎo)通路免疫學(xué)固有免疫專家講座第46頁(yè)免疫學(xué)固有免疫專家講座第47頁(yè)免疫學(xué)固有免疫專家講座第48頁(yè)

InvolvementofTLRinLinkingInnateImmunitytoAdaptiveImmunity免疫學(xué)固有免疫專家講座第49頁(yè)P(yáng)RR生物學(xué)功效:介導(dǎo)吞噬和調(diào)理參加活化補(bǔ)體開啟細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞活化,誘生促炎細(xì)胞因子,表示相關(guān)膜分子參加抗感染參加超敏反應(yīng),本身免疫病及腫瘤發(fā)生等免疫學(xué)固有免疫專家講座第50頁(yè)固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段0～4h4～96h96h以后屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子炎癥加強(qiáng)、急性期反應(yīng)B1、T、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞M、DC激活（提呈抗原、表示協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官，T、B應(yīng)答免疫學(xué)固有免疫專家講座第51頁(yè)(二)固有免疫應(yīng)答特點(diǎn)1.快速反應(yīng):即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無(wú)細(xì)胞增殖,分化與克隆擴(kuò)增4.維持時(shí)間短且無(wú)免疫記憶免疫學(xué)固有免疫專家講座第52頁(yè)第三節(jié)固有免疫生物學(xué)意義(一)固有免疫是機(jī)體抗感染第一道防線固有免疫細(xì)胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應(yīng)快速，抵抗細(xì)菌、病毒及寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫情況下尤為主要。也參加特異性應(yīng)答效應(yīng)階段。免疫學(xué)固有免疫專家講座第53頁(yè)(二)固有免疫對(duì)非感染性疾病影響1.固有免疫與腫瘤:抗腫瘤效應(yīng)2.固有免疫與移植排斥:TLR2/4激動(dòng)劑或配體介導(dǎo)急性移植排斥，或打破已建立移植耐受3.固有免疫與炎性疾