-腎上腺素受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展

-腎上腺素受體激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展

2—作為g蛋白結(jié)合受體的超家族之一，它廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中。不僅存在于接觸后膜，也存在于接觸前膜。它通過抑制神經(jīng)元的興奮，調(diào)節(jié)gabanory絲和其他神經(jīng)纖維素的分泌，傳達(dá)了許多重要的生理響應(yīng)和藥理效果。有關(guān)α2-AR效應(yīng)的機(jī)制目前仍未完全清楚,近年來對(duì)α2-AR激動(dòng)劑的研究已有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。α2-AR激動(dòng)劑主要是通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的生成和開放K+通道增加突觸后膜K+的通透性等作用機(jī)制而產(chǎn)生膜超極化現(xiàn)象以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素,從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。12-ar的結(jié)構(gòu)、分類、分布和生理功能1.1細(xì)胞內(nèi)氨基酸殘基α2-AR作為G蛋白耦聯(lián)受體,由450個(gè)氨基酸殘基組成,為7次跨膜受體,含有多個(gè)親水區(qū)與疏水區(qū),其疏水區(qū)迂回進(jìn)出細(xì)胞膜,由20~25個(gè)氨基酸殘基組成的α螺旋體結(jié)構(gòu)組成。細(xì)胞內(nèi)的疏水片段在基本結(jié)構(gòu)上相似,是腎上腺素和去甲腎上腺素的受體結(jié)合位點(diǎn)。而在胞質(zhì)側(cè)的腎上腺素能受體蛋白在結(jié)構(gòu)上表達(dá)出特異性,這可能與受體分型有關(guān),尤其在與G蛋白結(jié)合時(shí)表現(xiàn)出特異性。1.2c4基因表達(dá)產(chǎn)物目前,已從人的血小板和腎中獲得了三種高度同源的基因克隆,位于10號(hào)染色體上的α2C10,位于2號(hào)染色體上的α2C2,位于4號(hào)染色體上的α2C4。它們的基因表達(dá)產(chǎn)物分別對(duì)應(yīng)于藥理學(xué)分類上的α2A-AR、α2B-AR、α2C-AR。在嚙齒類動(dòng)物中,表達(dá)為α2D-AR在氨基酸序列上與人類α2A-AR具有高度同源性。因此,有人提出將α2A-AR及α2D-AR歸為α2A或α2A樣腎上腺素受體可能更好。目前研究認(rèn)為,α2A/D-AR介導(dǎo)了非選擇性α2-AR激動(dòng)藥的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用。1.3c-ar的分布①α2A-AR廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織。②α2B-AR主要分布于外周組織,如腎、肝、肺、心臟和血管組織等,其中在腎臟組織中表達(dá)最高。③α2C-AR主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),如紋狀體、嗅球、海馬和大腦皮質(zhì)等,此外其在腎臟組織中也有少量表達(dá)。脊髓中α2-AR主要分布在膠質(zhì)及中間外側(cè)柱,且主要為α2A-AR,部分位于初級(jí)傳入末梢。腦中α2A-AR主要分布在除丘腦、基底節(jié)及相關(guān)區(qū)域以外的腦區(qū),其中藍(lán)斑外側(cè)、臂旁核、腦橋核、腦橋被蓋網(wǎng)狀核、外側(cè)隔核、海馬旁回、扣帶回等處密度最高。在藍(lán)斑、腦干A4、A5、A7區(qū)僅有α2A-AR亞型分布。1.4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活α2-AR是一類膜表面糖蛋白,它的內(nèi)源性激動(dòng)劑為去甲腎上腺素和腎上腺素,分別由交感神經(jīng)末梢及腎上腺髓質(zhì)釋放。α2-AR通過識(shí)別并選擇性地與兒茶酚胺類物質(zhì)特異性結(jié)合,引起胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活,從而引起一系列生物反應(yīng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺系統(tǒng)對(duì)維持心臟生理功能及血壓穩(wěn)態(tài)具有重要作用。此外,這些受體與相連的胞內(nèi)效應(yīng)器的改變,可以導(dǎo)致某些心血管疾病的發(fā)生,如高血壓、心絞痛、心律失常和心力衰竭等。α2A-AR大量分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),并高度聚集于腦干,與交感神經(jīng)的分泌調(diào)節(jié)直接相關(guān)。相反,α2B-AR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中僅局限于一個(gè)狹小的區(qū)域,即丘腦以及腦干的孤束核,但卻大量分布于動(dòng)脈血管壁的平滑肌細(xì)胞中,而且在外周血管收縮和調(diào)節(jié)外周血容量中起重要作用。而α2C-AR一直以來未有其功能的準(zhǔn)確描述。22-ar激動(dòng)劑及其臨床應(yīng)用2.1血藥濃度療效標(biāo)準(zhǔn)可樂定是一種咪唑類化合物,為部分選擇性α2-AR激動(dòng)藥,該藥口服后30min起效,在60~90min內(nèi)達(dá)到峰值水平。消除半衰期為9~12h,50%經(jīng)肝臟代謝為無活性產(chǎn)物,而剩余部分以原形自尿中排出?？蓸范ㄒ部山?jīng)皮膚貼片給藥,但需要2d血藥濃度才能達(dá)到治療水平。兒童可經(jīng)直腸給藥,生物利用率為95%,且與成人相比藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒有改變,故此方法特別適用于兒童。2.1.1定作用:特征分子中聚糖鏈上的地基承載體可樂定能產(chǎn)生良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用,且圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定作用優(yōu)于芬太尼、舒芬太尼和利多卡因。麻醉前30min口服可樂定5mg/kg,可減輕喉鏡暴露和氣管插管時(shí)的不良反應(yīng),并減少術(shù)中靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的用量,加速術(shù)后蘇醒。2.1.2貯藏期間兩種方法的效果對(duì)比早在1974年,Paalzow就提出可樂定能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,可增加傷害性閾值并降低疼痛引起的不良反應(yīng)。隨后的研究發(fā)現(xiàn),可樂定椎管內(nèi)注射鎮(zhèn)痛效果比靜脈給藥更好。實(shí)驗(yàn)與臨床均已證實(shí),蛛網(wǎng)膜下腔注射可樂定的劑量與其產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用呈量-效相關(guān),其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的10~60倍。椎管內(nèi)應(yīng)用可樂定產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用與椎管內(nèi)應(yīng)用局麻藥的鎮(zhèn)痛作用不同,可樂定不影響運(yùn)動(dòng)或本體感覺功能,無呼吸抑制、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢和尿潴留等并發(fā)癥。此外,可樂定椎管內(nèi)給藥可增強(qiáng)推管內(nèi)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用,對(duì)阿片類藥物耐受的患者也同樣有效?？蓸范ㄗ倒軆?nèi)給藥鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)主要是低血壓和心動(dòng)過緩,但只要用法與用量合適、內(nèi)穩(wěn)態(tài)良好,嚴(yán)重的低血壓和心動(dòng)過緩是可以避免的。2.2復(fù)配制劑的使用右旋美托咪啶是一種國內(nèi)近幾年才開始使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥,而美國食品藥品管理局已于1999年批準(zhǔn)用于重癥監(jiān)護(hù)病房機(jī)械通氣患者最初24h的鎮(zhèn)靜。右旋美托咪啶是美托咪啶的右旋異構(gòu)體,屬咪唑類衍生物。它的鎮(zhèn)靜效應(yīng)是由激動(dòng)中樞腎上腺能受體亞型而產(chǎn)生的。與可樂定相比,其受體的選擇性(α2/α1為1620∶1)遠(yuǎn)高于可樂定(α2/α1為300∶1),效價(jià)比可樂定高3倍,且其半衰期短(僅為2h)。藍(lán)斑核是其產(chǎn)生抗焦慮鎮(zhèn)靜作用的關(guān)鍵部位,有別于其他鎮(zhèn)靜劑,該藥能產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜,配合醫(yī)師的指令,體現(xiàn)更好的合作性。右旋美托咪啶起效時(shí)間約15min,持續(xù)輸注1h達(dá)到峰濃度,具有雙相半衰期,分布半衰期約6min,消除半衰期約2h。右旋美托咪啶具有高蛋白結(jié)合率(94%)和較大的分布容積(1.33L/kg)。目前,臨床主要應(yīng)用于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠,減少麻醉藥用量以及減輕氣管插管時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)。右旋美托咪啶沒有其他鎮(zhèn)靜劑的呼吸抑制作用,這可能縮短機(jī)械通氣時(shí)間。Venn等的安慰劑組對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明,使用右旋美托咪啶,嗎啡用量減少50%。然而,兩組在呼吸頻率、pH值、二氧化碳分壓和氧飽和度方面無明顯差異。Lin等研究發(fā)現(xiàn),右旋美托咪啶復(fù)合嗎啡用于術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛可減少29%的嗎啡用量,鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜程度與單獨(dú)應(yīng)用嗎啡相同。在一項(xiàng)治療大鼠急性痛和神經(jīng)病理性疼痛的研究中發(fā)現(xiàn),右旋美托咪啶對(duì)這兩種不同的疼痛均可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,并隨劑量的增大而增強(qiáng),與曲馬多聯(lián)合用藥時(shí)還可減少曲馬多的用量。右旋美托咪啶對(duì)未成年大鼠同樣具有良好的劑量依賴性的鎮(zhèn)痛作用。2.3完全性應(yīng)激藥2-ar的敏感性α甲基多巴可被代謝為α甲基去甲腎上腺素,后者是α2-AR的完全性激動(dòng)藥,對(duì)α2-AR的敏感性要比α1-AR高。由于α甲基多巴必須要轉(zhuǎn)換為有活性的化合物,故產(chǎn)生的效應(yīng)很慢(4~6h),且效果難以預(yù)測。3-ar激動(dòng)劑目前認(rèn)為,α2-AR激動(dòng)劑的鎮(zhèn)靜作用是由中樞α2-AR介導(dǎo)的,藍(lán)斑核是其作用的關(guān)鍵部位。作用機(jī)制可能為:①抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素釋放。腎上腺素能神經(jīng)末梢(突觸前)具有合成、儲(chǔ)存與釋放去甲腎上腺素的作用,通過興奮性突觸釋放的去甲腎上腺素作用于突觸后α2-AR并對(duì)效應(yīng)器細(xì)胞產(chǎn)生興奮性動(dòng)作電位,又可通過負(fù)反饋機(jī)制,作用于突觸前膜上的α2-AR,從而抑制去甲腎上腺素進(jìn)一步的釋放,起到自動(dòng)調(diào)節(jié)中樞去甲腎上腺素水平的作用。α2-AR激動(dòng)劑右旋美托咪啶作用于中樞神經(jīng)突觸前膜與突觸后膜,使去甲腎上腺素水平降低,突觸后膜的興奮性亦降低,中樞神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng)受到抑制。②開放K+通道,增加突觸后膜K+的通透性,產(chǎn)生膜超極化現(xiàn)象。中樞神經(jīng)突觸后膜的興奮與沖動(dòng)的傳導(dǎo)對(duì)產(chǎn)生興奮性動(dòng)作電位具有重要意義。右旋美托咪啶開放K+通道,使K+外流增加,導(dǎo)致膜超極化,突觸后抑制,進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。與Nicoll等提出的全身麻醉劑增加K+的傳導(dǎo)性、產(chǎn)生突觸后膜超極化的機(jī)制相一致,表明α2-AR效應(yīng)與K+通道有關(guān)。③抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的生成。環(huán)磷酸腺苷是突觸后膜傳導(dǎo)興奮沖動(dòng)的重要物質(zhì),它的生成與腺苷酸環(huán)化酶有密切關(guān)系。實(shí)驗(yàn)資料表明,α2-AR激動(dòng)劑抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,從而減少細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷,同時(shí)也抑制前列腺素E1對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活,使突觸后膜的興奮性降低,中樞神經(jīng)處于抑制狀態(tài),產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。α2-AR激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能通過抑制脊髓背角神經(jīng)元電活動(dòng)來抑制突觸前膜,阻止神經(jīng)末梢遞質(zhì)(如P物質(zhì)、去甲腎上腺素)釋放,從而影響傷害性刺激沖動(dòng)的傳入。黑子清等在脊髓α2-AR的抗傷害效應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn),脊髓表面應(yīng)用右旋美托咪啶后能產(chǎn)生C類纖維傳入脊髓誘發(fā)電位抑制效應(yīng),并呈量-效、量-時(shí)關(guān)系,表明α2-AR效應(yīng)在脊髓水平具有抗傷害作用。