藥物吸收與體內(nèi)環(huán)境的研究進(jìn)展

藥物吸收與體內(nèi)環(huán)境的研究進(jìn)展

除了給藥的初始階段外，藥物的體內(nèi)過程通常必須經(jīng)過吸收、分布、代謝和排泄等過程。藥物的吸收和體內(nèi)處理是影響療效的重要因素。在口服給藥中,胃腸道的生理狀況較復(fù)雜,藥物吸收的速度和程度受到諸多因素的影響,尤其當(dāng)藥物溶解度較小時,常常吸收不完全,生物利用度低,嚴(yán)重影響了藥物的臨床療效和對疾病的治療。針對難溶性藥物口服給藥生物利用度低的問題,國內(nèi)外藥學(xué)工作者進(jìn)行了大量的探索和研究。1對藥物的吸收藥物通過胃腸道生物膜的吸收過程是一個復(fù)雜的生理過程,與藥物本身的性質(zhì)、吸收部位、劑型以及消化道生理環(huán)境等因素有密切關(guān)系。大多數(shù)藥物自胃腸道的吸收屬于被動擴(kuò)散機(jī)制,吸收效率由藥物分子大小、電荷性質(zhì)、親水/親脂性等因素決定。通常藥物需要有合適的親水/親脂性才能有較好的粘膜透過性,一味地增加藥物的水溶性或脂溶性并不一定能促進(jìn)藥物的吸收。有些難溶性藥物盡管吸收緩慢,但生物利用度很高,推測可能存在主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,如唑尼沙胺在人體內(nèi)幾乎100%吸收,但tmax為5～6h,t1/2為50～62h,達(dá)到血藥濃度穩(wěn)態(tài)需2周時間。維生素類藥物的吸收屬于主動轉(zhuǎn)運(yùn),試驗證明它們的脂溶性衍生物往往具有較好的口服生物利用度。由于氨基酸類化合物有特定的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),在藥物分子結(jié)構(gòu)中引入氨基酸基團(tuán),可促進(jìn)藥物的吸收,提高其生物利用度。胃腸道生理環(huán)境對藥物的吸收有顯著影響,如受試動物種屬、食物、胃腸道的蠕動、排空及pH值等均會影響吸收。胃腸道環(huán)境因動物種類的不同而有很大差異,通常以大鼠、狗、猴、豬的消化道生理情況較為接近人體。狗體型較大,可以完整劑型給藥,但藥物的吸收受食物的影響較大;家兔消化道生理狀況與人相差較大,胃排空時間長,用一般饑餓方法不能使兔胃完全排空,但在嚴(yán)格控制其胃排空和降低給藥劑量條件下,也可得到與人體吸收相關(guān)性較好的試驗結(jié)果。食物對藥物吸收的影響較復(fù)雜,隨藥物和受試動物種屬的不同而不同。如食物可降低磷霉素在人體內(nèi)的吸收速率,導(dǎo)致同一志愿者的血清和尿樣中藥物濃度降低;而在狗體內(nèi),食物對難溶性化合物HO-221(苯甲酰脲衍生物,用于抗癌,現(xiàn)已停止研究)的生物利用度有顯著提高作用,進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐和脂肪餐較在禁食條件下,生物利用度分別提高2.2倍和3.6倍。2傳統(tǒng)藥劑學(xué)增溶技術(shù)藥物在吸收之前必須先溶解于胃腸道消化液中,然后才能以被動擴(kuò)散或主動轉(zhuǎn)運(yùn)等吸收機(jī)制通過消化道粘膜,進(jìn)入血液循環(huán)。難溶性藥物在消化液中的溶出通常為其吸收的限速階段。因此,提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度常成為改善其口服給藥生物利用度的首要步驟,傳統(tǒng)的藥劑學(xué)增溶手段多著眼于此,在制藥生產(chǎn)實踐中仍被廣泛采用,如選擇合適藥物晶型、超細(xì)粉碎、成鹽、添加增溶劑、助溶劑等;除此之外,通過改變難溶性藥物的分子結(jié)構(gòu),選用合適的載體和制劑技術(shù)改善其理化性質(zhì),提高其與胃腸道粘膜的親和性和透過性等,也是促進(jìn)其口服吸收的有效途徑。2.1氨基酸酯類前藥通過成酯、成鹽、或進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)修飾形成以共價鍵結(jié)合親水性大分子的前體藥物,可增加難溶性藥物的水溶性,有利于在胃腸道的吸收。前體藥物在體內(nèi)通過酶解或水解等作用轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮療效。藥物與無機(jī)酸成酯或成鹽可顯著改善其在水中的溶解性,進(jìn)而改善其生物利用度和提高療效。依托泊甙為一抗癌藥物,難溶于水,影響其臨床應(yīng)用,Chabot等比較了其磷酸酯前藥與原藥在人體內(nèi)的吸收,發(fā)現(xiàn)無論在高劑量(>100mg/kg)或低劑量(<100mg/kg)下,前藥較之原藥的生物利用度皆有約19%的提高。氨基酸為一種兩親性化合物,引入到藥物分子結(jié)構(gòu)中,可改善藥物的親水性和與胃腸道粘膜的親和性。如核酸類藥物阿昔洛韋為一種難溶性的細(xì)胞內(nèi)抗病毒藥,臨床上對病毒和癌癥的治療常受其吸收差的影響。Han等制備了阿昔洛韋的5′-氨基酸酯類前藥,實驗證明這種水溶性前藥可通過提高藥物對胃腸道粘膜的通透性(3～10倍)來促進(jìn)藥物的吸收,故將核酸類藥物制備成5′-氨基酸酯類前藥是改善其口服給藥治療效果的有效方法。Yoshimi等的研究表明在難溶性藥物分子中引入親脂基團(tuán),藥物脂溶性增加的同時,水溶性降低,并不能改善吸收;但此時若再引入氨基酸分子制備成水溶性前藥,藥物的吸收可顯著增加。難溶性藥物與親水性大分子聚合物相連,也可促進(jìn)其吸收。Giammona等使阿昔洛韋與水溶性大分子聚合物α、β-poly(N-2-hydroxyethyl)-DL-aspartamide(PHEA)相連,制得其水溶性前藥。實驗結(jié)果表明,前體藥物有更好的化學(xué)穩(wěn)定性,口服和靜脈注射給藥生物利用度分別提高78%和53%;水溶性前藥為阿昔洛韋的滴眼劑和其它非腸道給藥的溶液劑型提供了可能。2.2水飛薊素及其應(yīng)用藥物與磷脂結(jié)合形成藥物-磷脂復(fù)合物可使藥物的理化性質(zhì)如溶解性能發(fā)生顯著改變,從而促進(jìn)藥物吸收進(jìn)而增強(qiáng)藥物的藥理作用與療效,延長藥物作用時間,降低藥物毒副作用。難溶性藥物與磷脂形成復(fù)合物,可使藥物的脂溶性顯著增強(qiáng),盡管藥物在水中的溶解度并沒有提高,實際上還有所下降,但是由于磷脂與細(xì)胞膜的高度親和性,可促進(jìn)藥物分子與細(xì)胞膜結(jié)合而促進(jìn)吸收,提高藥物的口服生物利用度。水飛薊素為一有效的保肝藥物,難溶于水,口服吸收差,國外有大量關(guān)于將其制成磷脂復(fù)合物以促進(jìn)其吸收的臨床前研究報道。大鼠體內(nèi)口服給藥藥物動力學(xué)研究表明:給予復(fù)合物后水飛薊素在尿液與膽汁中的回收率較給予水飛薊素有顯著提高,分別從0.032%和0.001%提高到3.26%和3.73%,血漿中的水飛薊素濃度也大大高于后者。人體內(nèi)研究也呈現(xiàn)類似情況?？梢?將水飛薊素制成磷脂復(fù)合物,可促進(jìn)水飛薊素吸收,提高血漿和膽汁中藥物濃度。Girand等制備了阿司匹林的磷脂復(fù)合物,大鼠體內(nèi)試驗表明,復(fù)合物增加了阿司匹林的脂溶性和胃腸道滲透性。Kimura等將從銀杏中提取出的多萜醇類化合物與磷脂復(fù)合,經(jīng)大鼠體內(nèi)實驗證實,復(fù)合物較原藥確有較好的體內(nèi)吸收。其他還有關(guān)于積雪草甙、黃芩甙磷脂復(fù)合物的報道。所有研究結(jié)果皆表明制備藥物-磷脂復(fù)合物是提高難溶性藥物口服吸收的有效途徑。2.3增加藥物生物利用度難溶性藥物與β-CD形成包合物后,藥物分子被包含于β-CD分子空腔中,具有很高的分散度,同時由于β-CD的親水性,使包合物具有良好的可潤濕性,因此藥物得到了增溶,其體外溶出特性和人體生物利用度從而改善。如酮洛芬的β-CD包合物在5min內(nèi)全部溶出,而原藥粉末在相同溶出介質(zhì)中60min內(nèi)只溶出50.1%;口服給藥后,包合物的Cmax、AUC0～8h分別較原藥粉末提高了6倍和3倍。制成β-CD包合物對提高難溶性藥物的生物利用度無疑是一個有效的途徑,但是這種改善作用并非對每種藥物都有效。β-CD包合物口服給藥后,在胃腸道消化液中存在包合物的溶解和解離兩種平衡,這兩種作用共同決定了游離藥物的濃度,而通常只有游離藥物可以通過胃腸道粘膜而吸收,包合物分子由于親水性和較大的分子體積不能被吸收。因此若包合物的穩(wěn)定常數(shù)(ks)很小,包合物易于解離,當(dāng)溶液中游離藥物濃度超過其飽和濃度時,藥物沉淀析出,此時包合物對改善藥物的吸收無作用或作用較小;或者藥物形成過飽和狀態(tài),再逐漸沉淀析出,此種情況將導(dǎo)致藥物吸收的不規(guī)則性和個體差異增大。另一方面,若包合物的ks很大,包合物則不易離解,游離藥物達(dá)不到所需濃度,藥物的生物利用度也得不到提高。此時,同服另一種與β-CD競爭性結(jié)合的化合物,有助于促使藥物從包合物中的解離,提高其生物利用度。如Tokumura等研究了加入DL-苯丙氨酸作為競爭性化合物對桂利嗪-β-CD包合物的生物利用度的影響。2.4體外溶出速率難溶性藥物與適宜載體形成的固體分散體中,藥物以微晶態(tài)、無定型態(tài)、膠體分散態(tài)或分子分散態(tài)存在,具有很大的分散度,當(dāng)與胃腸液接觸后,藥物的溶出速度加快,可促進(jìn)藥物的吸收,提高生物利用度。制備固體分散體常選用親水性或兩親性載體材料。以不同載體材料制成的固體分散體對藥物溶出的影響不同。如以PEG為載體,隨著PEG用量增加,藥物的溶出速率增加;PEG分子量的增加可提高藥物的吸收量,但藥物的吸收速率不受影響。以磷脂為載體制備的固體分散體可提高藥物的峰濃度,縮短達(dá)峰時間,但曲線下面積無顯著差異,增加載體的用量,藥物的溶出速率并不隨之增大。制備固體分散體的關(guān)鍵在于形成并保持藥物的高度分散狀態(tài),一般采用熔融法和溶劑法;對于熱穩(wěn)定性差和難溶于常用有機(jī)溶劑的藥物,則可使用增溶劑、混合溶劑以及噴霧干燥、冷凍干燥等制劑技術(shù)。如Hideshi等以EudragitE-100為增溶劑,乙醇-二氯甲烷為混合溶劑制備了鹽酸貝尼地平的固體分散體。藥物的體外溶出速率顯著增大。Tsuji等用雞蛋蛋白和橄欖油作載體材料,采用冷凍干燥法制備了含難溶性藥物美克洛秦、氫化強(qiáng)的松和諾氟沙星的三元復(fù)方固體分散體。X射線衍射顯示藥物呈無定型存在,體外溶出速率增加,大鼠體內(nèi)生物利用度分別為單方藥物的2.1、1.6和1.3倍。Yano等采用噴霧干燥法和熔融法制備了難溶性藥物YMo22的固體分散體系,體外溶出和狗體內(nèi)實驗結(jié)果表明固體分散體的溶出增加,生物利用度顯著提高。Yano等還進(jìn)一步制備了此固體分散體分散于水中的膠體分散系統(tǒng),并對膠體微粒(平均粒徑160nm)的組成和膠體分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論初始固體分散體的組成如何,膠體微粒的組成基本不變;此系統(tǒng)在旋轉(zhuǎn)7d后,膠體微粒的粒徑、主藥含量無顯著改變,大鼠體內(nèi)吸收試驗在放置前后無改變。Yano的研究對制備固體分散體的溶液劑型進(jìn)行了有益的嘗試。尼莫地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑,是有效的腦血管病治療藥,但其難溶于水,肝臟首過效應(yīng)強(qiáng),生物利用度約5%～13%。逢秀娟等制備了尼莫地平固體分散體片劑,體外溶出10min達(dá)80%,平衡溶出度提高了3～52倍。吳偉等制備了尼莫地平速釋型固體分散體,再壓制成胃漂浮片,依靠胃內(nèi)滯留與固體分散的雙重作用,促進(jìn)尼莫地平在胃腸道的釋放與吸收。結(jié)果漂浮片相對普通片的生物利用度為391.1%,MRT延長了一倍多。2.5與硝苯地平、藥物共研磨混合物的相互作用1960年代初藥物與輔料共同研磨技術(shù)開始在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用,它通過降低藥物的結(jié)晶度、增加表面積、改善可潤濕性等作用促進(jìn)難溶性藥物的溶出。這種技術(shù)具有簡便易行、成本低廉、無毒無害及效果明顯等特點。1970～1980年代間對研磨工藝條件及藥物理化性質(zhì)變化等進(jìn)行了更系統(tǒng)和深入的研究,使之得到了廣泛的應(yīng)用和肯定。Sugimoto等選用PEG6000和低粒度HPMC與硝苯地平共同研磨,發(fā)現(xiàn)藥物在共研磨混合物中以50～200nm的細(xì)小微粒存在,輔料中羥甲基的數(shù)目可能與增溶效果直接相關(guān),共研磨混合物有效地提高了硝苯地平的生物利用度,狗口服給藥后血漿濃度與硝苯地平的PEG400溶液劑相似。Kubo等考察了難溶性藥物TA-7552與輔料(D-甘露醇)的比例對共研磨混合物