磁共振彌散張量成像在阿爾茨海默病研究中的應(yīng)用 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)

Applicationofmagneticresonancediffusiontensorimaginginalzheimer’sdisease[Abstract]Alzheimer’sdisease(AD)isaneurodegenerativedisease,whichcaneasilyoccurinelderlypeople.ThecognitiveimpairmentisanimportantmarkerofAD,advancedADpatientswilllosetheabilitytotakecareofthemselves,whichhasaseriousimpactonfamilyevensociety.Therefore,ithasreceivedextensiveattention.DiffusiontensorimagingcanprovidetheinformationaboutmicrostructurechangesinpatientswithAD,anditmakeforstudyingthepathogenicmechanismofAD.Inthisarticle,theresearchprogressesofdiffusiontensorimaginginADwerereviewed.[Keywords]Diffusiontensorimaging;Alzheimer’sdisease;Whitematter磁共振彌散張量成像在阿爾茨海默病研究中的應(yīng)用[摘要]：阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)是極易發(fā)生于高齡人群的神經(jīng)退行性疾病，主要標(biāo)志為認(rèn)知功能的障礙，晚期AD患者將失去生活自理能力，對(duì)家庭乃至社會(huì)造成了嚴(yán)重影響，因此其得到了廣泛的重視。彌散張量成像（DiffusionTensorImaging,DTI）技術(shù)能夠提供AD患者大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的信息，有利于研究AD患者發(fā)病機(jī)理。本文主要對(duì)DTI技術(shù)在阿爾茨海默病的研究進(jìn)展做一綜述。[關(guān)鍵詞]彌散張量成像；阿爾茨海默??；腦白質(zhì)0引言阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sDisease,AD）是一種好發(fā)于高齡人群的神經(jīng)退行性疾病，主要以認(rèn)知和記憶功能的衰退為臨床表現(xiàn)。隨著病情的進(jìn)展，最終會(huì)導(dǎo)致患者執(zhí)行功能障礙，甚至是喪失生活自理能力[1-2]。因此，探尋AD早期的診斷方法對(duì)社會(huì)具有重要的意義。以往的報(bào)道主要是對(duì)AD的灰質(zhì)體積進(jìn)行研究，現(xiàn)在已證實(shí)白質(zhì)在AD病理進(jìn)程中也會(huì)受到嚴(yán)重影響。彌散張量成像（DiffusionTensorImaging，DTI）是近年來(lái)興起的功能影像技術(shù)，它有助于我們了解AD病理相關(guān)白質(zhì)的一些變化，為AD的診斷提供一種新的方式。本文對(duì)DTI技術(shù)在AD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1DTI原理介紹DTI是一種無(wú)創(chuàng)測(cè)量水分子平移運(yùn)動(dòng)的磁共振成像技術(shù)，能夠提供不同組織各項(xiàng)異性的信息，以此來(lái)反映白質(zhì)組織的完整性[3]。彌散方式主要分為各向同性和各向異性，各向同性是指水分子在每個(gè)維度上的運(yùn)動(dòng)距離都一樣，各向異性是指水分子的運(yùn)動(dòng)距離在某個(gè)維度上具有偏向性。白質(zhì)的脫髓鞘會(huì)導(dǎo)致其附近的水分子對(duì)沿著纖維束方向的依賴性減少，導(dǎo)致水分子的各向異性減少，DTI用此原理來(lái)區(qū)別異常的白質(zhì)組織。DTI評(píng)估白質(zhì)纖維完整性的二維灰度標(biāo)量主要有各向異性分?jǐn)?shù)（FractionalAnisotropy，F(xiàn)A）和平均彌散率（MeanDiffusivityMD），F(xiàn)A值的下降以及MD值的上升，表明白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)被破壞[4]。因此，基于DTI技術(shù)的AD研究有助于我們進(jìn)一步認(rèn)知病變發(fā)生的機(jī)理，在臨床及腦疾病研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。2DTI研究AD的分析方法DTI數(shù)據(jù)的分析方法主要包括感興趣區(qū)分析法（RegionofInterest,ROI）、基于體素的形態(tài)學(xué)分析法、（Voxel-BasedMorphometry,VBM）、基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析法（Tract-BasedSpatialStatistics,TBSS）以及特定纖維束分析法（Tract-SpecificAnalysis，TSA）。ROI分析法主要是通過(guò)人為手動(dòng)的選取特定腦區(qū)，進(jìn)行組間的差異分析。它具有執(zhí)行方便、目的性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。但是ROI分析法比較耗時(shí)且重現(xiàn)性差，它對(duì)操作者的要求較高。此外，ROI分析法的準(zhǔn)確性還受到噪聲和部分容積效應(yīng)的影響。VBM分析法也叫基于張量的形態(tài)學(xué)分析（Tensor-BasedMorphometry,TBM）,通過(guò)統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（StatisticalParametricMapping,SPM）軟件將每個(gè)被試的MD圖像和FA圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化到標(biāo)準(zhǔn)空間模板上，然后進(jìn)行基于體素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。此方法的優(yōu)點(diǎn)是全自動(dòng)流程以及允許全腦的分析，但它也有局限性，低分辨率、高對(duì)比度的MD/FA圖的配準(zhǔn)可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重誤差，部分容積效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果。此外，對(duì)DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行空間平滑的程度仍未達(dá)成一致。TBSS分析法是一種新的VBA方法，VBA使用的是基于大腦形狀匹配的方法，然而TBSS使用的是基于纖維束匹配的方法。TBSS解決了VBA中的配準(zhǔn)和平滑問(wèn)題，它通過(guò)非線性的配準(zhǔn)將個(gè)體FA圖像投射至平均FA纖維骨架，平均FA纖維骨架是通過(guò)扭曲所有被試腦圖像確定的最小變形目標(biāo)腦。然而TBSS的缺陷是獲得最小變形目標(biāo)比較耗時(shí)，并且從骨架圖獲得的纖維束FA值是否準(zhǔn)確需要進(jìn)一步的研究。TSA是一種較為新穎的分析方法，它能夠提取重建纖維的彌散參數(shù)，在概念上與ROI分析類似，不同的是TSA分析法感興趣的纖維束是通過(guò)纖維示蹤成像算法自動(dòng)確定的，它能夠測(cè)量纖維束幾乎整個(gè)長(zhǎng)度的彌散參數(shù)。TSA不僅能夠三維顯示大腦纖維束的走向，而且可以定量分析特定的纖維束，有助于科研人員進(jìn)一步認(rèn)知腦區(qū)之間的連接失調(diào)。相比較于VBA或者ROI，TSA能夠更加精準(zhǔn)的測(cè)量纖維束的完整性，因?yàn)樗鼡碛懈玫慕馄识ㄎ?，能夠避免鄰近組織對(duì)纖維束的影響。但是該方法也有一個(gè)缺陷，對(duì)感興趣的纖維束進(jìn)行追蹤時(shí)，需要人為的設(shè)置種子點(diǎn)和目標(biāo)點(diǎn)來(lái)開始和結(jié)束追蹤，該過(guò)程不能完全的做到全自動(dòng)。3DTI在AD腦白質(zhì)二維灰度標(biāo)量的研究AD的病理表現(xiàn)之一是大腦萎縮，以往的大量研究[5-7]證實(shí)AD患者灰質(zhì)的萎縮是起于海馬旁回中的內(nèi)嗅皮層，之后累及海馬、杏仁核以及顳頂枕交界區(qū)等部位。隨著病情的加劇，最后導(dǎo)致新皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)區(qū)受到破壞，大腦出現(xiàn)廣泛的萎縮。現(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明[8-9]，AD患者除了腦灰質(zhì)會(huì)發(fā)生一定程度的萎縮之外，也會(huì)出現(xiàn)腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常，對(duì)于白質(zhì)的異常最為合理的解釋是腦網(wǎng)絡(luò)和纖維連接的失調(diào)[10]。Bozoki等[11]采用ROI定量分析發(fā)現(xiàn)，AD患者穹窿以及下扣帶回的體積、FA值明顯下降。這與Remy等[12]的研究結(jié)果相似，他發(fā)現(xiàn)AD患者兩側(cè)鉤束、海馬旁回扣帶束以及穹窿的FA值明顯下降，表明在AD病程中邊緣系統(tǒng)的白質(zhì)通路在一定程度上受到了影響。之后，Palesi等[13]采用VBA法研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的海馬、海馬連接楔前葉的纖維（Hipp-PCTracts,HPT）以及海馬連接后扣帶回的纖維（Hipp-PCCTracts,HPCT）體積減少、MD值上升，他們還發(fā)現(xiàn)言語(yǔ)的記憶與左側(cè)海馬纖維、HPT以及HPCT的MD值呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了邊緣系統(tǒng)微觀結(jié)構(gòu)的異?！，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究認(rèn)為，除了邊緣系統(tǒng)的白質(zhì)纖維會(huì)發(fā)生退化之外，整個(gè)大腦范圍的白質(zhì)都會(huì)出現(xiàn)廣泛異常，對(duì)于這種現(xiàn)象最為合理的解釋就是皮質(zhì)-皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維的傳播。Meng等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD患者的兩側(cè)上縱束、下額枕束FA值明顯下降，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)上縱束FA值的下降與認(rèn)知功能的衰退呈正相關(guān)，暗示著上縱束的FA值可以作為AD患者認(rèn)知功能的臨床參考指標(biāo)。這與Kijajevic[15]等的研究結(jié)果相似，他還發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)下縱束、鉤束FA值下降、MD值上升。鉤束是連接顳極和眶額回的纖維束，作為Yakovlev回路的重要一個(gè)環(huán)節(jié)，與許多高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)，它的退化將導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙[16]。此外，Chen等[17]用TBSS方法研究發(fā)現(xiàn)AD患者扣帶、海馬、皮質(zhì)脊髓束以及下額枕束的FA值下降，并且FA值下降的腦區(qū)主要集中在后部，表示大腦后部白質(zhì)出現(xiàn)廣泛的異常，這與AD的病理過(guò)程相一致[18]。上述報(bào)道都是基于Wallerian理論，他們認(rèn)為白質(zhì)的退化是繼發(fā)于灰質(zhì)的萎縮，并呈現(xiàn)一個(gè)進(jìn)行性的發(fā)展?，F(xiàn)有研究提出白質(zhì)的退化是獨(dú)立于灰質(zhì)萎縮的，并認(rèn)為在AD早期白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)就已經(jīng)開始發(fā)生變化。Zhuang等[19]通過(guò)縱向研究發(fā)現(xiàn)，早期MCI患者只有穹窿MD值上升，這說(shuō)明在早期MCI灰質(zhì)沒(méi)有出現(xiàn)明顯萎縮前，穹窿就已經(jīng)開始發(fā)生變化。之后，Lacalle等[20]通過(guò)ROI定量分析發(fā)現(xiàn)AD患者海馬旁回束、扣帶回纖維以及胼胝體壓部FA值明顯下降，但是他們發(fā)現(xiàn)這些邊緣系統(tǒng)纖維束的退化與內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮沒(méi)有直接聯(lián)系?，F(xiàn)有研究[8]發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙（MildCognitiveImpairment,MCI）患者的內(nèi)側(cè)顳葉發(fā)生萎縮，然而白質(zhì)的異常不僅僅局限于內(nèi)側(cè)顳葉，它在全腦范圍內(nèi)出現(xiàn)了一個(gè)廣泛的退化，暗示著顳葉外白質(zhì)纖維的退化也可以獨(dú)立于灰質(zhì)萎縮。Bosch等[21]研究發(fā)現(xiàn)后部下額枕束以及上縱束獨(dú)立于灰質(zhì)的萎縮，在臨床前癡呆時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了白質(zhì)的退化。隨后，Taoka等[22]結(jié)合DTI技術(shù)和VBA進(jìn)行縱向研究發(fā)現(xiàn)，鉤束的退化是優(yōu)先于海馬旁回灰質(zhì)體積的萎縮。他們還發(fā)現(xiàn)鉤束的彌散參數(shù)值可以預(yù)測(cè)下一年患者的認(rèn)知能力，因此鉤束可以用作預(yù)測(cè)AD病程發(fā)展的生物標(biāo)記物。這些研究表明白質(zhì)的異常不一定是繼發(fā)于灰質(zhì)的萎縮，可能還有其他機(jī)制導(dǎo)致白質(zhì)的異常。4DTI在人腦連接組學(xué)的AD研究大腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及功能的連接是十分復(fù)雜的，DTI技術(shù)能夠重建大腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接，為大尺度網(wǎng)絡(luò)的整合性以及不同任務(wù)需求下網(wǎng)絡(luò)激活的過(guò)渡提供了解剖學(xué)的基礎(chǔ)，有助于科研者更好的了解健康或疾病狀態(tài)下大腦的功能?；趫D論的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)主要為網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度(Strength,Sp)、特征路徑長(zhǎng)度(Lengthofcharacteristicpath,Lp)、簇系數(shù)(Clusteringcoefficient,Cp)、節(jié)點(diǎn)的介數(shù)（NodalBetweenness,NB）、局部效率（Localefficiency,Eloc）以及全局效率（Globalefficiency,Eg）等。以往研究[23,24]已經(jīng)證實(shí)AD患者和正常人的腦網(wǎng)絡(luò)都具有小世界屬性，AD患者的小世界屬性相對(duì)減弱。其中AD患者的Lp值上升、Eg值下降，反映各腦區(qū)間信息傳遞效率下降，進(jìn)一步提示連接各腦區(qū)的白質(zhì)纖維受到破壞[25]。然而，由于采取的分析方法或者連接矩陣不同，度量腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋮?shù)也會(huì)有所差異。Reijmer等[26]研究發(fā)現(xiàn)AD患者Eloc、Cp值明顯下降，而Lp、Eg值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。他在網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)記憶功能的衰退與Eloc的下降相關(guān)，執(zhí)行功能的衰退與Lp的上升相關(guān)。這與Battaglia等[27]和Bressler等[28]的研究結(jié)果相似，他們認(rèn)為記憶出現(xiàn)于鄰近腦區(qū)集群的信息流中，尤其是在內(nèi)側(cè)顳葉附近，然而注意以及執(zhí)行功能主要依賴于兩腦區(qū)的信息整合。之后，Daianu等[29]研究發(fā)現(xiàn)AD患者的Eloc、Eg值下降，而Cp、Lp值上升，AD患者白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)整體的結(jié)構(gòu)連接減弱。此外，他還對(duì)核心節(jié)點(diǎn)(HubNode，HN)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在腦網(wǎng)絡(luò)中NB較低的節(jié)點(diǎn)更加容易受到攻擊，其結(jié)果解釋為疾病先破壞外圍的節(jié)點(diǎn)，然后傳播至HN，造成節(jié)點(diǎn)的異常。這與Crossley等[30]的研究結(jié)果不一致，Crossley認(rèn)為AD患者白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中HN比非HN更有可能發(fā)生結(jié)構(gòu)上的異常。因此，HN是否隨著AD病程的進(jìn)展而發(fā)生改變是存在爭(zhēng)議的，有待進(jìn)一步的研究?，F(xiàn)有研究[31]發(fā)現(xiàn)，AD患者網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接具有偏側(cè)性，左半球失連接大于右半球，導(dǎo)致AD患者半球白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出異常的右偏拓?fù)洳粚?duì)稱性。這與Liu等[32]研究結(jié)果相似，他采用內(nèi)在偏側(cè)指數(shù)(IntrinsicLateralityIndex，ILI)進(jìn)行單因素方差分析發(fā)現(xiàn)，正常人大腦具有左側(cè)優(yōu)勢(shì)，而AD患者出現(xiàn)了異常的右側(cè)優(yōu)勢(shì)。這些研究證實(shí)了AD患者左側(cè)灰質(zhì)的萎縮要快于右側(cè)，隨著病情的進(jìn)展最終導(dǎo)致左側(cè)大腦廣泛的失連接。白質(zhì)連接網(wǎng)絡(luò)為我們進(jìn)一步了解AD病理學(xué)改變提供了一種新的方法，但由于白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋮?shù)改變還存在爭(zhēng)議，很少有研究使用白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋮?shù)來(lái)預(yù)測(cè)臨床上MCI轉(zhuǎn)化為AD的可能性。到目前為止，只有Tuladhar等[33]進(jìn)行了縱向研究的預(yù)測(cè)，他發(fā)現(xiàn)AD患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的Sp、Eloc、Eg值明顯下降，并指出Eg能夠有效的預(yù)測(cè)AD發(fā)生率。這表明白質(zhì)連接的腦網(wǎng)絡(luò)分析在AD中有作為預(yù)測(cè)標(biāo)記的潛力，在未來(lái)有較好的前景。5不足與展望DTI能夠通過(guò)水分子彌散的改變，檢測(cè)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，在AD的診斷方面有著重要的參考價(jià)值。但基于DTI的研究有以下不足：①DTI參數(shù)計(jì)算方法的差異會(huì)影響彌散參數(shù)的測(cè)定；②纖維束示蹤的算法無(wú)法顯示纖維束的交叉部分，因此重建纖維束時(shí)會(huì)出現(xiàn)誤追蹤③由于網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的定義沒(méi)有一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)”，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)參數(shù)結(jié)果的不一致；DTI技術(shù)基于影像組學(xué)的研究是最近比較熱門的方向，它可以用來(lái)研究神經(jīng)系統(tǒng)的生理機(jī)能，也可以用于神經(jīng)退化性疾病病理進(jìn)程的研究，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的發(fā)展前景?；贒TI技術(shù)的局限，未來(lái)可在以下方面提高：①優(yōu)化彌散參數(shù)測(cè)定的方法；②改進(jìn)和完善纖維束示蹤的算法；③能夠提出一個(gè)相對(duì)合適的定義節(jié)點(diǎn)的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。[參考文獻(xiàn)]AssociationA.2015Alzheimer'sdiseasefactsandfigures.Alzheimers&DementiatheJournaloftheAlzheimersAssociation,2015,11(3):332-384.RobinsonM,LeeBY,HaneFT.RecentProgressinAlzheimer’sDiseaseResearch,Part2:GeneticsandEpidemiology.JournalofAlzheimersDiseaseJad,2017,57(2):317-330.Lope-PiedrafitaS.DiffusionTensorImaging(DTI).MethodsinMolecularBiology,2018,1718:103-116.VosSB,JonesDK,JeurissenB,etal.TheinfluenceofcomplexwhitematterarchitectureonthemeandiffusivityindiffusiontensorMRIofthehumanbrain.Neuroimage,2012,59(3):2208-2216.MenendezM,RiveraMM,álvarez-AvellonT,etal.Themedialtemporallobeindex(MTLi)isasimpleandreliablemethodforpredictingconversionfrommildcognitiveimpairmenttoAlzheimer'sdisease.Alzheimers&Dementia,2013,9(4):414-415.ChincariniA,SensiF,ReiL,etal.IntegratinglongitudinalinformationinhippocampalvolumemeasurementsfortheearlydetectionofAlzheimer'sdisease.Neuroimage,2016,125(5):834-847.ZhouMX,ZhangF,ZhaoL,etal.Entorhinalcortex:agoodbiomarkerofmildcognitiveimpairmentandmildAlzheimer'sdisease.ReviewsintheNeurosciences,2016,27(2):185-195.AgostaF,PievaniM,SalaS,etal.WhitematterdamageinAlzheimerdiseaseanditsrelationshiptograymatteratrophy.Radiology,2011,258(3):853-863.CanuE,AgostaF,SpinelliEG,etal.WhitemattermicrostructuraldamageinAlzheimer'sdiseaseatdifferentagesofonset.NeurobiologyofAging,2013,34(10):2331-2340.YinRH,TanL,LiuY,etal.Multimodal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