慢乙肝的藥物治療簡介

慢乙肝的抗病毒治療簡介

2010.8HBV血清病毒學(xué)標(biāo)志物簡介HBsAg與HBsAbHBeAg與HBeAbHBcAg與HBcAbDifferences慢性乙型肝炎隱匿性HBV感染非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)慢性HBV感染HBV感染HBsAg或(和)HBVDNA(+)HBV感染持續(xù)半年以上，伴或不伴活動(dòng)性肝病無明顯的進(jìn)行性壞死炎癥；ALT連續(xù)監(jiān)測1年以上正常血清HBsAg(-),HBVDNA(+)慢乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)2009AASLD《慢乙肝診治指南》HBsAg陽性＞6個(gè)月血清HBVDNA

＞20000IU/mL(10^5copies/mL)較低值2000-20000IU/mL(10^4-10^5copies/mL)常見于HBeAg陰性慢性乙型肝炎。ALT/AST水平持續(xù)或間歇升高肝活檢示慢性肝炎中度或重度炎癥及壞死程度CompanyLogo治療目的與終點(diǎn)治療目的——最大限度地長期限制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化，延緩或阻止疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量,延長生存時(shí)間。治療終點(diǎn)——①HBsAg；

②HBeAg；

③HBVDNA抗病毒藥物簡介IFN-αPeg-IFN分類核苷類似物：·L-核苷類；·脫氧鳥苷類似物；·無環(huán)核苷磷酸鹽類似物拉米夫定替比夫定恩曲他濱恩替卡韋阿德福韋酯替諾福韋酯Peg-IFN和NUCs治療慢乙肝的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)Peg-IFN有限療程抗病毒療效一般無耐藥發(fā)生患者耐受性差HBsAg或HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高皮下注射NUCs抗病毒作用強(qiáng)未達(dá)滿意的治療終點(diǎn)者療程不固定耐受性好耐藥變異率高口服給藥HBsAg或HBeAg血清轉(zhuǎn)換率低CompanyLogo干擾素α派羅欣(聚乙二醇干擾素α-2a注射液)、安福隆(重組人干擾素α2b注射液)α-IFN、Peg-IFNα2a(40KD)、Peg-IFNα2b(12KD)干擾素α不良反應(yīng)：流感樣癥狀——早期最常見

不同程度的骨髓抑制

精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(衰弱,易怒,冷漠,認(rèn)知改變)

免疫調(diào)節(jié)活性——甲減或甲亢

心臟影響，腎毒性，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，胃腸道反應(yīng)——少數(shù)罕見干擾素α禁忌癥：乙肝相關(guān)失代償期肝硬化患者；

自身免疫性疾病；

未控制的嚴(yán)重抑郁或精神病患者……核苷類似物賀普丁(拉米夫定片LAM)——脫氧胞苷類似物,在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽,賀維力(阿德福韋酯片ADV)——單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化核苷酸類似物,磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽,博路定(恩替卡韋片ETV)——鳥嘌呤核苷類似物,磷酸化為三磷酸鹽,素比伏(替比夫定片LdT)——L型胸腺嘧啶核苷類似物,磷酸化為三磷酸鹽。核苷類似物不良反應(yīng)：1)腎毒性——NUCs經(jīng)腎代謝●阿德福韋酯50mg/d致腎損害的報(bào)道2)肌肉損害——CK升高，橫紋肌溶解●替比夫定發(fā)生肌病的報(bào)道●替比夫定聯(lián)合Peg-IFN可發(fā)生周圍神經(jīng)病變——應(yīng)避免兩者聯(lián)用●HIV陽性患者-替諾福韋酯(TDF)-骨礦物質(zhì)下降●恩替卡韋致癌作用正在作長期研究……differencesPeg-IFNα-2a拉米夫定替比夫定阿德福韋酯恩替卡韋常規(guī)用量180ug/qw0.1g/qd0.6g/qd(≥16歲)10mg/qd(12-65歲)0.5mg/qd(≥16歲)療程一般48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后6-12moHBeAg+未轉(zhuǎn)換/HBeAg-/肝硬化治療監(jiān)測HBeAg,HBeAb,ALT,DNA同前同前同前同前安全監(jiān)測PLT,WBC,N%耐受性良好肌酸激酶血清肌酐與拉米夫定相似，致癌性？價(jià)格(元)600/180ug28,800/1yr215/14’5,605/1yr163/7’8,499/1yr272/14’7,091/1yr260/7’13,557/1yr2009EASL《慢乙肝診治指南》HBeAg陽性患者(T=1年)2009EASL《慢乙肝診治指南》HBeAg陰性患者(T=1年)Problems安全性耐藥聯(lián)合治療經(jīng)濟(jì)特殊患者抗病毒治療藥物選擇拉米夫定1-5年依次24%,38%,49%,67%,70%阿德福韋酯0%,3%,11%,18%,29%恩替卡韋0.2%,0.5%,1.2%,1.2%,1.2%替比夫定1-2年為4%,22%初始單用，單藥耐藥時(shí)考慮聯(lián)合用藥耐藥發(fā)生階段ALT＞1×ULN(＞5×ULN肝炎突發(fā);＞10×ULN惡化)HBVDNA≥20000IU/ml或高于治療前水平HBVDNA上升值＞10倍耐藥相關(guān)基因變異生化學(xué)突破病毒反彈病毒學(xué)突破基因變異t耐藥發(fā)生階段ALT≤2×ULN兒童患者免疫抑制,細(xì)胞毒藥物老年患者慢乙肝特殊患者的抗病毒治療要點(diǎn)合并自免性甲狀腺疾病合并腎臟疾病慢性乙肝HBV相關(guān)肝衰竭HBV相關(guān)肝移植原發(fā)性肝癌合并HCV/HIV失代償期肝硬化妊娠患者HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者HBVDNA載量高于檢測下限—抗病毒治療IFN可導(dǎo)致部分患者肝炎加重或病情加重，不建議此類患者使用IFNLAM早期應(yīng)用有益，使用6-12個(gè)月后可出現(xiàn)耐藥變異ADV用于YMDD變異的患者可獲益，28%患者治療48周出現(xiàn)血清肌酐升高LdT與LAM相比耐受性良好,明顯改善預(yù)后ETV——MELD評分＞20者慎用終生治療LAM，ADV關(guān)于耐藥率，多重耐藥，不良反應(yīng)需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究有研究示16例患者中5例出現(xiàn)乳酸酸中毒且MELD評分＞20HBV相關(guān)肝衰竭患者急性，亞急性，慢加急性，慢性肝衰竭HBsAg(+)或HBVDNA(+)患者考慮抗病毒治療,HBVDNA載量高，則預(yù)后較差可考慮應(yīng)用LAM,ETV,LdT抗病毒作用迅速急性，亞急性肝衰竭，若HBsAb(+)，可考慮不必抗病毒治療晚期慢加急性，慢性肝衰竭患者往往還需肝移植HBV相關(guān)肝移植患者等待肝移植患者應(yīng)選用——抑制HBV強(qiáng),耐藥低的NUCs或者NUCs聯(lián)合治療LAM和(或)ADV+乙肝免疫球蛋白(HBIG)可將移植肝再感染率降至10%以下終生抗病毒預(yù)防HBsAg(-)接受HBcAb(+)供體肝時(shí)，長期應(yīng)用LAM或HBIG預(yù)防治療獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染原發(fā)性肝癌患者綜合患者ALT,HBVDNA,肝硬化代償情況,腎功能等多因素考慮HBV合并HCC,外科切除or射頻消融——HBV復(fù)制活躍首選IFN-α治療—抗病毒與抗腫瘤雙重作用肝功能穩(wěn)定，接受肝動(dòng)脈灌注化療的患者化療前應(yīng)預(yù)防使用NUCs晚期肝癌/門靜脈主要分支栓塞/無IFN-α禁忌癥——IFN-α+動(dòng)脈灌注化療可獲益，延長患者生存期如存在IFN禁忌癥，可綜合其他因素考慮NUCs老年患者≥60歲的慢乙肝患者綜合評估患者的治療意愿,治療風(fēng)險(xiǎn),治療獲益注意監(jiān)測患者血糖，腎臟功能，肝細(xì)胞癌的發(fā)生兒童患者多處于免疫耐受期，可定期隨訪觀察FDA批準(zhǔn)：普通IFN-α(2-17歲),LAM(2-17歲),ADV(12-17歲)IFN-α推薦劑量:6-10MIU/m2體表面積/tiwLAM推薦劑量：3mg/Kg/qd,1-3年耐藥率19%,49%,64%ADV推薦劑量：12-17歲與成人相同嚴(yán)格治療適應(yīng)征療效與成人相當(dāng)妊娠患者盡可能在孕前6個(gè)月完成抗病毒治療抗病毒期間意外妊娠:——IFN-α存在妊娠毒性,需終止妊娠——LAM充分溝通后可繼續(xù)治療——LdT,ADV,ETV可考慮換為LAM妊娠期間肝炎發(fā)作：——ALT輕度升高可密切觀察or保肝——較重者溝通后可