慢性阻塞性肺疾病COPD講課

慢性阻塞性肺疾病

(COPD)1COPD的患病率－中國(guó)流行病學(xué)研究*MaleVSFemale:P<0.01; #UrbanVSRural:P<0.01NanshanZhongetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-76012.14.97.812.75.48.812.45.18.202468101214MaleFemaleTotalprevalenceofCOPD(%)UrbanRuralTotal*#219.30%(1.4M)腫瘤19.10%(1.4M)腦血管疾病17.60%(1.28M)COPD15.0%(1.0M)心血管疾病1.2%(90,000)糖尿病0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%死因%（2000年）COPD的死亡率－

COPD是中國(guó)主要致死性疾病(2000年）MOHDiseaseControlDepartmentandNCDC.ReportonChronicDiseaseinChina.2006.2005ReportinNCDCAnnualConference.3一、COPD定義41.COPD定義COPD是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病狀態(tài)，以不完全可逆的氣流受限為特點(diǎn)。由于有害顆?；驓怏w（主要是吸煙），肺部產(chǎn)生異常的炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生氣流受限，常常進(jìn)行性加重。雖然COPD影響肺，但也可以引起顯著的全身效應(yīng)。

52.慢性支氣管炎和肺氣腫的定義：(1)慢性支氣管炎：是指除外慢性咳嗽的其它各種原因后，患者每年慢性咳嗽，咳痰三個(gè)月以上，并連續(xù)二年。(2)肺氣腫：遠(yuǎn)端的氣室到末端的細(xì)支氣管出現(xiàn)異常持久的擴(kuò)張，并伴有肺泡壁和細(xì)支氣管的破壞而無(wú)明顯的纖維化。“破壞”是指呼吸性氣室擴(kuò)大且形態(tài)缺乏均勻一致，肺泡及其組成部分的正常形態(tài)被破壞和喪失。

慢性支氣管炎的定義屬于臨床范疇，而肺氣腫的定義為病理解剖術(shù)語(yǔ)。

67COPD：圖中陰影部分為COPD；9＃：氣流受限可以完全逆轉(zhuǎn)的部分為哮喘；6、7、8＃：當(dāng)哮喘氣流受限不能完全逆轉(zhuǎn)時(shí)，實(shí)際上就不可能與某些慢性支氣管炎和肺氣腫伴有氣道高反應(yīng)時(shí)所出現(xiàn)的氣道部分阻塞相鑒別。這些喘息不能緩解的哮喘將歸入COPD。

5＃：慢支和肺氣腫伴有氣流受限時(shí)，兩者常同時(shí)存在。8＃：某些哮喘有可能合并慢支和肺氣腫這兩種疾病86＃：個(gè)別哮喘患者由于氣道慢性刺激，如抽煙，也可發(fā)生慢性咳嗽、咳痰，形成慢性支氣管炎的臨床特征。這些患者常診斷為喘息型支氣管炎或COPD的哮喘類型。

1、2、11＃：僅有慢支、肺氣腫或慢支合并肺氣腫，而無(wú)COPD。10＃：如患者氣流受限的原因是由其它已知病因或特異病理狀態(tài)所致；如：囊性肺纖維化和BOOP（閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎），則不歸入COPD。9*某些情況下，哮喘患者伴有不能緩解的哮喘癥狀時(shí)，將被歸入COPD；*慢性支氣管炎和肺氣腫如不發(fā)生氣流受限則不能診斷為COPD；*某些疾病如囊性纖維化或細(xì)支氣管炎，氣流受限雖然是顯著的病理特征，但不能歸入COPD；*已知病因或具有特異病理表現(xiàn)并有氣流受限的一些疾病，如支氣管擴(kuò)張、彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)或隱源性機(jī)化性肺炎(COP)等也不包括在COPD內(nèi)。

10二、COPD的病因11（一）個(gè)體因素

1．遺傳因素:α1-抗胰蛋白酶的重度缺乏與非吸煙者的肺氣腫形成有關(guān)。

2．氣道高反應(yīng)性:支氣管哮喘和氣道高反應(yīng)性是發(fā)展成COPD的危險(xiǎn)因素,氣道高反應(yīng)性與吸煙等因素相關(guān)。

3．肺的生長(zhǎng)發(fā)育:肺臟的發(fā)育情況與個(gè)體的出生體重及兒童時(shí)期生活環(huán)境有關(guān)。12

二、環(huán)境因素1.大氣污染:化學(xué)氣體：氯、氧化氮、二氧化硫等煙霧，對(duì)支氣管粘膜有刺激和細(xì)胞毒性作用。粉塵：二氧化硅、煤塵、棉屑等刺激支氣管粘膜，使肺纖維組織增生和清除功能遭受損害。

2.吸煙:吸煙能使支氣管上皮纖毛變短，纖毛運(yùn)動(dòng)發(fā)生障礙，降低局部抵抗力，削弱肺泡吞噬細(xì)胞的吞噬、滅菌作用。使支氣管痙攣，增加氣道阻力。

133.感染

呼吸道感染:肺炎球菌和流感嗜血桿菌，為COPD急性發(fā)作的病原菌。病毒:有鼻病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、粘液病毒、腺病毒等。病毒感染造成呼吸道上皮損害，有利于細(xì)菌感染。4.過(guò)敏因素:細(xì)菌致敏可引起慢性支氣管炎速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。喘息型慢性支氣管炎患者，有過(guò)敏史者較多，對(duì)多種抗原激發(fā)的皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性率高于對(duì)照組，痰內(nèi)組胺和嗜酸粒細(xì)胞有增高傾向.14三、其它

*氣候變化：寒冷空氣能引起粘液分泌物增加，支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)減弱。*植物神經(jīng)功能失調(diào):大多數(shù)患者有植物神經(jīng)功能失調(diào)現(xiàn)象,副交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，氣道反應(yīng)性增強(qiáng)。*營(yíng)養(yǎng):維生素C缺乏，機(jī)體對(duì)感染的抵抗力降低，血管通透性增加；維生素A缺乏，可使支氣管粘膜的柱狀上皮細(xì)胞及粘膜的修復(fù)機(jī)能減弱，溶菌酶活力降低。

15三、病理、發(fā)病機(jī)制和病理生理

161．病理：COPD的病理改變包括4個(gè)部分：中心氣道（內(nèi)徑>2mm的軟骨氣道）外周氣道（內(nèi)徑<2mm的無(wú)軟骨氣道）肺實(shí)質(zhì)肺血管17（1）中心氣道：支氣管腺體肥大和杯狀細(xì)胞化生，氣道上皮鱗狀化生，纖毛缺失和纖毛功能障礙，平滑肌和結(jié)締組織增生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。（2）外周氣道：改變和中心氣道類似，隨著病情進(jìn)展，氣道壁有膠原沉積和纖維化。終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端的氣腔異常擴(kuò)張，形成肺氣腫。18COPD患者氣道平滑肌增厚不吸煙正常人COPDSaetta.199819三種類型肺氣腫：*

小葉中心型肺氣腫：從呼吸性細(xì)支氣管開始并向周圍擴(kuò)展，在肺上部明顯。*

全小葉肺氣腫：均勻影響全部肺泡，在肺下部明顯，常在純合子α1抗胰蛋白酶缺乏癥見到。*

遠(yuǎn)端腺泡性肺氣腫或旁間隔肺氣腫：在遠(yuǎn)端氣道、肺泡管與肺泡囊受損，位于鄰近纖維隔或胸膜。

2021（3）肺實(shí)質(zhì)：肺氣腫使得肺泡附著減少，加重外周氣道的塌陷。（4）肺血管：疾病早期，肺血管管壁增厚、內(nèi)皮功能障礙。逐漸出現(xiàn)血管壁平滑肌增生和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。病程晚期，有膠原沉積和毛細(xì)血管床破壞，最后導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和肺心病。222．發(fā)病機(jī)制

*吸煙和吸入有害氣體及顆粒－－引起肺部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致COPD典型的病理過(guò)程。*蛋白酶－抗蛋白酶失衡*氧化應(yīng)激23（1）炎癥反應(yīng)：*COPD的特點(diǎn)是肺內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(CD8+細(xì)胞)增加，與氣流受限程度有關(guān)。*部分有嗜酸細(xì)胞增加，尤其在急性加重期。*炎癥細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)：白三烯-4、白介素-8、TNF-α。*COPD炎癥與支氣管哮喘明顯不同。*炎癥反應(yīng)在戒煙后仍持續(xù)存在。24吸煙肺泡巨噬細(xì)胞CD8+T細(xì)胞?中性粒細(xì)胞趨化因子細(xì)胞因子(IL-8)介質(zhì)(LTB4)蛋白酶中性肽內(nèi)切酶組織蛋白酶金屬基質(zhì)蛋白酶a1-抗胰蛋白酶SLPITIMPs_粘液分泌過(guò)多（慢性支氣管炎）氣道壁塌陷(肺氣腫)AdaptedfromBarnesTiPS19,417,1998蛋白酶抑制劑中性粒細(xì)胞上皮細(xì)胞O2-COPD發(fā)病的炎性機(jī)制25炎癥小氣道疾病氣道炎癥氣道重塑肺實(shí)質(zhì)破壞肺泡牽拉作用消失彈性回縮力下降氣流受限26參與COPD的蛋白酶和抗蛋白酶蛋白酶增加絲氨酸蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶CathepsinG蛋白酶3半胱氨酸蛋白酶CathepsinB,K,L,S基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）MMP-8,MMP-9,MMP-12抗蛋白酶減少

1-抗胰蛋白酶

1-抗糜蛋白酶分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑ElafinCystatinsMMP1-4組織抑制劑（TIMP1-4）(2)蛋白酶和抗蛋白酶失衡27(3)氧化應(yīng)激：

香煙煙霧和其它吸入顆粒能產(chǎn)生氧化物

COPD患者內(nèi)源性抗氧化物產(chǎn)生下降COPD患者呼出氣濃縮物、痰、血中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物（如過(guò)氧化氫和8-isoprostane）增加

氧化應(yīng)激對(duì)肺組織的不利影響激活炎癥基因使抗蛋白酶失活刺激粘液高分泌導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的抗炎活性下降

COPD規(guī)范化診斷和治療28黏液分泌增多NF-BIL-8中性粒細(xì)驀集TNF-

a

COPD氧化應(yīng)激反應(yīng)血漿漏出支氣管狹窄異前列腺素抗氧化劑VitaminsCandEN-acetyl

cysteineGlutathioneanaloguesNitrones(spintrap)O2-,H202OH.,ONOO-抗蛋白酶SLPI

1-AT蛋白酶293.病理生理：COPD生理學(xué)異常表現(xiàn)①粘液過(guò)度分泌和纖毛功能障礙，②氣流受限和過(guò)度充氣，③氣體交換障礙，④肺動(dòng)脈高壓，⑤系統(tǒng)性效應(yīng)。30COPD的病理生理COPD氣流受限和氣體限閉氣體交換異常粘液高分泌和纖毛功能障礙肺動(dòng)脈高壓COPD規(guī)范化診斷和治療

系統(tǒng)性效應(yīng)系統(tǒng)性效應(yīng)31(1)粘液過(guò)度分泌和纖毛功能障礙：COPD首發(fā)生理學(xué)異常粘液過(guò)度分泌的原因粘液腺肥大、分泌增加，纖毛功能障礙是由于上皮細(xì)胞的鱗狀化生。32吸煙感覺神經(jīng)上皮細(xì)胞粘液腺增生SPAChNE細(xì)胞因子ROS炎癥粘液杯狀細(xì)胞增生膽堿能神經(jīng)中性白細(xì)胞COPD患者粘液分泌過(guò)多33(2)氣流受限和過(guò)度充氣：--呼氣氣流受限（不可逆氣流受限）是COPD的典型生理特點(diǎn)--氣流受限部位：直徑小于2mm的傳導(dǎo)氣道－原因：氣道重塑（纖維化和狹窄）。*氣流受限可用肺功能儀來(lái)測(cè)量，診斷COPD的關(guān)鍵。

34正常人的肺泡排空35COPD

患者中,由于肺泡彈性的喪失、支持組織的破壞和小氣道狹窄等，氣流發(fā)生受限。COPD患者的肺泡排空36正常人的呼吸37COPD患者呼吸COPD患者呼吸時(shí)氣流受限，導(dǎo)致氣體陷閉正常人的吸氣和呼氣循環(huán)38

可逆因素

支氣管內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物

中央和外周氣道平滑肌的收縮

運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)態(tài)充氣過(guò)度COPD氣流受限不完全可逆的原因病理生理

不可逆因素

氣道纖維化性窄

肺泡破壞使彈性回縮力減弱

肺泡支撐破壞使小氣道關(guān)閉39(3)氣體交換障礙：發(fā)生在COPD進(jìn)展期病例－特點(diǎn)：低氧血癥伴有或不伴有高碳酸血癥。COPD氣體交換異常的原因：通氣－血流比例失調(diào)。彌散常數(shù)（一氧化碳彌散量/肺泡通氣量）的異常與肺氣腫的嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性。

40(4)肺動(dòng)脈高壓：發(fā)生于COPD晚期，出現(xiàn)嚴(yán)重的氣體交換障礙后。肺動(dòng)脈高壓的因素：**血管收縮（主要由于低氧），**內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，**肺動(dòng)脈重塑，**肺泡毛細(xì)血管床的破壞。這些因素共同作用下導(dǎo)致右室肥厚和功能障礙（肺心病）。41慢性缺氧肺血管收縮肌肉去極化內(nèi)膜增生纖維化、閉塞肺動(dòng)脈高壓肺心病

死亡水腫COPD合并肺動(dòng)脈高壓Source:PeterJ.Barnes,MD42（5）COPD的全身效應(yīng)(systemiceffects)低體重（BMI下降）人體組成改變（FFM下降）骨骼肌功能障礙全身炎癥反應(yīng)其它系統(tǒng)：心血管，神經(jīng)，骨骼等43粘液高分泌

纖毛功能失調(diào)氣流受限

氣體陷閉肺過(guò)度充氣氣體交換異常肺動(dòng)脈高壓慢性咳、痰、喘肺心病病理生理（總結(jié)）氣道重塑肺彈性回縮力COPD規(guī)范化診斷和治療全身效應(yīng)44四、COPD的臨床表現(xiàn)45一、癥狀①COPD起病隱匿。②長(zhǎng)時(shí)間咳嗽咯痰史。吸煙者晨起咳嗽和咳粘液痰。并發(fā)感染時(shí)，痰液呈粘液膿性。③冬季癥狀加重，但病情嚴(yán)重者咳嗽、咳痰長(zhǎng)年存在。④COPD患者早期可在活動(dòng)后出現(xiàn)氣急、喘息的癥狀，以后稍有活動(dòng)即有呼吸困難。⑤疲乏、納差和體重減輕等全身癥狀。

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二、體癥

*COPD早期無(wú)異常體癥。

*如有嚴(yán)重的肺氣腫:

望診：胸廓前后徑增加，呈桶狀。

叩診：過(guò)清音，心濁音界縮小或消失，肝濁音界下降。

聽診：呼吸音和語(yǔ)音均減低，呼氣延長(zhǎng)，有時(shí)雙肺可聞及干濕啰音。

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三、胸部X線*

因肺臟過(guò)度充氣，殘氣量增加。*胸相示肺透過(guò)度增加。*重度肺氣腫時(shí)胸廓飽滿，肋骨走行變平，肋間隙增寬。*胸廓前后徑增大，胸骨后間隙增寬。膈肌位置下移，橫膈變平。*雙肺透明度增高，肺外帶血管紋理纖細(xì)、稀疏。*心影呈垂直狹長(zhǎng)。48慢性阻塞性肺疾病*胸部X線正位*肋骨呈水平狀，肋間隙增寬。*兩肺野透亮度增高，*肺血管紋理變細(xì)，*兩側(cè)橫膈明顯下降。*心影呈垂直狹長(zhǎng)。49五、COPD的兩種典型類型501.支氣管炎型（或紫紺臃腫型，BB型)*支氣管病變較重，粘膜腫脹，粘液腺增生，而肺氣腫病變較輕。*有多年吸煙史及慢性咳嗽、咳痰史。*體檢：肥胖、紫紺、頸靜脈怒張、下肢浮腫，雙肺底可聞及啰音。*胸相：肺充血，肺紋理增粗，無(wú)明顯的肺氣腫癥。*肺功能：通氣功能明顯損害，氣體分布不均勻，功能殘氣及肺總量增加，彌散功能正常。*PaO２降低,PaCO２增加，紅細(xì)胞壓積增高，易發(fā)生呼吸衰竭和/或右心衰竭。51522.肺氣腫型（或粉喘型，PP型）：*肺氣腫較為嚴(yán)重，多見于老年，體格消瘦，呼吸困難明顯，通常無(wú)紫紺。*患者常常采取特殊的體位，如兩肩高聳、雙臂扶床、呼氣時(shí)兩頰鼓起和縮唇。*胸片：雙肺透明度增加。*肺功能：通氣功能雖有損害，但不如BB型嚴(yán)重，殘氣占肺總量的比值增大，肺泡通氣量正常甚至過(guò)度通氣，*PaO２降低不明顯，PaCO２正?；蚪档?。5354

六、COPD的診斷

和鑒別診斷

55暴露于危險(xiǎn)因子煙草職業(yè)室內(nèi)/室外污染肺功能測(cè)定è癥狀咳嗽咳痰呼吸困難COPD的診斷56*

當(dāng)患者有咳嗽、咯痰或呼吸困難癥狀，及/或疾病危險(xiǎn)因素接觸史時(shí)，應(yīng)考慮COPD。*

肺功能檢查可明確診斷。在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后，F(xiàn)EV1/FVC<70%表明存在氣流受限,并且不能完全逆轉(zhuǎn)。57（一）COPD的診斷1.病史：吸煙史。清晨咯痰，加重時(shí)呈膿性。急性疾病時(shí)為進(jìn)行性咳嗽，多膿痰，喘和間斷發(fā)熱。喘和呼吸困難易誤診為哮喘。*晚期有低氧血癥伴紫紺，紅血球增多時(shí)紫紺則更加重。*晨起頭痛提示有高碳酸血癥存在；58

2.查體：

*呼吸時(shí)間延長(zhǎng)、呼氣時(shí)哮喘音。*肺部充氣過(guò)度*胸廓直后徑增加。*膈肌活動(dòng)受限，呼吸音降低，*心音遙遠(yuǎn),肺底部濕啰音。*特殊體位以減輕呼吸困難，如身體前傾，雙手支撐上半身。頸、肩部肌群參與呼吸運(yùn)動(dòng)。*常有紫紺。*右心衰時(shí)，肝臟腫大，頸靜脈怒張。*嚴(yán)重的高碳酸血癥時(shí)可出現(xiàn)撲擊樣震顫。593.實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）胸相：*肺臟充氣過(guò)度，橫膈低平，肋間隙增寬和心影呈垂滴形。*血管截?cái)喱F(xiàn)象，肺臟透光度增加；肺大泡形成。*合并肺動(dòng)脈高壓和右心室肥大時(shí)，肺門血管影突出。（2）胸部CT：*確定小葉中心型或全小葉型肺氣腫、肺大皰的大小和數(shù)量，*估計(jì)肺大皰區(qū)域肺氣腫的程度，對(duì)預(yù)計(jì)手術(shù)效果有意義。60主要X線征：肺過(guò)度充氣：肺容積增大，胸腔前后徑增長(zhǎng)，肋骨走向變平，肺野透亮度增高