外源化學(xué)物的毒性和影響因素

第三章食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素毒物和毒性毒物(toxicants)：傳統(tǒng)上把攝入較小劑量即能損害身體健康的物質(zhì)稱為有毒物質(zhì)或毒物毒性（toxicity）：它具有的對(duì)細(xì)胞和／或組織產(chǎn)生損傷的能力稱為毒性食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素?fù)p害作用與非損害作用外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用和非損害作用損害作用、有害作用和毒作用具有相同的含義有害作用也稱為健康效應(yīng)(healtheffect)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。

食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素?fù)p害作用(adverseeffect)具有下列特點(diǎn)：

1.機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可能縮短。2.機(jī)體功能容量降低。3.機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。4.機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素非損害作用(non-adverseeffect)與損害作用相反，一般認(rèn)為非損害作用不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變，不引起機(jī)體功能容量的降低，也不引起機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。代償與內(nèi)穩(wěn)態(tài)非損害作用與損害作用具有一定相對(duì)性。量變和質(zhì)變科學(xué)發(fā)展對(duì)非損害作用的認(rèn)識(shí)食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素毒效應(yīng)譜機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，稱為毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。⑥致癌、致突變和致畸胎作用食品中外源化學(xué)物的毒性及影響因素毒性作用分類1.速發(fā)或遲發(fā)性作用某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用稱為速發(fā)性毒作用(immediatetoxiceffect)，如氰化鉀和硫化氫等引起的急性中毒。在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用稱為遲發(fā)性毒化合物，如致癌性外源化學(xué)物，人類一般要在初次接觸后10～20年才能出現(xiàn)腫瘤。毒性作用分類2.局部或全身作用局部毒性作用(localtoxiceffect)是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemictoxiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用，例如一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。3.可逆或不可逆作用外源化學(xué)物的可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。。不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。毒性作用分類4.

過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱之為變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。5.特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreacion)通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)靶器官

化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性（selectivetoxicity），外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官(targetorgan)。如腦是甲基汞的靶器官，腎臟是鎘的靶器官。作用的強(qiáng)弱，主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所。在全身毒作用中常見(jiàn)的靶器官有神經(jīng)系統(tǒng)，血液和造血系統(tǒng)、肝、腎、肺等。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。靶器官某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng);⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。靶器官機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的處置是影響毒性效應(yīng)的重要因素。ADME外源化學(xué)物與生物大分子如受體、酶、蛋白、核酸、膜脂質(zhì)的作用生物學(xué)標(biāo)志

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)是指外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為接觸標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。接觸生物學(xué)標(biāo)志包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量?jī)深悩?biāo)志物(如化學(xué)物原型、代謝物、血紅蛋白加合物、DNA加合物等)用以反映機(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物或其代謝物或外源性化學(xué)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用產(chǎn)物的含量生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／functon)及疾病(disease)三類標(biāo)志物，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)，是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。劑量－反應(yīng)關(guān)系

量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來(lái)化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，例如毫克、單位等質(zhì)反應(yīng)指接觸某一化學(xué)物的群體(population)中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等.其觀察結(jié)果只能以“有”或“無(wú)”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示。

劑量－反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)或劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)是毒理學(xué)的重要概念，即隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。劑量-量反應(yīng)關(guān)系或劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系都可用曲線表示，即以表示強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，可得出一曲線。劑量－反應(yīng)關(guān)系以劑量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，量效曲線為先陡后平的曲線(拋物線型)。如把劑量轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)的百分率，則量效曲線為S形曲線。根據(jù)所用指標(biāo)不同可分別稱為半數(shù)有效劑量ED50，半數(shù)中毒劑量TD50和半數(shù)致死量LD50。表示毒性的常用指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)得到的毒性參數(shù)可分為兩類。一類為毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)。另一類為毒性下限參數(shù)，即有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。表示毒性的常用指標(biāo)1.致死劑量或濃度指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度(1)絕對(duì)致死量或濃度(LDl00或LCl00)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。(2)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。LD50數(shù)值越小，表示外源化學(xué)物的毒性越強(qiáng)，反之LD50數(shù)值越大，則毒性越低。表示毒性的常用指標(biāo)半數(shù)致死濃度(LC50)，即能使一組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在經(jīng)呼吸道接觸外源化學(xué)物一定時(shí)間(一般固定為2或4小時(shí))后，死亡50％所需的濃度(mg/m3)。半數(shù)耐受限量(mediantolerancelimit，MTL)用于表示一種環(huán)境污染物對(duì)某種水生生物的急性毒性，即一群水生生物(例如魚類)中50％個(gè)體在一定時(shí)間(48h)內(nèi)可以耐受(不死亡)的某種環(huán)境污染物在水中的濃度(mg/L)，一般用MTL48表示表示毒性的常用指標(biāo)(3)最小致死劑量或濃度(MLD，LD0l或MLC，LC0l)指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。(4)最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。表示毒性的常用指標(biāo)2.觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最低劑量或濃度3.未觀察到的有害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度表示毒性的常用指標(biāo)4.未觀察到的作用劑量(noobservedeffect1evel，NOEL)在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的改變的最高劑量或濃度。在具體的實(shí)驗(yàn)研究中，比NOAEL高一檔的實(shí)驗(yàn)劑量就是LOAEL。表示毒性的常用指標(biāo)急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)都可分別得到各自的LOAEL或NOAEL。因此，在討論LOAEL或NOAEL時(shí)應(yīng)說(shuō)明具體條件，并注意該LOAEL有害作用的嚴(yán)重程度。LOAEL或NOAEL是評(píng)價(jià)外源化學(xué)物毒性作用與制訂安全限值的重要依據(jù)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。表示毒性的常用指標(biāo)毒作用帶(toxiceffectzone):指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離急性毒作用帶(acuto-toxiceffectzone,Zac)=LD50/LIMac(急性毒性最小有作用劑量)慢性毒作用帶(chronic-toxiceffectzone,Zch)=LIMac/LIMch表示毒性的常用指標(biāo)5.閾值（閾劑量和閾濃度）為一種物質(zhì)使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)剛開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。一種化學(xué)物對(duì)每種效應(yīng)都可有一個(gè)閾值，因此一種化學(xué)物可有多個(gè)閾值。對(duì)某種效應(yīng)，對(duì)不同的個(gè)體可有不同的閾值。表示毒性的常用指標(biāo)安全限值：是指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和/或間接的有害作用。安全限值可以是每日容許攝入量(ADI)、可耐受攝入量(TI)、參考劑量(RfD)、參考濃度(RfC)和最高容許濃度(MAC)等表示毒性的常用指標(biāo)－安全限值(1)每日容許攝入量(acceptabledailyintake，ADI)是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無(wú)可測(cè)量的健康危險(xiǎn)性(標(biāo)準(zhǔn)人為60kg)。(2)最高容許濃度(maximalallowableconcenrtation，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。毒作用機(jī)制人體由75萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成，包括200種不同性質(zhì)的細(xì)胞，共約4萬(wàn)個(gè)基因。外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，在靶部位與關(guān)鍵性的生物大分子作用，引起各種結(jié)構(gòu)和功能異常，當(dāng)超過(guò)機(jī)體的解毒功能、修復(fù)功能和適應(yīng)能力時(shí)，就出現(xiàn)毒作用。毒作用機(jī)制是復(fù)雜的，主要涉及干擾正常受體-配體的相互作用、干擾生物膜功能、干擾細(xì)胞能