病毒性肝炎現(xiàn)狀及治療進(jìn)展

病毒性肝炎現(xiàn)狀及治療進(jìn)展海南省人民醫(yī)院感染科林鋒肝病流行病學(xué)情況世界（%）歐美（%）中國（%）HBsAg陽性3.5億-4億<1000萬（<1）9300萬（7.18）抗HCV陽性2億（3）>3000萬（2-3）1000萬（<1）ALD（成人）>1.5億8400萬（7.4）6000萬（4.5）NAFLD>6億4億（20-33）2億（15）總體情況>13億>5億>4億與世界范圍及歐美國家的肝病流行病學(xué)情況對比顯示：中國HBV、HCV感染非常多，ALD和NAFLD的患者數(shù)或占全世界總數(shù)的1/3以上Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108我國肝病患者分布情況Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108NAFLD及ALD正逐漸成為我國慢性肝病的首要病因中國仍有9300萬HBV攜帶者，其中至少3000萬患者為慢性HBV感染[單發(fā)或伴肝硬化和(或)HCC]慢乙肝自然史YimHJ1,LokAS.Hepatology.2006Feb;43(2Suppl1):S173-81.JiaHorongKao.HepatolInt,2007:415-430.慢性HBV感染慢性乙肝非活動性攜帶者2-6%HBeAg陽性乙肝8-10%HBeAg陰性乙肝代償期肝硬化失代償期肝硬化肝癌死亡慢乙肝治療目標(biāo)開始治療組織學(xué)應(yīng)答血清學(xué)應(yīng)答組織學(xué)應(yīng)答血清學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答短期目標(biāo)中期目標(biāo)長期目標(biāo)死亡率降低移植需求降低HCC發(fā)生率降低肝硬化降低纖維化逆轉(zhuǎn)HBsAg清除組織學(xué)改善HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換（僅在HBeAg陽性患者）HBVDNA轉(zhuǎn)陰ALT復(fù)常從關(guān)注抑制病毒到臨床結(jié)局的改善短期RCT研究長期大規(guī)模隊列研究SuTH,KaoJH.ExpertRevGastroenterolHepatol.2015;9:141-154.“為幫助臨床醫(yī)生正確認(rèn)識NAs治療的長期性，合理選擇抗病毒藥物、系統(tǒng)監(jiān)測其療效和不良事件并長期隨訪其臨床轉(zhuǎn)歸，提高我國CHB的診治水平和整體衛(wèi)生經(jīng)濟效益。國內(nèi)部分肝臟病學(xué)和感染病學(xué)專家根據(jù)國內(nèi)外最新研究證據(jù)，經(jīng)過認(rèn)真討論和反復(fù)修改，最終形成本文?！芭R床肝膽病雜志.2014,30(11)1099-1105強效NA長期治療有效維持病毒學(xué)應(yīng)答率隨訪時間（年）1.ChangTT,etal.Hepatology2010;51:1-92.GurelS,etal.APASL2015,abstract1880,oral.TDF全球3期臨床試驗長期隊列隨訪2HBeAg陰性患者ETV全球3期試驗長期隊列隨訪155%67%ETV-022,ITT1年1年2年3年4年83%89%91%020406080100

HBVDNA<300copies/mL

(%)ETV-022/901(隊列)94%5年HBeAg陽性患者真實世界研究

驗證ETV的長期療效1.LamperticoP,etal.AASLD2012,abstract366;2.ZoutendijkR,etal.Gut2013;62:760-765;3.SetoWK,etal.JHepatol2013;54(S1):abstract772;4.YokosukaO,etal.JHepatol2010;52:791-799;5.HouJ,etal.APASL2014,abstract245.研究中位隨訪時間（范圍）病毒學(xué)應(yīng)答意大利隊列研究153個月

(2–74個月)在60個月時，97/97(100%)HBVDNA不可測VIRGIL隊列研究220個月

(IQR11–32個月)在144周時，HBVDNA<80IU/mL的累積比例為

93%香港隊列研究35年第5年時，156例患者中有97.4%HBVDNA不可測日本研究4

(ETV-060)3年

第3年時，127/144(88%)<400copies/mL中國研究5

(ETV-080)5年在240周時，1238/1457(85%)HBVDNA<50IU/mLIQR，四分位數(shù)范圍CHB長期抗病毒治療逆轉(zhuǎn)纖維化/肝硬化數(shù)據(jù)研究藥物e抗原狀態(tài)組織學(xué)檢查數(shù)/試驗人數(shù)治療時間（年）纖維化評分下降人數(shù)（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)人數(shù)（%）Dienstaget

al.2003拉米夫定陽性63/267312/19(63%)8/11(73%)Rizzettoet

al.2005拉米夫定陰性48/7638/18(44%)3/6(50%)Hadziyanniset

al.2006阿德福韋酯陰性46/1254-529/46(63%)3/4(75%)Changet

al.2010恩替卡韋陽性和陰性57/679550/57(88%)4/10(40%)Marcellinet

al.2012替諾福韋陽性和陰性348/6415176/348(51%)71/96(74%)多個研究證實核苷酸類藥物治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化/硬化，為核苷酸類藥物可以改善慢乙肝患者的臨床結(jié)局提供了清晰的證據(jù)LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013Apr;10(4):199-200.ETV長期治療CHB獲得組織學(xué)改善

（中位時間：5.6年，n=57）Knodell壞死性炎癥評分患者例數(shù)基線48周長期患者例數(shù)Ishak纖維化評分基線48周長期ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52(3):886-93.TDF治療5年的組織學(xué)結(jié)果

第5年，348/641(54%)名患者進(jìn)行組織學(xué)檢查患者比例（%）Knodell評分壞死性炎癥評分Ishak評分纖維化評分患者比例（%）MarcellinP,etal.Lancet.2013Feb9;381(9865):468-75.ETV與TDF均可逆轉(zhuǎn)或緩解肝硬化失代償LiawYF,etal.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.患者比例（%）MELD評分由基線下降的中位值48周時的療效指標(biāo)一項雙盲研究入組112例CHB失代償患者，隨機分為TDF組（45例）、TDF和FTC聯(lián)合治療組（45例）及ETV組（22例），治療48周ETV可改善患者的肝硬化失代償

且抗病毒療效優(yōu)于ADVLiawYF,etal.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.191例失代償肝硬化患者應(yīng)用ETV1mg/d或ADV10mg/治療，療程48周?；颊弑壤?）48周時各項指標(biāo)變化HBVDNA<300拷貝/mLALT復(fù)常P<0.0001CTP評分下降≥2CTP評分改善P=0.0425MELD評分由基線變化均值抗病毒治療有助于改善肝硬化失代償

越早起始治療效果越明顯CTP評分由基線的變化值MELD評分由基線的變化值*P<0.05早期治療定義為肝硬化失代償3個月內(nèi)即開始抗病毒治療，延遲治療定義為失代償3個月后才開始抗病毒治療。早期治療延遲治療治療組多中心、前瞻性隊列研究，入組HBV新發(fā)肝硬化失代償患者707例，284例未接受抗病毒治療，423例接受治療（58例既往已開始治療，253例早期治療，112例延遲治療）。未治療組JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61(6):1809-20.肝癌是全球第六位最常見惡性腫瘤

－第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因全球癌癥發(fā)病率-肝癌居第六位全球癌癥死亡率-肝癌居第三位肝癌肝癌EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2008Availablefromhttp://globocan.iarc.fr/GLOBOCAN

2008肝病三部曲肝細(xì)胞癌肝炎(主要為病毒性)肝硬化15%~20%

在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化患者的HCC年發(fā)病率約為3%-6%MedClinNAm89(2005)371–389NEnglJMed.1997Dec11;337(24):1733-45HCCmaydevelopatanannualincidenceof3-6%incirrhosis全球新證據(jù)，新進(jìn)展：

長期抗病毒治療降低HCC的發(fā)生VIRGIL研究(n=372)6包含98例肝硬化患者中位隨訪時間20個月臺灣全境隊列研究221595例接受NA治療患者，隨訪3.46年21595例采用保肝藥物治療患者，隨訪5.24年韓國研究5LAM治療組872例患者，中位隨訪4.3年699例歷史對照組，中位隨訪4年香港研究(n=1870)3包含551例肝硬化患者隨訪時間：36個月1.Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58(4):301A.2.WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147(1):143-151.e5.3.WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58(5):1537-47.4.HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.5.EunJR,etal.JHepatol.2010Jul;53(1):118-25.6.ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62(5):760-5.7.PapatheodoridisGV,etal.Gut.2011Aug;60(8):1109-16.8.KimWR,etalJHepatol;2013,58（Suppl1）S19.臺灣C-TEAM研究(n=1287)1666例接受ETV單藥治療患者，621例未治療患者隨訪2.7年日本Hosaka研究(n=1615)4含472名ETV治療患者隨訪時間:3.2年(治療組)9.5年(對照組)希臘研究(n=818)7160例代償期肝硬化，56例肝硬化失代償中位隨訪時間4.7年TDF注冊研究8隨訪336周臺灣大規(guī)模隊列研究顯示

抗病毒治療顯著降低CHB患者的HCC風(fēng)險臺灣全境隊列研究7.32%22.7%對照組NA治療調(diào)整log-rankp<0.001累計發(fā)生率（%）隨訪（年）風(fēng)險人數(shù)一項對中國臺灣健康保險研究數(shù)據(jù)庫（NHIRD）中1997年1月至2010年12月間CHB患者數(shù)據(jù)的回顧性分析21595例接受核苷抗病毒治療（LAM、ETV和LDT）的CHB患者與21595例采用保肝藥物治療對照組CHB患者WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147(1):143-151.e5.ETV長期治療顯著降低

肝硬化患者疾病進(jìn)展（HCC）風(fēng)險59%臺灣C-TEAM研究臺灣多中心研究，666例接受ETV單藥治療患者，621例未接受治療患者為對照組，ETV組平均隨訪2.7年，對照組平均隨訪9.1年隨訪的2.7年中，ETV組2.4%發(fā)生HCC，對照組為5.2%（P=0.009）ETV單藥治療2.7年降低肝硬化患者HCC風(fēng)險59%Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58(4):301A.ETV組HCC發(fā)生風(fēng)險降低59%P=0.009P=0.053HR：0.41（95%CI：0.20-0.84）年齡（歲）ETV長期治療降低肝硬化患者疾病進(jìn)展（HCC）

風(fēng)險的效果顯著優(yōu)于LAM組（未挽救）日本Hosaka研究日本研究，納入472例ETV治療及1143例未治療的CHB患者，平均隨訪5.4年，對比患者發(fā)生HCC的情況ETV組治療顯著降低HCC風(fēng)險（P<0.001）

，LAM組同樣優(yōu)于對照組（P=0.019），但ETV組和LAM組有顯著性差異（P=0.043）風(fēng)險患者ETV797972533517LAM494941353229對照組858576655447不同治療組的肝硬化患者HCC發(fā)生率比較治療期(年)HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.ETV長期治療顯著降低疾病進(jìn)展（HCC）風(fēng)險日本Hosaka研究對照組

(n=316)ETV(n=316)治療期(年)HCC累積發(fā)生率

(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%3163163162772462232001871702244101185264316有風(fēng)險的人數(shù)ETV對照對數(shù)秩檢驗：P<0.001日本研究，納入472例ETV治療及1143例未治療的CHB患者，平均隨訪5.4年，對比患者發(fā)生HCC的情況5年時ETV組累積HCC發(fā)生率為3.7%，顯著低于對照組的13.7%（P<0.001）HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58(1):98-107.長期抗病毒治療

可降低肝硬化患者HCC發(fā)生風(fēng)險NUC安慰劑/無治療RR95%CIRR95%CI隨訪年數(shù)研究,年份n/Nn/N(a)

肝硬化Liaw,200412/26012/139■0.53(0.25-1.16)2.7Matsumoto,20050/6523/67■0.02(0.00-0.35)2.7Eun,20075/11136/111

■0.14(0.06-0.34)4.4Subtotal(95%CI)4363170.17(0.04-0.79)總事件數(shù):17(NUC),71(安慰劑/無治療)異質(zhì)性:χ2=9.87，

d.f.=2(p=0.007),I2=79.7%HCC例數(shù):

對照組:22.4%總效應(yīng):Z=2.26(p=0.02)NUCs治療組:3.9%(b)無肝硬化Liaw,20045/1764/76■0.54(0.15-1.95)Matsumoto,20054/31227/310■0.15(0.05-0.42)Subtotal(95%CI)483386

0.21(0.10-0.47)總事件數(shù):9(NUC),31(安慰劑/無治療)異質(zhì)性:χ2=2.48，

d.f.=1(p=0.12),I2=59.7%HCC例數(shù):對照組:8%總效應(yīng):Z=3.80(p=0.0001)NUCs治療組:1.8%肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療仍存在HCC發(fā)生風(fēng)險，但HCC發(fā)生風(fēng)險較未治療組/安慰劑組低RaptiIN,HadziyannisSJ.ExpertRevGastroenterolHepatol.2011Jun;5(3):323-39.ETV可顯著降低肝硬化患者

肝臟相關(guān)事件累積發(fā)生率及HCC發(fā)生率香港研究香港研究，共納入1446例接受ETV治療慢乙肝患者（ETV組），平均隨訪36個月，其中肝硬化患者482例；424例未接受治療患者（對照組），平均隨訪114個月，其中肝硬化患者69例肝臟相關(guān)事件累積發(fā)生率P=0.001ETV組對照組隨訪時間（月）012243648600.500.450.400.350.300.250.200.150.100.050.00HCC累積發(fā)生率P=0.036ETV組對照組隨訪時間（月）012243648600.500.450.400.350.300.250.200.150.100.050.00WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58(5):1537-47.ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答患者

臨床事件發(fā)生率明顯降低歐洲VIRGIL研究數(shù)據(jù)來自歐洲多中心隊列研究，共納入372例ETV治療的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者（代償期n=89，失代償期n=9），中位隨訪時間20個月。（臨床事件：HCC，失代償或死亡）所有患者肝硬化患者HR0.29,95%Cl0.08-1.00無應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答P=0.05時間（周）事件發(fā)生率%048961440102030HR0.22,95%Cl0.05-0.00無應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答P=0.04事件發(fā)生率%時間（周）02040608010004896144ETV治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者臨床事件的發(fā)生率明顯低于沒有獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者(P=0.04)ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62(5):760-5.ETV治療

獲得病毒學(xué)應(yīng)答可有效降低疾病進(jìn)展風(fēng)險治療時間（月）肝硬化患者臨床事件包括：肝硬化失代償、肝癌、死亡或肝移植487例CHB患者，323例NA初治、164例NA經(jīng)治，ETV單藥治療至少12個月，VR（病毒學(xué)應(yīng)答）為HBVDNA<300cps/mL累積臨床事件發(fā)生率累積臨床事件發(fā)生率非肝硬化患者治療時間（月）YangSC,etal.JAntimicrobChemother.2013Sep;68(9):2154-63.抗病毒治療使乙肝相關(guān)性HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險降低14%研究復(fù)發(fā)率RR(95%CI)干擾素組安慰劑組Ikeda1/107/100.14（0.02-0.96）Kubo9/1513/150.69（0.44-1.09）Lin8/209/100.44（0.25-0.79）Shiratori40/4923/250.89（0.74-1.06）Mazzaferro44/7647/740.91（0.70-1.18）Sun67/11871/1180.94（0.76-1.17）Lo21/4022/400.95（0.64-1.43）總體190/328192/2920.86（0.76-0.97）BreitensteinS,etal.BrJSurg.

2009;96(9):975-81.Meta分析，7項RCT，n=620，HCC術(shù)后，合并病毒性肝炎120.50.25抗病毒治療可顯著延緩或阻止肝病進(jìn)展一項隨機雙盲對照研究，LAM長期治療（中位時間32.4個月）436例肝硬化患者，與未治療的215例對照組比較1：肝病進(jìn)展分別為7.8%和17.7%％（P=0.001）多中心、前瞻性隊列研究，HBV新發(fā)肝硬化失代償患者，284例未接受抗病毒治療，423例接受治療：60個月累積存活率，應(yīng)答組73.0%，無應(yīng)答組42.7%，未治療組46.0%2肝病進(jìn)展患者比例（%）月P=0.001時間（月）1.LiawYF,etal.NEnglJMed.2004Oct7;351(15):1521-31.2.JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61(6):1809-20.安慰劑LAM應(yīng)答組無應(yīng)答組未治療組P<0.0003未移植累積生存率（%）抗病毒治療對肝硬化并發(fā)癥的影響靜脈曲張出血Logrank檢驗P=0.057

未治療恩替卡韋患者人數(shù)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎肝性腦病Logrank檢驗P<0.001

未治療未治療未治療恩替卡韋恩替卡韋恩替卡韋肝移植Logrank檢驗P=0.161

Logrank