現代藥劑學新進展

現代藥劑學新進展中國藥科大學藥劑學教研室

周建平藥劑學是研究藥物劑型及制劑的一門綜合性學科其主要研究內容包括：劑型的基礎理論、制劑的生產技術、產品的質量控制、合理的臨床應用研究、設計和開發(fā)藥物新劑型及新制劑是其核心內容。隨著科學技術的飛速進步，特別是數理、生命、材料、電子和信息等科學領域的發(fā)展和信息等科學領域的發(fā)展和創(chuàng)造，極大地推動了藥劑學的發(fā)展，使藥劑學從經驗探索階段步入了科學研究階段。現代藥劑學的核心內容是：在現代理論指導下，應用現代技術開展藥物劑型及制劑的研究，在完善和提高現有普通劑型及制劑的生產技術、質量控制的同時，藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS）的出現是藥劑學領域中現代科學技術進步的結晶，大量新型藥物劑型及制劑的問世是藥劑學研究領域中取得突破性進展的重要標志性成果。綜合現代藥劑學研究領域中取得的主要成果，概括為：快速起效、緩控釋和靶向性新技術、新制劑與新劑型。1.快速起效新技術、新制劑與新劑型根據某些需及時治療的疾病（如心絞痛等），盡管臨床首選方案是采用注射給藥，但該用藥方案必須在醫(yī)療機構中實施，對處理遠離醫(yī)療機構的突發(fā)性病例無能為力，雖然散劑、顆粒劑、泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用，但攜帶和使用極為不便，因此，研制具有快速起效、攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點1.1速釋型口腔給藥系統(tǒng)藥物經口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃腸道和肝臟“首過效應”），提高服藥順應性和臨床療效等特點。速崩和速溶技術是速釋型口腔給藥系統(tǒng)的主要技術。速崩技術系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹特性，使片劑快速崩解，促使藥物快速釋放，達到快速起效之目的，采用該技術制備的片劑一般片型較小，硬度適中。速溶技術系利用處方組分遇水快速溶解之特性，使片劑骨架快速溶蝕，促使藥物快速釋放，達到快速起效之目的，采用該技術制備的片劑一般片型較小，硬度較小，具有蜂窩狀結構，需特殊包裝，可在無水情況下含服。冷凍干燥技術制備工藝較成熟，上市品種名稱有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等?？谇凰俦篮退偃芗夹g

技術名稱 類型 技術特征

分散型 速崩 高效崩解劑和適量表面活性劑

微泡型 速崩 崩解劑和少量發(fā)泡劑（CO2↑）

冷凍干燥

速溶

冷凍干燥獲高空隙率骨架

噴霧干燥

速溶

噴霧干燥獲多孔顆粒直接壓片

微粒載體

速溶

閃流技術獲無定型顆粒直接壓片

固態(tài)溶液

速溶

固態(tài)溶液除溶劑獲高空隙率骨架

顆粒表面潤濕

速溶

濕材直接壓片后干燥獲多孔結構

微型致孔

速溶 揮發(fā)組分壓片后除去獲微孔結構1.2速釋型鼻腔給藥系統(tǒng)藥物經鼻腔粘膜眾多的細微絨毛表面和毛細血管迅速吸收進入人體循環(huán)，避免胃腸道和肝臟“首過效應”，具有快速起效特征。該系統(tǒng)對大多數小分子藥物具有吸收迅速、完全（如可卡因、納絡酮、阿托品、維生素、雌二醇等），提高大分子和生物技術藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中經鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)已取得了較大進展，研究近況見下表。鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)研究近況種類

疫苗種類

制劑主要組分

效果

混懸液

肺炎球菌疫苗

生理鹽水

與皮下注射相當

溶液劑

白喉毒素疫苗

吐溫、甘油等

與皮下注射相當

微粒

流感病毒疫苗

聚乳酸等衍生物

產生極高的抗體

微乳

合胞病毒包膜抗原

吐溫、Pluronic等促進粘膜轉運

脂質體

滅活鼠疫菌疫苗卵磷脂等顯著增加應答流感病毒核蛋白

卵磷脂等

促進免疫應答

納米粒

百日咳疫苗

脫乙酰殼聚糖

與皮下注射相當

流感病毒疫苗

脫乙酰殼聚糖

比皮下注射更強1.3速釋型肺部給藥系統(tǒng)鑒于肺部的吸收總面積大（約為25~100m2），肺部給藥與靜脈注射具有相當的起效速度，50年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷售額達23億美元，2005年預計可達91億美元。干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點”，該制劑的關鍵技術是：有效控制藥物粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5μm）和改進吸入裝置。研究近況見下表微粒制備技術

技術名稱

技術特征

微粒特征

氣流粉碎

高速運動粒子間碰撞粉碎

不規(guī)則

球磨粉碎

硬質球體間碰撞粉碎

不規(guī)則

噴霧干燥

藥物溶液噴霧干燥

均勻球體

超臨界粉碎

CO2超臨界粉碎

不規(guī)則

水溶膠

溶膠快速沉淀

球體或不規(guī)則控制結晶

改變溶劑快速結晶

球體或不規(guī)則給藥裝置的發(fā)展

英文名稱

中文名稱

適應性

MDIs（MeterDoseInhaler）

壓力定量裝置液體制劑

DPIs（DryPowderInhaler）

干粉吸入裝置固體微粒

UIs（UltrasonicInhaler）

超聲動力裝置固體/液體

LBIs（Liquid-basedInhaler）

液態(tài)吸入裝置液體制劑2．緩控釋新技術、新制劑與新劑型緩控釋技術種類繁多，上市品種已達數百種，但絕大部分屬于緩釋型，真正意義上的控釋制劑較少。根據釋藥機理，緩控釋技術可大體分為骨架型和包衣型。2.1注射型緩控釋技術新進展根據該技術總體可分為三大類見下表。第一類制劑已較早用于臨床，延效時間較短；第二類制劑具有超長效作用，已有部分產品上市（新技術見靶向部分）；第三類制劑中的固體植入劑已用于臨床，但因需手術埋植，前景欠佳，采用液體注射在體凝固技術制備的埋植系統(tǒng)，因避免手術埋植具有較高的開發(fā)潛力。在體凝固系統(tǒng)分類見下表。注射型緩控釋技術總體分類

類型 主要制劑和技術類型

第一 液態(tài)注射系統(tǒng)（混懸劑、乳劑和油劑等）

第二 微粒注射系統(tǒng)（微囊、脂質體、微球、毫微粒等）

第三 注射埋植系統(tǒng)（固體植入劑、在體凝固系統(tǒng)等）

在體凝固系統(tǒng)分類

類型 技術特征 常用材料

熱塑塑料 低熔點材料，需加熱后使用聚乳酸、乙交酯、已內酯等

在體交聯 熱硬化，光交聯，離子交聯等海藻酸、寡糖、聚乳酸等

在體沉淀 溶劑遷移、熱誘導等 聚丙烯酸類、泊洛沙姆等

在體固化 遇水形成凝膠狀液晶結構 植物油、脂肪酸甘油酯等2.2水凝膠緩控釋技術新進展親水凝膠具有阻滯藥物擴散而起緩釋作用，鑒于水凝膠有吸收大量水分的能力，從生物學角度看，具有獲得免疫耐受表面和基質的必要性質和較好的組織相容性。水凝膠根據分子解離特性，可分為中性和離子型（其中包括陰、陽和兩性離子）分子烙?。╩olecularimprinting）技術在制備智能、刺激敏感型水凝膠方面的應用，使水凝膠在不同pH、溫度、離子強度、電場等特定環(huán)境下調節(jié)藥物的釋放，促進了水凝膠技術在藥物傳遞系統(tǒng)方面的進一步發(fā)展。如將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠已用于控釋胰島素的載體研究，葡萄糖氧化酶作為葡萄糖感應器與葡萄糖發(fā)生酶促反應，產生葡萄糖酸而降低介質的pH，使凝膠膨脹發(fā)生顯著改變，達到控制釋放胰島素。水凝膠緩控釋技術新進展水凝膠種類 模型藥物 特征

明膠及衍生物 胰島素 酶感應，pH敏感

聚乙烯醇及衍生物胰島素 酶感應，pH敏感

N-異丙基丙烯酰胺茶堿 熱和離子強度敏感

小分子明膠及衍生物亞得里亞霉素pH敏感2.3胃內滯留漂浮型緩控釋技術新進展胃內滯留漂浮型給藥系統(tǒng)旨在提高下述藥物的療效：（1）小腸上部吸收的藥物（如維生素類等）；（2）某些弱酸性、中性或堿性藥物在胃液（酸性）中溶解度大于腸道環(huán)境，當經過腸道時會降低溶解度和吸收速度的藥物；（3）抗酸劑和在胃中起作用的藥物。最初的設計方案主要是采用輕質材料（密度<1）提高制劑在胃中的滯留釋藥時間，氣體漂浮、生物粘附和支架滯留是其新進展（見下表）。支架滯留技術系采用體內生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊，服用后囊殼溶解，支架恢復原狀滯留于胃中，支架形狀有：鏤空四面體、環(huán)型和幾何框架結構等，若在支架中加入適量硬質材料可延長胃內滯留時間。胃內滯留漂浮型技術新進展類型 劑型 技術特征/主要組分

氣室漂浮型 中空小丸/微球等 內含氣體使密度<水、空氣

微泡漂浮型 膠囊/多層片等產氣漂浮（酸+碳酸鹽）

體積膨脹型 膠囊/片劑等 體積膨脹滯留胃中 高膨脹親水材料

胃內粘附型 微?；蛭⑶?材料遇水粘附于胃壁 丙烯酸類陽離子材料

胃內支架型 膠囊 囊殼溶解支架彈開 聚乳酸等生物降解材料3．靶向性新技術、新制劑與新劑型根據靶向制劑基本定義和發(fā)展歷程，結合臨床給藥途徑可大體分為三大類（見下表），介入療法是第一類制劑的新發(fā)展，結腸定位和微粒注射靶向是目前靶向技術的研究“熱點”，特別是微粒靶向修飾技術實現了主動靶向給藥系統(tǒng)。靶向制劑大體分類類型 靶向特征 給藥途徑/典型制劑

第一類 僅作用于給藥部位 腔道、皮膚和關節(jié)等/局部注射

第二類 經胃腸道定位 胃腸道/腸溶或結腸定位

第三類 經循環(huán)系統(tǒng)定位 注射/微粒注射傳遞系統(tǒng) 3.1結腸定位技術新進展表10結腸定位技術分類類型 釋藥特征 典型材料/技術 進展

pH依賴 高pH時溶解釋藥 腸溶材料 已用于臨床

時間依賴設定時間溶解釋藥 交聯/高聚物 已用于臨床

綜合時滯pH和時間綜合型 腸溶和交聯 已用于臨床

結腸粘附高聚物經結腸酶降巖藻糖胺動物研究解成小分子粘性物及其衍生物（定位和緩釋）

酶依賴結腸酶降解釋藥 果膠、多糖、環(huán)糊精偶氮類高聚物等臨床研究

機械脈沖外部控制釋藥 電磁/超聲波 動物研究

直接靶向作用于M和巨噬細胞 靶向微球 動物研究3.2脂質體技術新進展脂質體（liposomes）是最早用于靶向給藥的載體，因其生物相容性好，載藥及靶向效果明確，長期活躍在靶向制劑研究領域，隨著載體材料的改進和修飾，相繼出現了多種類型的靶向制劑，如免疫脂質體、長循環(huán)脂質體、前體脂質體、隱形脂質體、pH和熱敏感脂質體等，主動靶向型脂質體是其主要研究方向。第三代抗體介導脂質體較典型的結構是抗體-PEG-脂質體，抗體具有特異識別功能，PEG具有屏蔽RES的識別。受體介導脂質體較為成功的是葉酸-PEG-脂質體，對腫瘤細胞有明顯靶向性，采用精-甘-天冬-絲四肽修飾的脂質體能濃集于血栓部位，甘乳糖-脂質體有腦靶向。pH、溫度敏感脂質體結合抗體、受體介導技術和磁性定位技術，可極大提高脂質體的靶向性。主動靶向型脂質體基本類型類型 技術特性主要組分

抗體介導型 屏蔽RES識別，單抗-PEG-脂質體抗原-抗體特異結合

受體介導型 受體-配基