現(xiàn)代藥劑學(xué)新進(jìn)展

現(xiàn)代藥劑學(xué)新進(jìn)展中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室

周建平藥劑學(xué)是研究藥物劑型及制劑的一門(mén)綜合性學(xué)科其主要研究?jī)?nèi)容包括：劑型的基礎(chǔ)理論、制劑的生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)品的質(zhì)量控制、合理的臨床應(yīng)用研究、設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)藥物新劑型及新制劑是其核心內(nèi)容。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速進(jìn)步，特別是數(shù)理、生命、材料、電子和信息等科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和信息等科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展和創(chuàng)造，極大地推動(dòng)了藥劑學(xué)的發(fā)展，使藥劑學(xué)從經(jīng)驗(yàn)探索階段步入了科學(xué)研究階段?，F(xiàn)代藥劑學(xué)的核心內(nèi)容是：在現(xiàn)代理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)開(kāi)展藥物劑型及制劑的研究，在完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑的生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制的同時(shí)，藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS）的出現(xiàn)是藥劑學(xué)領(lǐng)域中現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶，大量新型藥物劑型及制劑的問(wèn)世是藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中取得突破性進(jìn)展的重要標(biāo)志性成果。綜合現(xiàn)代藥劑學(xué)研究領(lǐng)域中取得的主要成果，概括為：快速起效、緩控釋和靶向性新技術(shù)、新制劑與新劑型。1.快速起效新技術(shù)、新制劑與新劑型根據(jù)某些需及時(shí)治療的疾?。ㄈ缧慕g痛等），盡管臨床首選方案是采用注射給藥，但該用藥方案必須在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)施，對(duì)處理遠(yuǎn)離醫(yī)療機(jī)構(gòu)的突發(fā)性病例無(wú)能為力，雖然散劑、顆粒劑、泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用，但攜帶和使用極為不便，因此，研制具有快速起效、攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點(diǎn)1.1速釋型口腔給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃腸道和肝臟“首過(guò)效應(yīng)”），提高服藥順應(yīng)性和臨床療效等特點(diǎn)。速崩和速溶技術(shù)是速釋型口腔給藥系統(tǒng)的主要技術(shù)。速崩技術(shù)系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹特性，使片劑快速崩解，促使藥物快速釋放，達(dá)到快速起效之目的，采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小，硬度適中。速溶技術(shù)系利用處方組分遇水快速溶解之特性，使片劑骨架快速溶蝕，促使藥物快速釋放，達(dá)到快速起效之目的，采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小，硬度較小，具有蜂窩狀結(jié)構(gòu)，需特殊包裝，可在無(wú)水情況下含服。冷凍干燥技術(shù)制備工藝較成熟，上市品種名稱(chēng)有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等?？谇凰俦篮退偃芗夹g(shù)

技術(shù)名稱(chēng) 類(lèi)型 技術(shù)特征

分散型 速崩 高效崩解劑和適量表面活性劑

微泡型 速崩 崩解劑和少量發(fā)泡劑（CO2↑）

冷凍干燥

速溶

冷凍干燥獲高空隙率骨架

噴霧干燥

速溶

噴霧干燥獲多孔顆粒直接壓片

微粒載體

速溶

閃流技術(shù)獲無(wú)定型顆粒直接壓片

固態(tài)溶液

速溶

固態(tài)溶液除溶劑獲高空隙率骨架

顆粒表面潤(rùn)濕

速溶

濕材直接壓片后干燥獲多孔結(jié)構(gòu)

微型致孔

速溶 揮發(fā)組分壓片后除去獲微孔結(jié)構(gòu)1.2速釋型鼻腔給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)鼻腔粘膜眾多的細(xì)微絨毛表面和毛細(xì)血管迅速吸收進(jìn)入人體循環(huán)，避免胃腸道和肝臟“首過(guò)效應(yīng)”，具有快速起效特征。該系統(tǒng)對(duì)大多數(shù)小分子藥物具有吸收迅速、完全（如可卡因、納絡(luò)酮、阿托品、維生素、雌二醇等），提高大分子和生物技術(shù)藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中經(jīng)鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)已取得了較大進(jìn)展，研究近況見(jiàn)下表。鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)研究近況種類(lèi)

疫苗種類(lèi)

制劑主要組分

效果

混懸液

肺炎球菌疫苗

生理鹽水

與皮下注射相當(dāng)

溶液劑

白喉毒素疫苗

吐溫、甘油等

與皮下注射相當(dāng)

微粒

流感病毒疫苗

聚乳酸等衍生物

產(chǎn)生極高的抗體

微乳

合胞病毒包膜抗原

吐溫、Pluronic等促進(jìn)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)

脂質(zhì)體

滅活鼠疫菌疫苗卵磷脂等顯著增加應(yīng)答流感病毒核蛋白

卵磷脂等

促進(jìn)免疫應(yīng)答

納米粒

百日咳疫苗

脫乙酰殼聚糖

與皮下注射相當(dāng)

流感病毒疫苗

脫乙酰殼聚糖

比皮下注射更強(qiáng)1.3速釋型肺部給藥系統(tǒng)鑒于肺部的吸收總面積大（約為25~100m2），肺部給藥與靜脈注射具有相當(dāng)?shù)钠鹦俣龋?0年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷(xiāo)售額達(dá)23億美元，2005年預(yù)計(jì)可達(dá)91億美元。干粉吸入劑是近年來(lái)肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點(diǎn)”，該制劑的關(guān)鍵技術(shù)是：有效控制藥物粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5μm）和改進(jìn)吸入裝置。研究近況見(jiàn)下表微粒制備技術(shù)

技術(shù)名稱(chēng)

技術(shù)特征

微粒特征

氣流粉碎

高速運(yùn)動(dòng)粒子間碰撞粉碎

不規(guī)則

球磨粉碎

硬質(zhì)球體間碰撞粉碎

不規(guī)則

噴霧干燥

藥物溶液噴霧干燥

均勻球體

超臨界粉碎

CO2超臨界粉碎

不規(guī)則

水溶膠

溶膠快速沉淀

球體或不規(guī)則控制結(jié)晶

改變?nèi)軇┛焖俳Y(jié)晶

球體或不規(guī)則給藥裝置的發(fā)展

英文名稱(chēng)

中文名稱(chēng)

適應(yīng)性

MDIs（MeterDoseInhaler）

壓力定量裝置液體制劑

DPIs（DryPowderInhaler）

干粉吸入裝置固體微粒

UIs（UltrasonicInhaler）

超聲動(dòng)力裝置固體/液體

LBIs（Liquid-basedInhaler）

液態(tài)吸入裝置液體制劑2．緩控釋新技術(shù)、新制劑與新劑型緩控釋技術(shù)種類(lèi)繁多，上市品種已達(dá)數(shù)百種，但絕大部分屬于緩釋型，真正意義上的控釋制劑較少。根據(jù)釋藥機(jī)理，緩控釋技術(shù)可大體分為骨架型和包衣型。2.1注射型緩控釋技術(shù)新進(jìn)展根據(jù)該技術(shù)總體可分為三大類(lèi)見(jiàn)下表。第一類(lèi)制劑已較早用于臨床，延效時(shí)間較短；第二類(lèi)制劑具有超長(zhǎng)效作用，已有部分產(chǎn)品上市（新技術(shù)見(jiàn)靶向部分）；第三類(lèi)制劑中的固體植入劑已用于臨床，但因需手術(shù)埋植，前景欠佳，采用液體注射在體凝固技術(shù)制備的埋植系統(tǒng)，因避免手術(shù)埋植具有較高的開(kāi)發(fā)潛力。在體凝固系統(tǒng)分類(lèi)見(jiàn)下表。注射型緩控釋技術(shù)總體分類(lèi)

類(lèi)型 主要制劑和技術(shù)類(lèi)型

第一 液態(tài)注射系統(tǒng)（混懸劑、乳劑和油劑等）

第二 微粒注射系統(tǒng)（微囊、脂質(zhì)體、微球、毫微粒等）

第三 注射埋植系統(tǒng)（固體植入劑、在體凝固系統(tǒng)等）

在體凝固系統(tǒng)分類(lèi)

類(lèi)型 技術(shù)特征 常用材料

熱塑塑料 低熔點(diǎn)材料，需加熱后使用聚乳酸、乙交酯、已內(nèi)酯等

在體交聯(lián) 熱硬化，光交聯(lián)，離子交聯(lián)等海藻酸、寡糖、聚乳酸等

在體沉淀 溶劑遷移、熱誘導(dǎo)等 聚丙烯酸類(lèi)、泊洛沙姆等

在體固化 遇水形成凝膠狀液晶結(jié)構(gòu) 植物油、脂肪酸甘油酯等2.2水凝膠緩控釋技術(shù)新進(jìn)展親水凝膠具有阻滯藥物擴(kuò)散而起緩釋作用，鑒于水凝膠有吸收大量水分的能力，從生物學(xué)角度看，具有獲得免疫耐受表面和基質(zhì)的必要性質(zhì)和較好的組織相容性。水凝膠根據(jù)分子解離特性，可分為中性和離子型（其中包括陰、陽(yáng)和兩性離子）分子烙?。╩olecularimprinting）技術(shù)在制備智能、刺激敏感型水凝膠方面的應(yīng)用，使水凝膠在不同pH、溫度、離子強(qiáng)度、電場(chǎng)等特定環(huán)境下調(diào)節(jié)藥物的釋放，促進(jìn)了水凝膠技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)方面的進(jìn)一步發(fā)展。如將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠已用于控釋胰島素的載體研究，葡萄糖氧化酶作為葡萄糖感應(yīng)器與葡萄糖發(fā)生酶促反應(yīng)，產(chǎn)生葡萄糖酸而降低介質(zhì)的pH，使凝膠膨脹發(fā)生顯著改變，達(dá)到控制釋放胰島素。水凝膠緩控釋技術(shù)新進(jìn)展水凝膠種類(lèi) 模型藥物 特征

明膠及衍生物 胰島素 酶感應(yīng)，pH敏感

聚乙烯醇及衍生物胰島素 酶感應(yīng)，pH敏感

N-異丙基丙烯酰胺茶堿 熱和離子強(qiáng)度敏感

小分子明膠及衍生物亞得里亞霉素pH敏感2.3胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋技術(shù)新進(jìn)展胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)旨在提高下述藥物的療效：（1）小腸上部吸收的藥物（如維生素類(lèi)等）；（2）某些弱酸性、中性或堿性藥物在胃液（酸性）中溶解度大于腸道環(huán)境，當(dāng)經(jīng)過(guò)腸道時(shí)會(huì)降低溶解度和吸收速度的藥物；（3）抗酸劑和在胃中起作用的藥物。最初的設(shè)計(jì)方案主要是采用輕質(zhì)材料（密度<1）提高制劑在胃中的滯留釋藥時(shí)間，氣體漂浮、生物粘附和支架滯留是其新進(jìn)展（見(jiàn)下表）。支架滯留技術(shù)系采用體內(nèi)生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊，服用后囊殼溶解，支架恢復(fù)原狀滯留于胃中，支架形狀有：鏤空四面體、環(huán)型和幾何框架結(jié)構(gòu)等，若在支架中加入適量硬質(zhì)材料可延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間。胃內(nèi)滯留漂浮型技術(shù)新進(jìn)展類(lèi)型 劑型 技術(shù)特征/主要組分

氣室漂浮型 中空小丸/微球等 內(nèi)含氣體使密度<水、空氣

微泡漂浮型 膠囊/多層片等產(chǎn)氣漂?。ㄋ?碳酸鹽）

體積膨脹型 膠囊/片劑等 體積膨脹滯留胃中 高膨脹親水材料

胃內(nèi)粘附型 微?；蛭⑶?材料遇水粘附于胃壁 丙烯酸類(lèi)陽(yáng)離子材料

胃內(nèi)支架型 膠囊 囊殼溶解支架彈開(kāi) 聚乳酸等生物降解材料3．靶向性新技術(shù)、新制劑與新劑型根據(jù)靶向制劑基本定義和發(fā)展歷程，結(jié)合臨床給藥途徑可大體分為三大類(lèi)（見(jiàn)下表），介入療法是第一類(lèi)制劑的新發(fā)展，結(jié)腸定位和微粒注射靶向是目前靶向技術(shù)的研究“熱點(diǎn)”，特別是微粒靶向修飾技術(shù)實(shí)現(xiàn)了主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)。靶向制劑大體分類(lèi)類(lèi)型 靶向特征 給藥途徑/典型制劑

第一類(lèi) 僅作用于給藥部位 腔道、皮膚和關(guān)節(jié)等/局部注射

第二類(lèi) 經(jīng)胃腸道定位 胃腸道/腸溶或結(jié)腸定位

第三類(lèi) 經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)定位 注射/微粒注射傳遞系統(tǒng) 3.1結(jié)腸定位技術(shù)新進(jìn)展表10結(jié)腸定位技術(shù)分類(lèi)類(lèi)型 釋藥特征 典型材料/技術(shù) 進(jìn)展

pH依賴(lài) 高pH時(shí)溶解釋藥 腸溶材料 已用于臨床

時(shí)間依賴(lài)設(shè)定時(shí)間溶解釋藥 交聯(lián)/高聚物 已用于臨床

綜合時(shí)滯pH和時(shí)間綜合型 腸溶和交聯(lián) 已用于臨床

結(jié)腸粘附高聚物經(jīng)結(jié)腸酶降巖藻糖胺動(dòng)物研究解成小分子粘性物及其衍生物（定位和緩釋?zhuān)?

酶依賴(lài)結(jié)腸酶降解釋藥 果膠、多糖、環(huán)糊精偶氮類(lèi)高聚物等臨床研究

機(jī)械脈沖外部控制釋藥 電磁/超聲波 動(dòng)物研究

直接靶向作用于M和巨噬細(xì)胞 靶向微球 動(dòng)物研究3.2脂質(zhì)體技術(shù)新進(jìn)展脂質(zhì)體（liposomes）是最早用于靶向給藥的載體，因其生物相容性好，載藥及靶向效果明確，長(zhǎng)期活躍在靶向制劑研究領(lǐng)域，隨著載體材料的改進(jìn)和修飾，相繼出現(xiàn)了多種類(lèi)型的靶向制劑，如免疫脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、pH和熱敏感脂質(zhì)體等，主動(dòng)靶向型脂質(zhì)體是其主要研究方向。第三代抗體介導(dǎo)脂質(zhì)體較典型的結(jié)構(gòu)是抗體-PEG-脂質(zhì)體，抗體具有特異識(shí)別功能，PEG具有屏蔽RES的識(shí)別。受體介導(dǎo)脂質(zhì)體較為成功的是葉酸-PEG-脂質(zhì)體，對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯靶向性，采用精-甘-天冬-絲四肽修飾的脂質(zhì)體能濃集于血栓部位，甘乳糖-脂質(zhì)體有腦靶向。pH、溫度敏感脂質(zhì)體結(jié)合抗體、受體介導(dǎo)技術(shù)和磁性定位技術(shù)，可極大提高脂質(zhì)體的靶向性。主動(dòng)靶向型脂質(zhì)體基本類(lèi)型類(lèi)型 技術(shù)特性主要組分

抗體介導(dǎo)型 屏蔽RES識(shí)別，單抗-PEG-脂質(zhì)體抗原-抗體特異結(jié)合

受體介導(dǎo)型 受體-配基