抗菌藥物概述

抗菌藥物概述

一、基本概念1、化學(xué)治療（chemotherapy）是指病原微生物（細(xì)菌、真菌、病毒、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體）、寄生蟲以及惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療。2、抗菌藥物（antibacterialdrugs）對病原菌有抑制或殺滅作用，用于防治細(xì)菌感染性疾病的藥物。僅抑制病原菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物為抑菌藥，如：大環(huán)內(nèi)酯類等。不僅抑制病原菌的生長繁殖，而且具有殺滅作用的藥物為殺菌藥，如：β-內(nèi)酰胺類抗生素等。3、抗菌譜（antibacterialspectrum）：抗菌藥的抗菌范圍。①窄譜（narrowspectrum）：僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。如青霉素、紅霉素、氨基苷類等。②廣譜（broadspectrum）：對G+、G—細(xì)菌有抗菌作用，還對某些衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。如：四環(huán)素類、氯霉素等4、抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）：指能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低濃度。值越小則抗菌活性越強(qiáng)。5、安全性化療指數(shù)（CI）：LD50/ED50，動物的半數(shù)致死量與治療病原體感染動物的半數(shù)有效量之比。安全指數(shù)：LD5/ED95值越大，安全性越大。注意：①化療指數(shù)越大并非絕對安全。②與治療指數(shù)區(qū)別。6、耐藥性：長期應(yīng)用抗菌藥治療病原體感染，使病原體對藥物的敏感性下降甚至消失。注意：耐藥性：病原體、腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性降低。耐受性：人體對藥物的敏感性降低。7、抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）抗生素的血藥濃度低于最低抑菌濃度或已消失后，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。如青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥的抗生素后效應(yīng)十分明顯。二、抗菌藥物的研究內(nèi)容

機(jī)體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系藥動學(xué)過程致病力機(jī)體抗病力病原微生物耐藥性抑制或殺滅抗菌藥物不良反應(yīng)第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制

1．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成G-菌G+菌肽聚糖的化學(xué)組成和一級結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁粘肽（肽聚糖）合成分為三個階段胞漿內(nèi)階段：合成粘肽的前體物質(zhì)，Ｎ-乙酰胞壁酸五肽。磷霉素、環(huán)絲氨酸作用于該環(huán)節(jié)。胞漿膜階段：合成粘肽單體，十肽聚合物。萬古霉素、桿菌肽作用于該環(huán)節(jié)。胞漿膜外階段：在轉(zhuǎn)肽酶的作用下，將粘肽單體交叉聯(lián)結(jié)。青霉素及頭孢菌素等作用于該環(huán)節(jié)。肽聚糖單層結(jié)構(gòu)模式圖N-乙酰葡萄糖胺NAG、N-乙酰胞壁酸NAM、四肽鏈（金葡菌）L-丙氨酸-D-谷氨酸-L-賴氨酸-D-丙氨酸，二條四肽鏈間通過五聚甘氨酸橋肽鏈而間接交聯(lián)。

A.革蘭氏陰性菌B.革蘭氏陽性菌2．影響細(xì)胞膜的通透性多肽類：與G-細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合，增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如：多粘菌素B、E多烯類：與真菌胞漿膜上的麥角固醇類結(jié)合，增加真菌胞漿膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B菌體內(nèi)重要成分外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成（1）抑制細(xì)菌核酸的合成喹諾酮類：抑制細(xì)菌DNA回旋酶，使DNA復(fù)制受阻利福平：抑制依賴DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。（2）抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基糖苷類----蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥。四環(huán)素類----30S亞基抑制藥。氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類（3）抑制葉酸的合成：磺胺類：抑制二氫葉酸合成酶甲氧芐啶：抑制二氫葉酸還原酶細(xì)胞漿細(xì)胞壁細(xì)胞膜蛋白質(zhì)影響膜通透性抑制DNA合成抑制葉酸代謝影響RNA合成影響蛋白質(zhì)合成抑制胞壁合成第三節(jié)細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制耐藥性（resistance），又稱抗藥性。1.固有耐藥性（intrinsicresistance）：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥，如腸道桿菌對青霉素的耐藥。2.獲得耐藥性（acquiredresistance）：是細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸后對藥物的敏感性降低或消失，大多由質(zhì)粒（帶有耐藥基因的質(zhì)粒）介導(dǎo)其耐藥性，但亦可由染色體介導(dǎo)。而前者更具臨床意義。如：金葡菌對青霉素的耐藥。1、藥物不能到達(dá)靶部位細(xì)菌外膜結(jié)構(gòu)改變，孔蛋白構(gòu)型改變或缺失導(dǎo)致藥物不易滲透至菌體內(nèi)，如對四環(huán)素耐藥菌株主要是由耐藥質(zhì)粒誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)阻塞了細(xì)胞壁的水孔，使藥物無法通過。有些耐藥的細(xì)菌具有主動轉(zhuǎn)運(yùn)泵，可將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出體外，這是獲得性耐藥的重要機(jī)制的之一。耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制2、細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶水解酶：如β-內(nèi)酰胺酶，可將青霉素類和頭孢菌素類結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)打開使藥物失效；合成酶（鈍化酶）：如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等，可將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物滅活。氨基苷類。3、細(xì)菌體內(nèi)抗菌藥原始靶位結(jié)構(gòu)改變。①耐藥的細(xì)菌可改變靶蛋白結(jié)構(gòu)使藥物不能與靶蛋白結(jié)合,如細(xì)菌對利福霉素的耐藥②增加靶蛋白的數(shù)量；③生成新的對抗生素親和力低的耐藥靶蛋白如鏈霉素在30s亞基上的作用靶位P10蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，青霉素作用靶位PBPS的改變，均使藥物不易與之結(jié)合而產(chǎn)生耐藥。4、細(xì)菌改變代謝途徑細(xì)菌對磺胺藥的耐藥，通過產(chǎn)生大量的對氨苯甲酸（PABA），或直接利用葉酸生成二氫葉酸。第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用一、抗菌藥應(yīng)用的基本原則是：1.盡早確定感染性疾病的病原診斷；2.正確選藥：根據(jù)藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)過程和不良反應(yīng)選用合適的抗菌藥；3.適當(dāng)?shù)膭┝颗c療程：根據(jù)患者的生理（年齡、性別等）機(jī)能狀態(tài)、免疫力、肝腎功能等調(diào)整給藥劑量和時間；4.防止抗菌藥的濫用：杜絕不必要的用藥如病毒感染；避免局部用藥；5.嚴(yán)格控制預(yù)防用藥；預(yù)防用藥的指征為：①預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)，如用芐星青霉素清除咽喉部的溶血性鏈球菌；②傳染性疾病流行期預(yù)防傳播，如SD預(yù)防流腦；③預(yù)防新生兒眼炎，如紅霉素或四環(huán)素局部應(yīng)用；④預(yù)防外科手術(shù)后感染，如新霉素用于腸道術(shù)前給藥；⑤其他，如青霉素預(yù)防復(fù)雜的外傷、戰(zhàn)傷所致的氣性壞疽。6.合理地聯(lián)合用藥。二、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用1.聯(lián)合用藥的目的：①增強(qiáng)療效②減少不良反應(yīng)③延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生④擴(kuò)大抗菌譜2.聯(lián)合用藥的適應(yīng)證①病因未明的嚴(yán)重感染，如：急性重癥感染②單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染，如：細(xì)菌性心內(nèi)膜炎③單一藥物難以控制的混合感染，如：腹腔臟器穿孔④長期用藥易產(chǎn)生耐藥性，如抗結(jié)核藥⑤聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物減少劑量，如兩性霉素B與氟胞嘧啶合用⑥藥物不易滲入的部位感染，青霉素+SD治療流腦藥物分類

Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ+Ⅲ：相加或協(xié)同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：無