慢淋淋巴細(xì)胞白血病的診斷和治療

1、.,1,慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷和治療,.,2,診斷：CLL是一種B淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性 疾病，其特點(diǎn)為成熟形態(tài)的淋巴細(xì)胞在體內(nèi)積聚，使血液和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，進(jìn)而引起淋巴結(jié)、肝、脾腫大，并可累及其他組織器官。CLL特指B細(xì)胞腫瘤，既往T-CLL現(xiàn)稱為T幼稚淋巴細(xì)胞白血病(T-PLL)小細(xì)胞變異型。CLL的精確診斷主要依據(jù)血細(xì)胞計數(shù)、血涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫分型，不典型的患者需要結(jié)合其他檢查進(jìn)一步明確。,.,3,血液細(xì)胞學(xué),CLL的診斷要求外周血B淋巴細(xì)胞510 9L（不是單克隆），持續(xù)3個月以上；或盡管B細(xì)胞510 9 L，但骨髓表現(xiàn)為典型的CLL細(xì)胞浸潤。 在形態(tài)上，典型的CLL細(xì)胞

2、為成熟的淋巴細(xì)胞，體積小，染色質(zhì)呈凝塊狀，無核仁，胞質(zhì)少，核質(zhì)比高。不典型細(xì)胞包括幼稚淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核有切跡的細(xì)胞或細(xì)胞體積較大、胞質(zhì)較豐富的成熟淋巴細(xì)胞，其核染色質(zhì)濃集稍差，核質(zhì)比小于正常成熟淋巴細(xì)胞，部分細(xì)胞有核仁。,.,4,血液細(xì)胞學(xué),形態(tài)學(xué)上的典型CLL指不典型細(xì)胞010，幼稚淋巴細(xì)胞的逐漸增多一般和疾病的侵襲過程相關(guān)，而如果幼稚淋巴細(xì)胞在外周血淋巴細(xì)胞的比例055，則診斷為幼稚淋巴細(xì)胞白血病(PLL)。當(dāng)幼稚淋巴細(xì)胞在外周血淋巴細(xì)胞中占010054時，稱為伴幼稚淋巴細(xì)胞增多的CLL(CLLPL)。,.,5,免疫表型,CLL典型特征為B細(xì)胞表面抗原CD5、CD19和CD23陽性，同時也

3、低水平表達(dá)CD52、CD20和膜表面免疫球蛋白(sIg)，單克隆限制性地表達(dá)或 輕鏈， 或和輕鏈可以均陰性。CD79和FMC-7陰性或弱表達(dá)，而CD10、Cyclin D1陰性。 CLL沒有絕對特異性標(biāo)志，因此，CLL表面標(biāo)志的組合才能幫助區(qū)別CLL和其他B-LPD，根據(jù)表1所列免疫表型積分判斷標(biāo)準(zhǔn)，典型CLL的積分為4-5，而其他B-LPD大多為0-2分。積分為3分時應(yīng)結(jié)合Cyclin D1、熒光原位雜交(FISH)等檢查結(jié)果。,.,6,免疫表型積分,.,7,鑒別診斷,按照免疫分型分析，B-LPD的鑒別如圖1。CD5陽性B-LPD：主要是CLL與MCL鑒別，Cyclin D1、特別是t(11

4、；14)(q13；q32)最具鑒別診斷價值，Cyclin D1 或t(11；14)陽性則診斷為MCL；細(xì)胞核Soxl1陽性則是MCL的特異標(biāo)志，特別是對于診斷Cyclin D1-或t(11； 14)陰性MCL具有重要價值。CD5陰性B-LPD：主要是與脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)的鑒別。,.,8,對于CD5-的難以分類的CLL，特別是脾臟明顯腫大而無淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮SMZL。幾乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累。SMZL細(xì)胞小、染色質(zhì)致密、無核仁、具有極性絨毛。SMZL細(xì)胞sIg強(qiáng)陽性，CD5-CD10-CD19+CD20+CD23-CD43-CD79+FMC7+，sIgM+，sIgD

5、也常陽性，annexin A1-、CCND1-及BCL6-。CCND1-和CD5-可分別排除MCL與CLL，annexin A1-則可排除HCL，CD10-BCL6-則排除FL。,.,9,鑒別診斷,.,10,鑒別診斷,關(guān)于單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)：MBL表現(xiàn)為外周血的單克隆B淋巴細(xì)胞增多，但是B淋巴細(xì)胞計數(shù)5010 L，同時患者無淋巴瘤的相關(guān)癥狀和體征，不能診斷為CLL或其他類型的淋巴瘤。無血小板減少和貧血、無肝脾淋巴結(jié)腫大、無自身免疫或感染性疾病，具有上述特征者診斷為MBL（Br J Haematol,2005,130:325）。一般人群中MBL約3.5%、70歲以上人群中高達(dá)7%以

6、上，CLL親屬最高，達(dá)17%，支持CLL發(fā)生與遺傳相關(guān)。每年1%2%的MBL發(fā)展為典型的CLL 。,.,11,治療,CLL的診斷確定后，首要問題不是選擇如何治療，而是考慮何時開始治療。早期(無癥狀的Binet A和B及Rai 0、和期)患者無需治療，每23個月隨訪1次；進(jìn)展期(有癥狀的Binet A和B及Rai 0、和，Binet C和Ra、期)患者需要治療。,.,12,指征,通常診斷CLL后至少滿足以下1個條件時開始治療：進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)，表現(xiàn)為貧血和(或)血小板減少進(jìn)展或惡化。輕度的貧血或血小板減少而疾病無進(jìn)展時可以觀察。 巨脾(左肋緣下6 cm)或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。 巨塊型淋巴

7、結(jié)腫大(最長直徑10cm)或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個月內(nèi)增多50 ，或淋巴細(xì)胞倍增時間(LDT)38.0 ，2周。無感染證據(jù)，夜間盜汗1個月?；颊咭庠?。,.,13,療效標(biāo)準(zhǔn),.,14,治療,對于有治療指征的年輕(20為陽性。有條件的單位可開展p53突變的檢查，突變的意義等同del(17p)。還應(yīng)檢測del(11q)，其對烷化劑有較好的效果。,.,15,治療,1對于無del(17p)無 del(11q)患者的治療，按年齡及身體狀況進(jìn)行個體化治療，選擇如下： 較年輕、無并發(fā)癥的患者，建議應(yīng)用氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺組成的Fc方案(氟達(dá)拉濱25 mg/m2，第13天；環(huán)磷酰胺

8、250 mg/m2第13天，每28 d為1個療程)化療。如經(jīng)濟(jì)條件許可，首選加用利妥昔單抗組成的FCR方案。利妥昔單抗375500 mg/m2，第1療程375 mg/m2，每個療程第1天應(yīng)用1次。也可應(yīng)用其他核苷類似物如噴托司汀(P)聯(lián)合環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗組成的PCR方案。氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺針劑及口服劑型均可。另外，COPR、CHOPR方案也可在部分患者應(yīng)用，但有效率不及FC為基礎(chǔ)的方案高。,.,16,治療,年齡較大，或有嚴(yán)重并發(fā)癥不能耐受的患者，單藥應(yīng)用氟達(dá)拉濱(30mg /m2，第13天，每28 d為1個療程)、苯達(dá)莫司丁、瘤可寧、環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗均可。 合并自身免疫性溶血性貧血(A

9、IHA)的患者，首先應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制溶血，如反應(yīng)不佳則開始針對CLL的治療。避免單獨(dú)應(yīng)用氟達(dá)拉濱，但可以在嚴(yán)密觀察下應(yīng)用FC或FCR方案。,.,17,治療,2伴del(17p)患者的治療選擇： 如年輕有供者，考慮異基因造血干細(xì)胞移植，也可采用減低預(yù)處理劑量的移植以減輕不良反應(yīng)，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。FCR方案治療，劑量、用法同前。 阿侖單抗(CD52抗體)：單獨(dú)應(yīng)用或與FCR聯(lián)合組成四藥聯(lián)合方案。大劑量甲潑尼龍(HDMP)：1 g /m2，第15天，每28 d為1個療程。 3. del(11q)患者：烷化劑。,.,18,治療,4初治方案應(yīng)用過程中，如果應(yīng)用聯(lián)合化療4個療程未達(dá)到部分緩解(PR)及以上

10、療效，或應(yīng)用2個療程仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展，應(yīng)按照難治CLL應(yīng)用二線方案。,.,19,復(fù)發(fā)、難治性患者治療,難治性CLL定義：對核苷類似物治療無反應(yīng)，或雖然有反應(yīng)(CR或PR)但停止治療后6個月以內(nèi)疾病再次進(jìn)展，或干細(xì)胞移植后1年內(nèi)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。 復(fù)發(fā)CLL的治療指征同初治。停止治療12個月后復(fù)發(fā)，可以按照原方案治療。停止治療12個月內(nèi)復(fù)發(fā)，則按照難治性CLL進(jìn)行二線治療。,.,20,復(fù)發(fā)、難治性患者治療,對于未應(yīng)用氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的治療或未應(yīng)用利妥昔單抗者，可采用FCR方案治療，對于初治時應(yīng)用過FCR者，可以應(yīng)用阿侖單抗、大劑量甲潑尼龍治療。有條件進(jìn)行移植的患者可應(yīng)用異基因造血干細(xì)胞移植，對于化療有

11、效(PR)者，也可選擇自體造血干細(xì)胞移植。對于老年或有較嚴(yán)重合并癥的患者，保守治療不失為合適選擇。,.,21,維持治療,有臨床試驗(yàn)顯示，在氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的初始治療后，應(yīng)用利妥昔單抗或阿侖單抗鞏固維持治療可以提高反應(yīng)率，延長反應(yīng)時間及總生存。因此，對于經(jīng)費(fèi)許可的患者可以應(yīng)用利妥昔單抗維持治療，每3個月1次，最好直至三色或四色流式細(xì)胞術(shù)檢測的CLL微量殘留病陰性。,.,22,Richter轉(zhuǎn)化的治療,廣義的Richter轉(zhuǎn)化指CLL轉(zhuǎn)化為所有淋巴系統(tǒng)的其他腫瘤，如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、PLL、霍奇金淋巴瘤、HCL及其他類型的淋巴瘤。其中最常見的還是轉(zhuǎn)化為DLBCL，稱為Richter綜

12、合征。轉(zhuǎn)化發(fā)生在疾病晚期，腫大淋巴結(jié)的病理組織學(xué)是確診的主要手段。Richter綜合征治療效果明顯差于原發(fā)的DLBCL，可以采用R-CHOP或RICE等DLBCL的二線治療方案治療，有條件的可進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。,.,23,.,24,預(yù)后因素,1臨床分期：仍是評價CLL患者預(yù)后的一個簡單而有效的指標(biāo)。它將患者分為低危、中危、高危組，三組的生存期有顯著差異。 2.其他預(yù)后因素：是近年來的研究重點(diǎn)，有條件的單位應(yīng)積極開展，但除del(17p)外，對于預(yù)后和治療選擇尚無一致意見，也不影響治療時機(jī)的選擇。,.,25,.,26,預(yù)后因素,(1)細(xì)胞遺傳學(xué)：采用間期FISH技術(shù)，80 以上的CLL患

13、者存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常。del(13q)最常見，其他常見異常包括+12、de1(11q)、del(6q)及del(17p)。單純del(13q)預(yù)后良好，正常核型與+12預(yù)后中等，del(11q)與del(17p)預(yù)后差。 單純del（13q14）常于Binet A期時出現(xiàn)，預(yù)后同正常核型患者相似；若伴有其它染色體異常，則預(yù)后通常不好。Mayr等發(fā)現(xiàn)伴有其它易位的患者中位無治療生存期（TFS）明顯短于單純del（13q14）患者（41月vs 132月）。,.,27,預(yù)后因素,11q-常見的缺失位于11q22-q23，其雜合性缺失（ LOH）伴有ATM基因缺失，ATM基因的功能可能與激活腫瘤抑制基因p53有關(guān)。約20%的CLL患者有11q-，發(fā)病年齡多較年輕，一般55歲，且病程常表現(xiàn)為侵襲性，有廣泛外周、腹部、縱隔淋巴結(jié)。 +12患者50%以上伴有不典型的淋巴細(xì)胞形態(tài)，sIg 和FMC7強(qiáng)表達(dá)，疾病進(jìn)展，生存期短。但僅有+12改變，無復(fù)雜核型異常，細(xì)胞形態(tài)正常者，預(yù)后與核型正常者基本相似。 p53缺失（17p13）CLL患者，細(xì)胞形態(tài)多不典型（幼淋10%），血清LDH增高，多處于疾病晚期（Binet B/C期），對多種治療（包括核苷類似物）反應(yīng)差，生存期短。,.,28,預(yù)后因素,(2)免疫球蛋白重鏈可