臨床常用質(zhì)子泵抑制劑及藥學(xué)監(jiān)護(hù)改PPT課件

1、.,1,臨床常用質(zhì)子泵抑制劑及藥學(xué)監(jiān)護(hù),學(xué)員：李佳鑫 指導(dǎo)教師：魏吟秋 2015.1,2,.,Company Logo,主要內(nèi)容,3,.,Company Logo,PPI 概述,質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）通過(guò)與質(zhì)子泵特異性結(jié)合，使其失活，達(dá)到抑制胃酸分泌的作用。 PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬铮粡V泛應(yīng)用于消化性潰瘍、幽門(mén)螺桿菌（Hp）根除、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相關(guān)疾病的治療。 本身是無(wú)活性的前體藥，呈弱堿性、脂溶性。 PPI作用于胃酸分泌的最后步驟，所以此類(lèi)藥物能夠阻斷各種因素引起的胃酸分泌（如組胺、胃泌素及

2、刺激迷走神經(jīng)等），且效果穩(wěn)定，作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于其他的抑酸藥。,4,.,應(yīng)激性潰瘍（SU）,5,.,應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防,下列情況列為SU的高危人群： (1) 高齡(年齡65 歲) ; (2) 嚴(yán)重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困 難大手術(shù)等) ; (3) 合并休克或持續(xù)低血壓; (4) 嚴(yán)重全身感染; (5) 并發(fā)MODS、機(jī)械通氣 3 d ; (6) 重度黃疸; (7) 合并凝血機(jī)制障礙; (8) 臟器移植術(shù)后; (9) 長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng); (10) 1 年內(nèi)有潰瘍病史;,應(yīng)激性潰瘍防治建議,6,.,奧 美 拉 唑,用于臨床的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。 主要經(jīng)肝臟完全代謝后排出，約

3、有80% 的代謝物經(jīng)尿排出、約18由糞便排出。 在肝功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期延長(zhǎng)至2.09-3.52 h ；但在腎功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期沒(méi)有明顯變化。 是左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體的混合體，兩個(gè)異構(gòu)體活性相近，但R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝，因此藥效存在較大的個(gè)體差異。,7,.,蘭 索 拉 唑,繼奧美拉唑后全球上市的第2個(gè)質(zhì)子泵抑制劑 化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氟取代的苯并咪唑側(cè)鏈，生物利用度較奧美拉唑提高30% 以上。 對(duì)幽門(mén)螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4 倍。 抑制胃酸分泌比奧美拉唑強(qiáng)2-10倍。,Wang X, Fang JY, Lu R, et al. A

4、meta-analysis comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylori J. Digestion, 2006, 73(2-3): 178-186.,質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù),8,.,泮 托 拉 唑,全球上市的第3個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。 生物利用度較奧美拉唑提高7倍，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專(zhuān)一。 泮托拉唑在肝臟內(nèi)通過(guò)相代謝途徑代謝， 與CYP 沒(méi)有相互作用，不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝。,質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù),9,.,雷 貝 拉 唑,部分可逆性的

5、質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的解離常數(shù)，口服后會(huì)在壁細(xì)胞內(nèi)快速活化而產(chǎn)生抑酸作用 。 主要經(jīng)過(guò)非CYP酶途徑降解形成雷貝拉唑硫醚而清除，只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝途徑形成去甲基硫醚雷貝拉唑，避免了CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)其藥效的影響。,Devault KR. Pantoprazole: a proton pump inhibitor with oral and intravenous formulations J. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2007, 1(2): 197-205.,10,.,埃 索 美 拉 唑,從奧美拉唑中分離出的純化S-異構(gòu)體。

6、 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)較奧美拉唑更突出： 同等劑量下，到達(dá)壁細(xì)胞的有效藥物濃度增加，抑酸更快更強(qiáng)； 抑酸維持時(shí)間延長(zhǎng)； 對(duì)代謝速率快的CYP2C19途徑依賴性減少，更多通過(guò)代謝速率較慢的CYP3A4途徑，在大部分患者中均可達(dá)到有效抑酸。,質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù),11,.,各種PPls之間的區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝與藥物相互作用兩個(gè)方面 。 PPIs不僅是CYP2C19的底物，同時(shí)也是它的抑制劑 。 奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑與CYP2C19的相互作用較多，受CYP2C19基因多態(tài)性的影響也較大，而雷貝拉唑、泮托拉唑則與CYP2C19相互作用較少，受其基因多態(tài)性影響也較小。 奧美拉唑在代謝與藥物

7、相互作用方面影響最為突出 。,正確認(rèn)識(shí)與合理使用質(zhì)子泵抑制劑。來(lái)源：中華內(nèi)科雜志，轉(zhuǎn)自丁香園,12,.,質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué),13,.,14,.,適應(yīng)證決定PPI使用,治療胃食管反流性疾病時(shí)，維持胃內(nèi)pH值4的時(shí)間不得少于18h。 雷貝拉唑、埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH值4的時(shí)間較奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑長(zhǎng)。因此，雷貝拉唑、埃索美拉唑在治療此類(lèi)疾病上具有更大優(yōu)勢(shì)。 由于雷貝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀，因此，在維持治療或按需治療時(shí)的效果優(yōu)于其他PPI。,15,.,對(duì)于上消化道出血的治療，則需要胃內(nèi)pH值6 ，采用靜脈給予PPI的方法較口服更好。 使用時(shí)需注意病因，有報(bào)道奧美拉唑在

8、治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時(shí)療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。,16,.,在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。 值得一提的是，與其他PPI有特異性細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)不同，雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。 在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉唑亦優(yōu)于奧美拉唑。,17,.,18,.,PPI常見(jiàn)的藥物相互作用,奧美拉唑與氯吡格雷,2009年11月7日美國(guó)FDA向醫(yī)護(hù)人員發(fā)出警告， 新數(shù)據(jù)顯示： 當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑同時(shí)服用時(shí)，

9、氯吡格雷的效果會(huì)降低。 心臟病發(fā)作或中風(fēng)的高?；颊邞?yīng)用氯吡格雷預(yù)防血凝塊， 若同時(shí)服用奧美拉唑，藥效就會(huì)大打折扣。 即使錯(cuò)開(kāi)服用氯吡格雷與奧美拉唑的時(shí)間， 也不會(huì)減少兩種藥物的相互作用。,2020/8/14,.,19,20,.,目前已有相關(guān)臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會(huì)降低氯吡格雷的療效， 從而使得患者的血栓不良事件增加， 但各類(lèi)PPI的抑制作用并不相同，奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@， 其他幾種產(chǎn)品的影響較弱或不明顯。 如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI， 應(yīng)考慮使用不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。,21,.,顯著升高胃內(nèi)pH值，可能影響許多藥物的吸收。 伊曲康唑在胃酸度降低

10、時(shí)會(huì)影響吸收。 接受酸中和藥物（如氫氧化鋁）治療的病人應(yīng)在服用本品至少2小時(shí)后再服用這些藥物。 胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制劑（如H2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑）的病人，服用本品時(shí)最好與可樂(lè)飲料同服。,奧美拉唑與伊曲康唑,藥品說(shuō)明書(shū),22,.,不同研究結(jié)論,23,.,PPIs代謝的主要同工酶為CYP2C19，其次CYP3A4，且具有肝酶抑制作用。其中奧美拉唑?qū)YP2C19的親和力比CYP3A4高10倍。,奧美拉唑與華法林,華法林是R和S型異構(gòu)體的混合物。 S-華法林比R-華法林的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林代謝的因素更為重要。 奧美拉唑和西咪替丁抑制R-華法林的清除，

11、僅輕度增強(qiáng)華法林對(duì)凝血酶原時(shí)間（PT）的作用。 奧美拉唑與華法林治療時(shí)應(yīng)給予監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)予減低華法林劑量。 持續(xù)使用華法林治療的病人同時(shí)每天一次給予奧美拉唑20mg，并不改變凝血時(shí)間。,華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)。 藥品說(shuō)明書(shū),24,.,Company Logo,其他,奧 美 拉 唑,升高氟伐他汀血藥濃度； 或與競(jìng)爭(zhēng)CYP2C9代謝有關(guān)； 增加發(fā)生橫紋肌溶解的概率。,質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)；藥品說(shuō)明書(shū)；藥物相互作用與臨床,25,.,PPI 的安全警示之一：骨折,幾項(xiàng)流行病學(xué)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 為此，美國(guó)食

12、品藥品管理局（FDA）先后對(duì)此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為長(zhǎng)期使用或高劑量使用質(zhì)子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關(guān)系。 有關(guān)PPI導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)制尚不清楚， FDA認(rèn)為關(guān)于二者關(guān)聯(lián)關(guān)系需要更多數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。 美國(guó)FDA要求醫(yī)生在處方質(zhì)子泵抑制劑時(shí)應(yīng)考慮低劑量、短療程的治療方式。,26,.,PPI 的安全警示之二：低鎂血癥,美國(guó)FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI3個(gè)月以上會(huì)有低鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。 低鎂血癥的嚴(yán)重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。 在多數(shù)患者中，低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉(zhuǎn)。 對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，特別

13、是那些同時(shí)服用地高辛或其他可能導(dǎo)致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)考慮在開(kāi)始PPI治療前進(jìn)行血鎂濃度測(cè)定，并在治療期間定期檢查。,27,.,CDAD,PPIs可能與高風(fēng)險(xiǎn)的梭狀芽孢桿菌相關(guān)的腹瀉（CDAD）有關(guān)系，CDAD能引起更嚴(yán)重的腸內(nèi)紊亂問(wèn)題” 美國(guó)FDA2012年2月8日宣布。 FDA建議臨床醫(yī)生考慮為具有腹瀉癥狀但沒(méi)有去世，而且在吃PPIs的病人進(jìn)行一個(gè)CDAD診斷。作為一項(xiàng)預(yù)防措施，病人應(yīng)該吃很短時(shí)間最低量的一種PPIs，這對(duì)健康治療是非常適合的。 導(dǎo)致腹瀉的機(jī)制可能是由于其過(guò)度使用導(dǎo)致患者胃酸濃度降低，機(jī)體感染防御機(jī)制第一道防線-胃內(nèi)酸環(huán)境被破壞，使腸道感染危險(xiǎn)加倍，

14、尤其是艱難梭菌相關(guān)性疾病發(fā)病危險(xiǎn)。,黃瑾等。長(zhǎng)期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志年第卷第期,28,.,CAP,PPI等抑酸劑的廣泛使用，導(dǎo)致肺炎的潛在發(fā)生率升高1.22-1.27，達(dá)到2425。 Sarkar等通過(guò)對(duì)80060例至少使用個(gè)月PPI的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PPI開(kāi)始治療的60內(nèi)CAP風(fēng)險(xiǎn)增加，而長(zhǎng)期（d）PPI治療這種風(fēng)險(xiǎn)并不再增加。 CAP的風(fēng)險(xiǎn)升高與的劑量之間存在正相關(guān)。PPI用量不超過(guò).倍限定日劑量（DDD）時(shí)風(fēng)險(xiǎn)并不增加，而當(dāng)用量超過(guò).倍DDD時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。 與60歲以上年齡組比較，60歲以下年齡組發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加.,黃瑾等。長(zhǎng)期大劑量使用質(zhì)子

15、泵抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志年第卷第期,29,.,得出PPIs的應(yīng)用與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的結(jié)論的研究，存在一定的限制性。比如觀察對(duì)象包括胃食管反流（GERD）患者，而GERD本身就是肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 加拿大的Filion博士等做了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PPIs或組胺受體拮抗劑（H2RAs）并不增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 該研究觀察對(duì)象為使用PPIs或H2RAs來(lái)預(yù)防NSAIDs所致消化性潰瘍的患者，這類(lèi)患者合并GERD的可能性較小。 研究表明，在首次使用NSAIDs的患者中，使用PPIs或H2RAs并不會(huì)增加其發(fā)生需住院治療的社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。,不同的觀點(diǎn),3

16、0,.,其 他,長(zhǎng)期（大多數(shù)超過(guò)1年）和（或） 高劑量服用PPIs可增加心律失常、 脊柱與前臂和腕部骨折、 院內(nèi)難辨梭狀芽孢桿菌感染、 社區(qū)獲得性肺炎、 急性間質(zhì)性腎炎的發(fā)生， 以及減少鈣、鐵、鎂、鈉、維生素C、 維生素B12和外源性甲狀腺素的吸收等。,31,.,PPI注射劑型選擇,奧美拉唑的靜脈滴注與靜脈注射,32,.,PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見(jiàn)將二者互換使用，其實(shí)，這一做法存在誤區(qū)。 靜脈推注劑型藥品（不含EDTA和NAOH ）有配專(zhuān)用溶媒，pH為9.0，配制后應(yīng)盡早使用。若配制成輸液，過(guò)度稀釋?zhuān)琾H接近中性，將導(dǎo)致藥物降解加速。 將靜脈滴注型當(dāng)做靜脈推注，pH為11（因含抗氧化的EDTA和少許NAOH），極易導(dǎo)致靜脈刺激，甚至靜脈炎。,33,.,PPI的研究新進(jìn)展,在沒(méi)有進(jìn)行肺移植手術(shù)的情況下，使用PPI治療組平均存活3.4年，而未接受PPI治療組平均存活1.4年。 無(wú)胃食管反流（GER）史及PPI用藥史的患者，應(yīng)用抗反流藥治療可獲得更大的益處。,費(fèi)城一研究者從一篇回顧性綜述中得出結(jié)論： 肺纖維化(IPF)患者予質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療后生存期顯著延長(zhǎng),*PPI可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）， 而DDAH可以調(diào)節(jié)肺纖維化(IPF)患者成纖維細(xì)胞的 一氧化氮合