附錄無菌藥品

1、精品文檔附錄 2：原料藥第一章 范圍第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非 無菌生產(chǎn)工序的操作。第二條 原料藥生產(chǎn)的起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準的要求一致。第二章 廠房與設(shè)施第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴 露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條 質(zhì)量標準中有熱原或細菌內(nèi)毒素等檢驗項目的，廠房的 設(shè)計應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求 采取相應(yīng)的控制措施。第五條 質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作不 影響檢驗結(jié)果的準確性，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控 制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第三章 設(shè)備第六條 設(shè)備所需的潤滑

2、劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中 間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任 何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應(yīng)當(dāng)進行評估和恰當(dāng)處理，保證對產(chǎn) 品的質(zhì)量和用途無不良影響。第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。 使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。第八條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說 明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第九條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。第十條 設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批次 時，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r間對設(shè)備進行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、 微

3、生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時，必須 對設(shè)備進行徹底的清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備（特別是從粗品精 制開始的非專用設(shè)備）進行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng) 當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由。第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì) 量標準。第四章 物料第十二條 進廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標識，經(jīng)取樣（或檢驗合格）后， 可與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料 方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。第十三條 采用非專用槽車運送的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施 避免來自槽車

4、所致的交叉污染。第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都 應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉俗R。第十五條 應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn) 企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗報告可以用來替代其它項目 的測試。第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn) 移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗 報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，還應(yīng)當(dāng)對其容 器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。第十七條 應(yīng)當(dāng)對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對 后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應(yīng)當(dāng)定期進行全檢，并與供應(yīng)商的 檢驗報告比較。應(yīng)

5、當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗報告的可靠性、準確性。第十八條 可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰 的標識，并在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進行適當(dāng)清潔。第十九條 必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中） ，應(yīng) 當(dāng)根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，確定其適用性。第五章 驗證第二十條 應(yīng)當(dāng)在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn) 品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝 參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù) 確定。第二十一條 驗證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量 （尤其是純度和雜質(zhì)等） 有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條 驗證的方式：（一）

6、原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應(yīng)為前驗證。因原料藥不經(jīng) 常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù) 性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。（二）如沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對 原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方 法適用于下列情況：1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2. 已設(shè)定合適的中間控制項目和合格標準；3. 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不 合格的問題；4. 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。（三）回顧性驗證的批次應(yīng)當(dāng)是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次， 包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。

7、必要 時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。第二十三條 驗證計劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證 的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在 某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料 藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝） 。（二）工藝驗證期間，應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān) 的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)） ，無需列入工藝驗證中（三）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)， 并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的 雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第二十四條 清潔驗證：（一）清潔操作

8、規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進行驗證。 清潔驗證一般應(yīng)當(dāng)針對污 染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。（二）清潔操作規(guī)程的驗證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實際的使用情況。 如果多 個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清 潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照 物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、 選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還 應(yīng)當(dāng)說明樣品類型 （化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。 專用生產(chǎn)

9、設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法） ， 以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染 物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的 限度標準。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應(yīng) 當(dāng)切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、 毒理或生理活性來確定， 也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè) 備清潔驗證文件中有詳細闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應(yīng)當(dāng)按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期

10、進 行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。第六章 文件第二十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程 度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的物料質(zhì)量 標準。第二十六條 中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝 助劑、墊圈或其它材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng) 材料的質(zhì)量標準。第二十七條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量 單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。如 有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動的

11、范圍。（四）生產(chǎn)地點、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等） 。（五）生產(chǎn)操作的詳細說明，包括：1. 操作順序；2. 所用工藝參數(shù)的范圍；3. 取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準；4. 完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用） ；5. 按生產(chǎn)階段或時限計算的預(yù)期收率范圍；6. 必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照內(nèi)容；7. 可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝 材料和特殊貯存條件以及期限。第七章 生產(chǎn)管理第二十八條 生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量 的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適

12、當(dāng)?shù)姆盅b容器。 分裝容器應(yīng)當(dāng)有標識并標明以下內(nèi)容：1. 物料的名稱或代碼；2. 接收批號或流水號；3. 分裝容器中物料的重量或數(shù)量；4. 必要時，標明復(fù)驗或重新評估日期。（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。 使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實所用物料正確無誤。（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預(yù)期收率比較。 預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。 應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進行調(diào)查，確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品 質(zhì)量的影響或潛在影響。（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時， 應(yīng)當(dāng)作記錄并進行評價。反應(yīng)終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制 的取樣

13、和檢驗來確定的，則不適用時限控制。（六）需進一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保 其適用性。第二十九條 生產(chǎn)的中間控制和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟 對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前 期生產(chǎn)的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化） 中間控制越嚴格。（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質(zhì)量管理 部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā) 生的中間控制檢驗結(jié)果超標通常不需要進行調(diào)查。（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方 法。（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后

14、樣品密封完好，防止 所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。第三十條 病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行病毒去除和滅活。（二）應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的 病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開，并設(shè)獨立的空調(diào)凈化 系統(tǒng)。（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純 化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧?，防?病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第三十一條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標準的原料藥或中間產(chǎn)品 合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 將來自同一批次的各部分產(chǎn)品 同一結(jié)晶批號的中

15、間產(chǎn)品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或?qū)讉€ 批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部 分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗， 并符合相應(yīng)質(zhì)量標準。（四）混合操作可包括：1.將數(shù)個小批次混合以增加批量；2. 將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。（五）混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng) 進行檢驗，確認其符合質(zhì)量標準。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸 劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進行驗證，驗證包括證

16、明混合批次的質(zhì) 量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（八）混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混 合的批次進行穩(wěn)定性考察。（九）混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生 產(chǎn)日期確定。第三十二條 生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度 內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得 的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第三十三條 污染的控制：9歡迎。下載精品文檔（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個批次中的， 應(yīng)當(dāng)嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得 對原料藥的

17、雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運輸和規(guī)定 的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放 物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對容器進行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求 時，還應(yīng)當(dāng)進行消毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對可以重復(fù)使用的容器進行清潔，并去 除或涂毀容器上原有的標簽。（四）應(yīng)當(dāng)對需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b 措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。第八章

18、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理第三十五條 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三 十七條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng) 有記錄。第三十六條 返工：（一）不符合質(zhì)量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝 中的步驟，進行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、 粉碎方法。（二）多數(shù)批次都要進行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常 規(guī)的生產(chǎn)工藝中。（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料 返回至某一工藝步驟并重復(fù)進行化學(xué)反應(yīng)的返工進行評估，確保中間 產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。（四）經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完

19、成，仍可按正常 工藝繼續(xù)操作，不屬于返工。第三十七條 重新加工：（一）應(yīng)當(dāng)對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩(wěn)定性考 察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的 產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津炞C的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù) 期結(jié)果。（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證的操作規(guī)程進行重新加工，將重新加工的 每個批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進行比較。常規(guī)檢驗方法 不足以說明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。第三十八條 物料和溶劑的回收：（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥 （如從母液或濾液中回收） ， 應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途 相適應(yīng)的質(zhì)量標準

20、。（二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步 驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇?符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對 產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。（三）未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其 對生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng) 有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。第九章 質(zhì)量管理第三十九條 原料藥質(zhì)量標準應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制（如有機雜 質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細菌內(nèi)毒素控制要求的， 還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標準。第四十條 按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)

21、 檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明 觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標（如保留時間） 、雜質(zhì)含量范 圍，以及已確認雜質(zhì)的類別（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑） 。雜質(zhì)分 布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動物組織 制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布 圖。第四十一條 應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料中 的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運行參數(shù) 和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。第四十二條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察：（一）穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相 同或相仿。（二）正常批量

22、生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計 劃，以進一步確認有效期。（三）有效期短的原料藥，在進行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加 檢驗頻次。第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過程中 采取防止物污染的措施。第四十四條 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點考慮以下內(nèi)容：（一）工作菌種的維護。（二）接種和擴增培養(yǎng)的控制。（三）發(fā)酵過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。（四）菌體生長、產(chǎn)率的監(jiān)控。（五）收集和純化工藝過程需保護中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。（六）在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進行微生物污染水平監(jiān)控，必要時進行 細菌內(nèi)毒素監(jiān)測。第四十五條 必要時，應(yīng)當(dāng)驗證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工

23、藝、 產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。第四十六條 菌種的維護和記錄的保存：（一）只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進入菌種存放的場所。（二）菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長能力達到要求水平， 并防止污染。（三）菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。（四）應(yīng)當(dāng)對菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。（五）必要時應(yīng)當(dāng)進行菌種鑒別。第四十七條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：（一）在無菌操作條件下添加細胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體， 應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩 沖液）使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。（二）當(dāng)微生物污染對原料藥質(zhì)量有影響時，敞口容器的操作應(yīng) 當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進行。（三）操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取 特殊的防護措施。（四）應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、 壓力）進行監(jiān)控，保證與規(guī)定